本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種格列美脲片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
格列美脲是德國赫斯特(HoechestMarionRoussel)公司開發(fā)的新一代磺酰脲類藥物，是這一代中第一個上市的藥物。格列美脲是一種新型口服降糖藥物，適用于飲食節(jié)制和體育鍛煉都難以控制的非胰島素依賴型糖尿病。結(jié)構(gòu)式如下：格列美脲為難溶性藥物，在氯仿中溶解，在甲醇和乙醇中極微溶解，據(jù)《日本醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》報道其在水、pH1.2鹽酸、pH4.0乙酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH7.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度（37℃）分別為2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一種疏水性及難溶性物質(zhì)。因此，格列美脲的體內(nèi)吸收速度和吸收程度受藥物溶出速率的限制，藥物體外溶出速度太慢將導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的吸收不完全，從而影響藥物療效。國外原研藥物設(shè)計藥物15分鐘溶出達(dá)到85%，從而使藥物發(fā)揮預(yù)期的最佳臨床療效。目前國內(nèi)上市的格列美脲片普遍執(zhí)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-045）-2004Z，該標(biāo)準(zhǔn)中溶出度的檢查采用0.02%三羥甲基氨基甲烷溶液為溶出介質(zhì)，該溶出介質(zhì)pH為9.0，這是一種相對寬松的溶出條件，藥物在該溶出介質(zhì)中溶解度大。但是該介質(zhì)無法模擬人體胃腸道環(huán)境，這種條件下的藥物溶出速率即使3分鐘達(dá)到95%也無法反映藥物的體內(nèi)釋放。美國藥典采用pH7.8磷酸鹽緩沖液為溶出度介質(zhì)，該介質(zhì)能適當(dāng)模擬人體胃腸道環(huán)境，當(dāng)溶出介質(zhì)采用pH7.8磷酸鹽緩沖液時，在這種相對嚴(yán)格的較低pH值條件下測定溶出度，國產(chǎn)上市格列美脲片普遍溶出率較低。進(jìn)一步的，考慮到格列美脲的主要吸收部位在小腸，如果采用pH6.8磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，將更恰當(dāng)?shù)哪M人體腸道環(huán)境?！度毡踞t(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》項下格列美脲片在采用pH6.8磷酸鹽緩沖液中10min溶出約50%。因此，在選擇溶出介質(zhì)為pH6.8磷酸鹽緩沖液的情況下，通過比較溶出率，可以客觀地區(qū)分出格列美脲制劑質(zhì)量的優(yōu)劣。專利CN100342852C公開了一種格列美脲分散片，解決了普通片劑水溶性差、溶出度低的問題。分散片3分鐘內(nèi)完全崩解，15分鐘累計溶出度為45%以上；專利CN1202816C提供了一種格列美脲滴丸，但45min溶出度僅90%，并未完全溶出。上述專利溶出介質(zhì)中均添加了0.02%三羥甲基氨基甲烷，未能充分模擬體內(nèi)環(huán)境。CN102755301A公開了一種格列美脲片，采用干法制粒，將原料和甘露醇研磨，格列美脲與甘露醇共研磨粉碎至平均粒度為10～90μm，然后干法制粒，壓片；CN102379855A公開了一種格列美脲分散片及其制備方法，該分散片是先將藥物格列美脲經(jīng)過微粉化處理，使其粒徑控制在10μm以下，再加入輔料制備而成。格列美脲的粒徑D50小于3μm，D90小于10μm。上述專利均采用了微粉技術(shù)，但粉碎藥物粉塵大，不利于勞動保護(hù)，并且微粉后藥物容易聚集，影響藥物的溶出。CN102600106A是，將格列美脲與所述的表面活性劑的混合物溶于有機(jī)溶劑中，制備初混懸液，采用高壓勻質(zhì)法或乳化擴(kuò)散法，得平均粒徑為300±60nm的混懸液；將納米混懸液冷凍干燥過篩后，填充于膠囊殼中。納米粒膠囊用0.3%SDS的磷酸鹽緩沖液（pH7.4）為溶出介質(zhì)，采用《中國藥典》（2010年版）的轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行體外溶出度測定。從測定結(jié)果看，盡管溶出度測定時，加入表面活性劑，但10min僅溶出30%左右；工藝復(fù)雜，凍干后粉碎，極易吸潮，難以充填，產(chǎn)業(yè)化困難。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明擬提供一種工藝簡單，在pH6.8磷酸鹽緩沖液溶出迅速的格列美脲片劑?，F(xiàn)有技術(shù)中大多將原料微粉化處理，以增加比表面積，但不論采用那種粉碎方式，粉碎后粒度仍較大，并且微粉后藥物在制粒、壓片和貯存過程易聚集，導(dǎo)致藥物溶出度下降；制備納米混懸液，工藝復(fù)雜，粒徑在300nm左右，溶出改善有限。發(fā)明人考慮到微乳的粒徑在100nm以下，作為難溶性藥物的給藥形式，可以大大提高藥物溶出度，但微乳制劑的常見劑型為軟膠囊或口服液，如果制備片劑，因含有油相，故壓片過程難以操作，這也限制了在片劑中的應(yīng)用。發(fā)明人進(jìn)一步考慮，如去除油相、溶劑、助溶劑等，將藥物與表面活性劑溶解在溶劑中，再干燥除去溶劑，則藥物充分分散在表面活性劑溶液中，然后用微粉硅膠吸附該溶液，微粉硅膠作為固定相，因其對藥物、表面活性劑不溶，故藥物仍分散在表面活性劑中，微觀上，藥物仍以分子狀態(tài)存在于片劑中。在溶出測定過程中，藥物接觸水后，在表面活性劑的作用下，迅速分散在溶出介質(zhì)中，呈微乳狀液體，服用后被迅速吸收。格列美脲在氯仿中有一定溶解度，發(fā)明人將其溶解在氯仿中，加入與氯仿互溶的表面活性劑，攪拌成均一溶液，減壓干燥，揮盡氯仿，將原料以分子狀態(tài)分散在表面活性劑中，加入微粉硅膠，吸附該溶液，然后與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，壓片。本發(fā)明中，發(fā)明人創(chuàng)造性的利用固體分散技術(shù)制備不含油相的可自微乳化片劑，藥物充分分散在表面活性劑中，得到了意想不到的效果。本發(fā)明，制備了一種格列美脲自微乳化的片劑，遇到水后，片劑崩解，分散成微乳狀溶液，藥物分散后粒徑在30nm左右，溶出迅速。具體而言，本發(fā)明是通過如下方法實現(xiàn)的。所述的格列美脲片劑及其制備方法，由如下方法制備：（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入表面活性劑，攪拌，得均一溶液；（2）減壓干燥，去除氯仿，得粘稠狀溶液；（3）加入微粉硅膠，充分?jǐn)嚢瑁缓蠹尤胨帉W(xué)上可接受的輔料，混合均勻，壓片而成。所述的片劑及其制備方法，表面活性劑為吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆中的一種或幾種，優(yōu)選的是聚氧乙烯蓖麻油。所述的片劑及其制備方法，格列美脲和表面活性劑的重量比為1:5-20，優(yōu)選的重量比為1:8-15，最優(yōu)選的重量比為1:10。所述的片劑及其制備方法，表面活性劑與微粉硅膠的重量比為1:3-20，優(yōu)選的重量比為1:8-12，最優(yōu)選的重量比為1:10。所述的片劑及其制備方法，藥劑學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑。所述的片劑及其制備方法，填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選的是微晶纖維素。所述的片劑及其制備方法，崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選的是羧甲基淀粉鈉。所述的片劑及其制備方法，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種，優(yōu)選的是硬脂酸鎂。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有如下優(yōu)勢：（1）藥物的粒徑更小，溶出更迅速；（2）藥物生產(chǎn)和貯存過程不聚集；（3）制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例現(xiàn)通過以下實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例1格列美脲1g聚氧乙烯蓖麻油5g氯仿100ml微粉硅膠100g乳糖50g交聯(lián)聚維酮5g硬脂酸鎂1g制備工藝（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入聚氧乙烯蓖麻油，攪拌，得均一溶液；（2）減壓干燥，去除氯仿，得粘稠狀溶液；（3）加入微粉硅膠，充分?jǐn)嚢?，然后與乳糖、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。實施例2格列美脲1g泊洛沙姆20g氯仿100ml微粉硅膠60g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉10g微粉硅膠2g制備工藝（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入泊洛沙姆，攪拌，得均一溶液；（2）減壓干燥，去除氯仿，得粘稠狀溶液；（3）加入微粉硅膠，充分?jǐn)嚢瑁缓笈c微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠混合均勻，壓片而成。實施例3格列美脲1g聚氧乙烯蓖麻油10g氯仿100ml微粉硅膠100g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂1g制備工藝（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入聚氧乙烯蓖麻油，攪拌，得均一溶液；（2）減壓干燥，去除氯仿，得粘稠狀溶液；（3）加入微粉硅膠，充分?jǐn)嚢?，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。對比實施例1格列美脲1g聚氧乙烯蓖麻油5g微粉硅膠15g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂1g制備工藝格列美脲過100目篩，處方量稱取聚氧乙烯蓖麻油、微粉硅膠，充分?jǐn)嚢?，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。對比實施例2格列美脲1g聚氧乙烯蓖麻油5g氯仿100ml硅藻土15g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂1g制備工藝（1）格列美脲溶解在氯仿中，加入聚氧乙烯蓖麻油，攪拌，得均一溶液；（2）減壓干燥，去除氯仿，得粘稠狀溶液；（3）加入硅藻土，充分?jǐn)嚢瑁缓笈c微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。對比實施例3格列美脲1g微粉硅膠15g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂1g制備工藝格列美脲超微粉碎，D90<10μm，加入微粉硅膠，充分?jǐn)嚢?，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。對比實施例4格列美脲1g氯仿20ml微粉硅膠50g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂1g制備工藝格列美脲溶解在氯仿中，加入微粉硅膠，充分?jǐn)嚢?，干燥去除氯仿，然后與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片而成。驗證實施例溶出條件：按中國藥典2010版二部收載的溶出度試驗第二法（槳板法），槳轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，以pH6.8的磷酸鹽緩沖液500ml為溶出介質(zhì)進(jìn)行溶劑試驗。溶出時間：10min。色譜條件：C18色譜柱，4.6×250mm，5μm。0.1%的磷酸氫二鈉溶液-乙腈（50∶50）為流動相；檢測波長為228nm。表實施例溶出度測定結(jié)果實施例0天溶出度（%）40℃，75%RH加速6個月實施例195.295.6實施例296.495.8實施例398.599.4對比實施例135.133.1對比實施例2壓片，粘沖，未測定-----------對比實施例352.650.9對比實施例432.833.5從表中看出，實施例1-3，溶出迅速，10min基本完全溶出；對比實施例1未制備微乳體系，僅是混合，溶出差；對比實施例2，未用硅膠吸附，壓片粘沖；對比實施例3，原料采用微粉技術(shù)，溶出有改善，但仍僅溶出50%；對比實施例4，不加表面活性劑，原料僅分散在溶劑中，然后用微粉硅膠吸附，但在干燥去除溶劑的時，原料結(jié)晶析出，粒度達(dá)，故溶出差。實施例結(jié)果，進(jìn)一步驗證了本發(fā)明的優(yōu)越性，即將固體分散與微乳化技術(shù)創(chuàng)造性結(jié)合與現(xiàn)有技術(shù)相比，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液溶出度大幅提高，得到了意想不到的效果。