一種治療功能性消化不良的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療功能性消化不良的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：厚樸300-500份、枳實288-360份、大黃150-300份。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物由厚樸、大黃、枳實組成，組方合理、配伍嚴禁，療效顯著、使用量小、主治證候明確，無毒副作用，具有行氣除滿之功,適用于里實氣滯之證,可促進胃腸道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加腸管肌張力的藥物，用于治療功能性消化不良。
【專利說明】一種治療功能性消化不良的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療功能性消化不良的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是以上腹部疼痛、不適、飽脹、噯氣、食欲不振和惡心等為主要癥狀，經檢查排除引起這些癥狀的器質性疾病的一組臨床綜合征。近年來，患病率高，歐美國家統(tǒng)計達19%-41%，平均32% ;國內為18%-45%，占消化道疾病患者的20%-40%。
[0003]FD的發(fā)病機制尚不明確，可能與胃腸道運動功能障礙和感覺功能異常關系密切，心理和神經因素以及環(huán)境、飲食、胃腸激素、胃酸和HP感染參與發(fā)病，而濃茶、酒精、高脂食物、咖啡可誘發(fā)癥狀加重。(I)胃腸運動功能障礙胃腸運動功能障礙是FD的主要發(fā)病機制。主要包括胃排空緩慢(30-80%的FD病人有此癥狀)、消化間期和消化期動力異常、胃內食物分布異常、十二指腸胃反流、胃電異常。FD病人的動力異常除胃及胃腸外，還存在膽道運動功能障礙。FD患者同時存在胃排空、膽囊排空及再充盈延緩。三者之間相互關系的紊亂可能是消化不良的重要原因。(2)胃感覺功能異常內臟神經的過度敏感可能使FD患者對多種刺激因素的反應性增高。正常人進食時胃出現容受性舒張，胃的順應性增高使胃內壓力或胃壁張力無明顯升高，胃張力調節(jié)使胃對擴張有不同敏感性。內臟感覺敏感性增高的機制可能會有許多。如胃壁機械受體閾值的改變、感覺信息的傳導異常或中樞閾值的改變。
[3]胃腸激素、NO與性激素的影響胃動素、促胃泌素等能引起胃電節(jié)律加快，誘發(fā)峰電位的產生，促進胃的排空。生長抑素、胰高糖素、抑胃肽、胃泌素等對胃腸運動有抑制作用。與刺激神經有關的迷走神經介導的NO釋放參與調節(jié)胃部的動力。FD病癥多見于女性，孕酮、雌二醇和泌乳素影響平滑肌的收縮并使胃腸道通過時間延長。(4)心理精神因素焦慮或抑郁等精神因素及應激狀態(tài)在Π)的發(fā)病中起一定作用。(5) HP感染HP在FD發(fā)病中的作用是當前最具爭議性的問題之一，50%FD病人HP陽性。HP感染根除后對FD病人癥狀改善的效果存在爭議，目前尚未確定HP感染與胃腸運動功能和感覺功能改變有無關系。(6)其他胃酸；自主神經功能紊亂；胃、十二指腸慢性炎癥等。
[0004]目前因FD病因和發(fā)病機制尚不明確，西醫(yī)在治療方面尚無特殊手段，沒有統(tǒng)一的標準可循，不是所有的患者均需要藥物治療，安慰劑可能有效，少數患者可自行緩解。一般根據不同的臨床表現和可能的致病機制，遵循個體化原則，選擇和制定相應的治療措施和藥物。中醫(yī)對FD的治療方法主要有辨證分型治療、基礎方加減治療以及專方或中成藥治療，多以辨證分型治療為主。常用的單味中藥及復方有:枳實、枳殼、青皮、陳皮、四君子湯、參苓白術散等。
【發(fā)明內容】
[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種可以有效治療功能性消化不良的藥物組合物。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。[0006]本發(fā)明提供了一種治療功能性消化不良的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0007]厚樸300-500 份、枳實 288-360 份、大黃 150-300 份。
[0008]進一步地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0009]厚樸400份、枳實288份、大黃200份；
[0010]或，厚樸500份、枳實360份、大黃250份；
[0011]或，厚樸400份、枳實360份、大黃150份；
[0012]或，厚樸300份、枳實300份、大黃150份；
[0013]或，厚樸300份、枳實300份、大黃300份。
[0014]優(yōu)選為，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:厚樸400份、枳實288份、大黃200份。本發(fā)明經過長期的試驗觀察發(fā)現，該處方配比對功能性消化不良的治療作用最佳，且對機體無毒副作用，適合長期服用。
[0015]其中，它是以所述原料藥的藥粉、或原料藥的水或有機溶劑提取物為活性成分，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0016]其中，所述制劑為口服制劑。本發(fā)明所述口服制劑是指經胃腸道吸收制劑，當然，除了口服制劑意外，其他可經 胃腸道吸收的劑型均適用于本發(fā)明。
[0017]進一步地，所述口服制劑為膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑、丸劑或口服液。
[0018]本發(fā)明還提供了上述的藥物組合物的制備方法，它包括如下操作步驟:
[0019](I)按重量配比稱取原料藥；
[0020](2)將原料藥粉碎，加水或60_90%v/v乙醇提取，提取液濃縮后，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0021]進一步地，所述乙醇的濃度為75%v/v。
[0022]進一步地，步驟(2)的具體操作如下:取原料藥粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小時，合并煎液，濾過，濃縮至60°C測得相對密度1.2的清膏，60°C加壓干燥，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0023]本發(fā)明還提供了上述的藥物組合物的制備方法，它包括如下操作步驟:
[0024]( I)按重量配比稱取原料藥；
[0025](2)取厚樸、枳實，以水或60-90%v/v乙醇為提取溶劑進行提取，得提取物A ;
[0026](3)取大黃，以水或60-90%v/v乙醇為提取溶劑進行提取，得提取物B ;其中，步驟
(2)與步驟(3)的提取溶劑不同；
[0027](4)合并提取物A和B，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0028]本發(fā)明還提供了上述的藥物組合物在制備治療功能性消化不良的藥物中的用途。
[0029]進一步地，所述藥物是促進胃腸道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加腸管肌張力的藥物。
[0030]本發(fā)明藥物以厚樸為君藥，其性味苦辛、溫，歸脾、胃、大腸經。主治食積氣滯、腹脹便秘、濕阻中焦、骯痞吐瀉等?！侗静輩R言》云:“厚樸，寬中化滯，平胃氣之藥也”?！稖罕静荨吩?《本經》云厚樸治中風、傷寒頭痛，溫中益氣，消痰下氣，厚腸胃，去腹脹滿。果泄氣乎？果益氣乎？若與積實、大黃同用，則能泄實滿……”。《醫(yī)學衷中參西錄》:厚樸，治胃氣上逆，惡心嘔哆，胃氣郁結脹滿疼痛，為溫中下氣之要藥。[0031]積實性味苦辛、微溫，歸脾、胃、肝、心經，主治積滯內停、痞滿脹痛、大便秘結等?！稖罕静荨吩?“積實，破氣則佐之以大黃、牽牛、芒硝；此《本經》所以言益氣而復言消痞也?！欠e實不能除痞?！薄端幤坊x》云:“積實專泄胃實，開導堅結，故主中骯以治血分，療臍腹間實滿，……逐宿食，破結胸，通便閉，非此不能也?！瓰檠种兄畾馑?，惟此稱最”?！侗静萁浭琛吩?“積實，……此藥性專消導，破氣損真，……故謂之益脾胃之藥，非消導之外，復有補益之功也”。
[0032]大黃性苦味寒，歸脾、胃、大腸、肝經。主治實熱便秘、熱結胸痞、濕熱瀉痢等?！稖罕静荨吩?“大黃，陰中之陰藥，泄?jié)M，推陳致新，去陳垢而安五臟，謂如勘定禍亂以致太平無異，所以有將軍之名”。《藥征》云:“大黃主通利結毒也，故能治胸、腹?jié)M、腹痛及便閉，小便不利，旁治發(fā)黃癖血腫膿”?！夺t(yī)學衷中參西錄》云:“大黃，……其力沉而不浮，以攻決為用，下一切癥瘤積聚，……降腸胃熱實以通燥結。”
[0033]本發(fā)明藥物由厚樸、大黃、枳實組成，組方合理、配伍嚴禁，療效顯著、使用量小、主治證候明確，無毒副作用，具有行氣除滿之功，適用于里實氣滯之證，可促進胃腸道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加腸管肌張力的藥物，用于治療功能性消化不良。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0034]圖1HPWL對正常兔十二指腸運動的影響
[0035]圖2HPWL對阿托品預處理的兔十二指腸運動的影響
[0036]圖3HPWL對多巴胺預處理的兔十二指腸運動的影響
[0037]圖4HPWL對去氧腎上腺素預處理的兔十二指腸運動的影響
[0038]圖5HPWL對異丙腎上腺素預處理的兔`十二指腸運動的影響
[0039]圖6HPWL對正常兔空腸運動的影響
[0040]圖7HPWL對阿托品預處理的兔空腸運動的影響
[0041]圖8HPWL對多巴胺預處理的兔空腸運動的影響
[0042]圖9HPWL對去氧腎上腺素預處理的兔空腸運動的影響
[0043]圖10HPWL對異丙腎上腺素預處理的兔空腸運動的影響
[0044]圖1lHPWL對正常兔回腸運動的影響
[0045]圖12HPWL對阿托品預處理的兔回腸運動的影響
[0046]圖13HPWL對多巴胺預處理的兔回腸運動的影響
[0047]圖14HPWL對去氧腎上腺素預處理的兔回腸運動的影響
[0048]圖15HPWL對異丙腎上腺素預處理的兔回腸運動的影響
[0049]圖16HPWL小鼠急性毒性試驗體重
[0050]圖17HPWL大鼠長期毒性試驗體重(古)
[0051 ]圖18HPWL大鼠長期對性試驗體重(早)
【具體實施方式】
[0052]實施例1本發(fā)明藥物的制備
[0053]厚樸400g枳實288g大黃200g
[0054]以上三味原料藥材共制成膠囊1000粒。[0055]以上三味，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.2 (60°C測)清膏。60°C加壓干燥。干膏粉碎后制粒過60目篩，裝填膠囊，制成1000粒，即得。
[0056]實施例2本發(fā)明藥物的制備
[0057]厚樸500g積實360g大黃250g
[0058]以上三味，粉碎成粗粉加75%乙醇回流提取三次，每次10倍量，提取I小時，合并提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度1.2 (60°C測)清膏。60°C加壓干燥。干膏粉碎后制粒過60目篩，裝填膠囊，制成1000粒，即得。
[0059]實施例3本發(fā)明藥物的制備
[0060]厚樸400g積實360g大黃150g
[0061]以上三味，粉碎成粗粉，厚樸、枳實加75%乙醇提取三次，每次10倍量，提取I個小時，合并提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度1.2(60°C測)清膏。大黃加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.2 (60°C測)清膏。合并兩種浸膏，加入藥用微粉硅膠，混勻，60°C減壓干燥。將干膏粉碎，制粒，過60目篩，裝填膠囊，制成1000粒。
[0062]實施例4本發(fā)明藥物的制備
[0063]厚樸300g枳實300g大黃150g
[0064]以上三味，粉碎成粗粉，厚樸、枳`實加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小時，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.2 (60°C測)清膏。大黃加75%乙醇提取三次，每次10倍量，提取I個小時，合并提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度1.2(60°C測)清膏。合并兩種浸膏，混勻，60減壓干燥。干燥后粉碎，過60目篩，加入硬脂酸鎂，壓片，制成1000片。
[0065]實施例5本發(fā)明藥物的制備
[0066]厚樸300g枳實300g大黃300g
[0067]按實施例1方法制備成膠囊劑。
[0068]以下通過試驗例具體說明本發(fā)明的有益效果。下述試驗中，所述HPWL即為本發(fā)明藥物組合物，均是按照實施例1制備。
[0069]試驗例I有效性評價研究
[0070]I實驗材料
[0071]1.1實驗動物
[0072]KM種小鼠，雌雄各半，體重18~22g，SPF級，由四川省中醫(yī)藥科學院(四川省中藥研究所)實驗動物中心提供，合格證號:SCXK (JIl) 2008-19
[0073]SD大鼠，雌雄各半，體重180~220g，SPF級，由四川省中醫(yī)藥科學院(四川省中藥研究所)實驗動物中心提供，合格證號:SCXK (JIl) 2008-19
[0074]日本大耳白兔，雌雄兼用，體重2.0~2.5kg，普通級，由四川省實驗動物專委會養(yǎng)殖場提供，合格證號=SCXK (JlI) 2008-14。
[0075]1.2藥物與試劑
[0076]HPffL中試樣品，為棕褐色顆粒，有特異性香味，每g相當于原生藥4.07g，批號:110727，由四川省中醫(yī)藥科學院藥研究所提供
[0077]鹽酸伊托必利膠(哈藥集團制藥總廠，國藥準字:H20030327，批號:A100621002)[0078]奧美拉唑腸溶膠囊(哈藥集團三精制藥諾捷有限責任公司。國藥準字:H20064032)
[0079]炭末黃蓍樹膠(黃蓍樹膠3%，活性炭粉5%)
[0080]硫酸阿托品注射液(太極集團西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字:H50020044，批號:100401)
[0081]鹽酸多巴胺注射液(江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司，國藥準字:H32023366，批號:100821)
[0082]鹽酸腎上腺素注射液(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字:H12020526，批號:1007071)
[0083]鹽酸去氧腎上腺素注射液(上海禾豐制藥有限公司，國藥準字:H31021175，批號:101101)
[0084]鹽酸異丙腎上腺素注射液(上海禾豐制藥有限公司，國藥準字:H31021344，批號:100501)
[0085]甲基橙指示劑(成都市科龍化工試劑廠，批號:20101016)
[0086]酚酞(成都市科龍化工試劑廠，批號:20101102)。
[0087]1.3主要儀器
[0088]PB-10酸度計(德國賽多利斯)
[0089]ALLEGRAX-22R高速冷凍離心機(美國貝克曼庫爾特公司)
[0090]日本UV-730分光光度計(日本島津公司)
[0091]HV-4離體組織器官恒溫灌流系統(tǒng)，BL-420S生物機能實驗系統(tǒng)(成都泰盟科技有限公司)。
[0092]2實驗方法及結果
[0093]2.1對小鼠胃排空功能的影響
[0094]2.1.1對正常小鼠胃排空的影響
[0095]2.1.1.1 實驗方法
[0096]KM種小鼠60只，雌雄各半，按體重隨機分為正常對照組、受試藥物3個劑量組(1.38,2.76,5.52g原生藥.kg^BW)、陽性對照組(鹽酸伊托必利膠囊)。各劑量組等體積不等濃度灌胃給藥3d，正常對照組灌于同體積蒸餾水，灌胃容積0.1ml.IOg'實驗前禁食(不禁水)16小時，于末次給藥后20min，各組小鼠均灌胃給0.1%甲基橙0.2mL/只(為排除原胃內物對比色的影響，各組均設2只對照鼠不給甲基橙)，15min后頸椎脫臼處死小鼠，快速開腹暴露全胃，結扎賁門和幽門后將胃取出，沿胃大彎側剪開，將胃內容物充分洗于蒸餾水中，倒入刻度離心管，用水補足10ml，3000r.mirT1離心10min，取上清液，于470nm處比色，測量溶液的光密度，以測得值減去本組對照鼠測得均值，按下列公式計算甲基橙殘留率。結果用t檢驗進行組間比較。
[0097]
測定管吸光度
甲基橙殘留率(％) = - X100%`
標準管吸光度
[0098](標準管試劑的配制:0.1%甲基橙0.2mL加入IOmL生理鹽水搖勻)。
[0099]2.1.1.2 實驗結果
[0100]由表1可見，HPWL1.38g (原生藥).kg^Bff組胃內甲基橙殘留率低于正常對照組，統(tǒng)計差異顯著(P〈0.05)；HPWL5.52,2.76g (原生藥)·kg-1BW與正常對照組比較有作用趨勢，但統(tǒng)計差異不顯著(P>0.05)。故可認為，HPWL在所試劑量范圍內，僅低劑量具有促進胃排空的作用。
[0101]表1HPWL對正常小鼠胃排空的影響)
【權利要求】
1.一種治療功能性消化不良的藥物組合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑: 厚樸300-500份、枳實288-360份、大黃150-300份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑: 厚樸400份、枳實288份、大黃200份； 或，厚樸500份、枳實360份、大黃250份； 或，厚樸400份、枳實360份、大黃150份； 或，厚樸300份、枳實300份、大黃150份； 或，厚樸300份、枳實300份、大黃300份。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于:它是以所述原料藥的藥粉、或原料藥的水或有機溶劑提取物為活性成分，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于:所述制劑為口服制劑。
5.權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)按重量配比稱取原料藥； (2)將原料藥粉碎，加水或60-`90%v/v乙醇提取，提取液濃縮后，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述乙醇的濃度為75%v/v。
7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)的具體操作如下:取原料藥粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小時，合并煎液，濾過，濃縮至60°c測得相對密度1.2的清膏，60°C加壓干燥，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
8.權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)按重量配比稱取原料藥； (2)取厚樸、枳實，以水或60-90%v/v乙醇為提取溶劑進行提取，得提取物A； (3)取大黃，以水或60-90%v/v乙醇為提取溶劑進行提取，得提取物B;其中，步驟(2)與步驟(3)的提取溶劑不同； (4)合并提取物A和B，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
9.權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物在制備治療功能性消化不良的藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于:所述藥物是促進胃腸道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加腸管肌張力的藥物。
【文檔編號】A61P1/14GK103877208SQ201310697826
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權日:2012年12月19日
【發(fā)明者】趙軍寧, 楊安東, 鄧治文, 華樺, 朱寧 申請人:四川省中醫(yī)藥科學院