一種新的三萜-環(huán)糊精共價化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了式（I）所示的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或所述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者所述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的水合物，其中，RT為式（II）所示，其中的n、虛線部分、R1～R9、R15～R17、RC、RC’的定義如說明書中所述。還提供了制備上述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物的方法，和上述化合物在制備用于預(yù)防或治療流感或丙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】一種新的三萜-環(huán)糊精共價化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有三萜基團(tuán)的化合物，具體涉及一種新的三萜-環(huán)糊精共價化合物，及其制備方法和該三萜-環(huán)糊精共價化合物在制備用于預(yù)防或治療流感或丙型肝炎的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】[0002]由RNA病毒引起的包括艾滋病、丙型肝炎、(禽)流感和SARS等傳染性疾病嚴(yán)重危害著人類的健康，因此研發(fā)能高效抑制RNA病毒的藥物變得十分重要。目前臨床上使用的抗RNA病毒藥物多數(shù)以“病毒復(fù)制”為靶點(diǎn)，包括了如蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和RNA聚合酶等一系列關(guān)鍵酶。RNA病毒的顯著特點(diǎn)是其復(fù)制過程中所依賴的聚合酶在RNA合成過程中高錯配率以及缺乏“糾正”功能，使在復(fù)制過程中產(chǎn)生的大量突變在子代病毒的RNA基因中保留下來。由于這些病毒基因發(fā)生的突變，使得針對病毒復(fù)制過程中各類靶蛋白的抗病毒藥物很快失去活性，從而使病毒產(chǎn)生耐藥性，構(gòu)成了抗病毒藥物的研發(fā)瓶頸。
[0003]A、流感
[0004]流感是由流感病毒(influenza virus)引起的一種急性、傳染性呼吸系統(tǒng)疾病。根據(jù)其內(nèi)部核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(M)的抗原性不同，流感病毒可分為A型、B型和C型。A型(又稱甲型)流感病毒大規(guī)模流行可引起極高的發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重威脅著人類的健康(W.H.0.2003;Coleman2007)。A型流感病毒在二十世紀(jì)主要引起了三次大型流感，SP1918年的H1N1，1957年的H2N2以及1968年的H3N2，共造成約5000萬人死亡(Kilbourne2006;Taubenberger, Hultin et al.2007)。2009 年甲型流感也是由 HlNl 流感病毒引起(Dawood, Jain et al.2009;Zimmer and Burke2009),其傳播之迅速，引起了世界的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界平均每年有30~50萬人死于流感(Fiore, Shay et al.2007)。
[0005]迄今，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗流感藥物主要有兩類。第一類，達(dá)菲(Oseltamivir)和樂感清(zanamivir)主要抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶(NA)，阻斷流感病毒從感染細(xì)胞中釋放出來(Palese2004;De Clercq2006)。第二類，金剛燒胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)主要破壞流感病毒M2蛋白離子通道活性，能夠抑制流感病毒的脫衣殼過程(Jing，Ma et al.2008)。然而，美國疾病預(yù)防控制中心抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2008/2009年的H3N2毒株和2009年大流行HlNl病毒中，100%的毒株對金剛烷類藥物都具有耐藥性；99.6%的季節(jié)性HlNl流感病毒對達(dá)菲具有耐藥性(http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly35.htm)。
[0006]B、丙型肝炎
[0007]丙型肝炎也是由RNA引起的全球性的重大傳染性疾病，由HCV病毒感染所致。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球HCV的平均感染率大約為3%，我國有近5000萬人感染了 HCV病毒，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。丙型肝炎可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC)。一些數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加，對患者的健康和生命危害極大。[0008]現(xiàn)有的治療HCV的標(biāo)準(zhǔn)方法為Schering-Plough公司開創(chuàng)的Rebetron療法(采用干擾素-α和利巴韋林聯(lián)合進(jìn)行治療)。Telaprevir和Bocprevir是一種祀向HCV病毒蛋白酶的小分子化學(xué)藥物，2011年被美國FDA批準(zhǔn)上市，與PEG-1FN- α和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用，對慢性HCV感染基因I型初始治療或再次治療的效果較好，可使治愈率提高10-30%。但是蛋白酶抑制劑極大地加強(qiáng)了病毒的選擇壓力，在體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)HCV NS3蛋白酶有6個主要位點(diǎn)(Halfon, P.; et al.J.Hepatol.; 2011，55:192-206)、NS5B 聚合酶有 15 個主要突變位點(diǎn)及NS5A聚合酶有5個主要突變位點(diǎn)發(fā)生突變(Halfon, P.; Liver Int.; 2012，32: S79-S87.)，從而產(chǎn)生耐藥毒株。
[0009]三萜類化合物是自然界中廣泛存在的一類天然化合物，其結(jié)構(gòu)包括A、B、C、D、E五個環(huán)，30 個碳原子(Hostettmann, K et al.1995; Waller, G.R.et al.1996)。三職類化合物由于其多種多樣的生物及藥理活性而引起越來越廣泛的關(guān)注，如白樺脂酸及其衍生物已在臨床試驗(yàn)中用作抗腫瘤和抗 HIV 的藥物(U.S.Pat.Nos.5，679，828 ;6，689，767 ;6，369，109 ；U.S.App.Pub.N0.2004/0204389);齊墩果酸是保護(hù)肝臟防止化學(xué)試劑損傷和防治HIV感染的有效成份(Liu，J.et al.2005);此外，最近歐洲研究人員報道山楂酸能夠抑制HIV在體內(nèi)的傳播，抑制率高達(dá)80%以上。但是，三萜類化合物對流感病毒及丙型肝炎病毒的抑制作用則未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]因此，本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)中的空白，提供了一種新的三萜-環(huán)糊精共價化合物及其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、構(gòu)型異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物，以及制備上述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物的方法，和上述化合物在制備用于預(yù)防或治療流感或丙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
[0011]定義`
[0012]術(shù)語W-C4烷基”是指含有一到四個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
[0013]術(shù)語“(^-(:6烷基”是指含有一到六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戍基或己基等。
[0014]術(shù)語“三萜”是指有數(shù)個異戊二烯去掉羥基后首尾相連構(gòu)成的物質(zhì)，大部分為30個碳原子，少部分含27個碳原子的萜類化合物，例如齊頓果酸、刺囊酸、白樺酸等。
[0015]術(shù)語“環(huán)糊精”(cyclodextrin，簡稱為⑶)是一種環(huán)狀低聚糖，包括α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精和Y -環(huán)糊精，它們分別包括6、7、8個葡萄糖單元。
[0016]術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
[0017]術(shù)語UC1-C6硫烷基”是指其中一個氫原子被硫原子取代的C1-C6烷基。
[0018]術(shù)語Y1-C6烷氧基”是指C1-C6烷基與氧原子連接后生成的基團(tuán)，例如甲氧基、乙
氧基、己氧基。
[0019]術(shù)語“C「C6烷酰氧基”是指C1-C6飽和一元羧酸分子中去掉羥基上的氫原子后，剩下的一價基團(tuán)，例如乙酰氧基。
[0020]本發(fā)明提供了式(I)所示的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或所述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者所述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的水合物:
[0021]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或所述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者所述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的水合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，其特征在于，所述Rt如式(III)或式(IV)所示:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，其特征在于，所述R1(l、Rn、R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、羥基、氨基、未取代的C1-C3烷基或者被羥基、氨基或羧基取代的C1-C3烷基；優(yōu)選地，所述R1(l、Rn、R12> R13和R14各自獨(dú)立地選自H、羥基、氨基或甲基；更優(yōu)選地，R11和R12各自獨(dú)立地選自H或甲基，Rltl為H，和/或R13和R14各自獨(dú)立地選自H、OH或NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，其特征在于，所述三萜-環(huán)糊精共價化合物選自以下化合物中的一種或多種: 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6A- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-α -環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全甲基化-α-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全乙?；?α-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化_ α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精，6a_f-N-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全甲基化-α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全乙?；?α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全芐基化_ α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6α-0-33 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷_12_烯_28_酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β, 16 α- 二 羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精，6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-α-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全甲基化-α-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全乙?；?α-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化-α-環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β,16α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-α-環(huán)糊精，6a_f- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-α-環(huán)糊精； 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β - 羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-β -環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全乙?；?β-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6A-e-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6A-e-N-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-β-環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全乙?；?β-環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精。 6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6α-0-33 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷_12_烯_28_酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全乙?；?β -環(huán)糊精，6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全乙酰化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精，6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-β-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全乙?；?β-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精， 6a_g-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6A-e-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全乙酰化-β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6a_g-N-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6A-e-N-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-β-環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?β-環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精； 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-y -環(huán)糊精，6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全甲基化-Y-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全乙?；?Y-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化_ Y _環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全乙?；?Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-Y-環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全甲基化-Y-環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全乙?；?Y-環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全芐基化_ Y _環(huán)糊精。 6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精， 6α-0-33 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷_12_烯_28_酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全乙酰化-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全乙酰化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精，6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-Y-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全甲基化-Y-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全乙?；?Y-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化-Y-環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精，6α_η-0-3 β -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全乙酰化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全乙酰化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯_28_酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-Y-環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-Y-環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?Y-環(huán)糊精， 6α_η- [4- ((Ν-3 β, 16 α- 二羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-Y-環(huán)糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，其特征在于，所述三萜-環(huán)糊精共價化合物選自以下化合物中的一種或多種: 6α-0-3 β -羥基-烏蘇`烷-12-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-α -環(huán)糊精， 6Α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6Α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?α-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6a_f-0_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精，6a_f-N-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6a_f-N_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-α -環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1，2，3-三氮唑]-全乙酰化-α-環(huán)糊精， 6a_f-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-α -環(huán)糊精； 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6α_Ν_3 β -羥基-烏蘇燒-12-烯-28-酸胺-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-β -環(huán)糊精， 6Α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精， 6Α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙酰化-β-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6a_g-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全乙酰化-β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6A-e-N-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6a-g_ [4_ ((Ν_3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-β -環(huán)糊精， 6a_g- [4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精，6a_g-[4- ((N-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?β-環(huán)糊精， 6a_g-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全乙?；?Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全乙?；?Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]1-環(huán)糊精， 6Α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-X -環(huán)糊精， 6Α-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?Y-環(huán)糊精， 6α-[4-((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)_1Η_1，2，3-三氮唑]-全芐基化-X -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全乙?；?Y -環(huán)糊精， 6α_η-0-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全乙酰化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α_η-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-Y -環(huán)糊精， 6α_η-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-X -環(huán)糊精， 6α_η-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙酰化-Y-環(huán)糊精， 6α_η-[4- ((Ν-3 β -羥基-烏蘇烷-12-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1, 2，3-三氮唑]-全芐基化-X -環(huán)糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，其特征在于，所述三萜-環(huán)糊精共價化合物選自以下化合物中的一種或多種:6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-α-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-α-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙酰化-α-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-α-環(huán)糊精，` 6a_f-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-α -環(huán)糊精， 6a_f-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全乙酰化-α -環(huán)糊精， 6a_f-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-α -環(huán)糊精， 6a_f-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全甲基化-α -環(huán)糊精， 6a_f-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全乙?；?α -環(huán)糊精， 6a_f-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全芐基化-α -環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?α-環(huán)糊精， 6a_f- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-α-環(huán)糊精； 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6α_Ν_3 β -羥基-羽扇?燒-20 (29)-烯-28-酸胺-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全乙?；?β -環(huán)糊精，6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-β-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?β-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精， 6a_g-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6a_g-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6A_e-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全芐基化-β -環(huán)糊精， 6a_g-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全甲基化-β -環(huán)糊精， 6a_g-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全乙?；?β -環(huán)糊精， 6A_e-N-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全芐基化-β -環(huán)糊精，` 6a-g_ [4_ ((Ν_3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-β-環(huán)糊精， 6a-g_ [4_ ((Ν_3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-β-環(huán)糊精， 6a-g_ [4_ ((Ν_3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙酰化-β-環(huán)糊精， 6a-g_ [4_ ((Ν_3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-β-環(huán)糊精； 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全乙酰化-Y -環(huán)糊精， 6α-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全乙?；?Y -環(huán)糊精， 6α-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-Y-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-Y-環(huán)糊精， 6Α- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?Y-環(huán)糊精，.6A- [4- ((Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1Η-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-Y-環(huán)糊精， .6α_η-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-Y -環(huán)糊精， . 6α_η-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全甲基化-Y -環(huán)糊精， .6α_η-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全乙?；?Y -環(huán)糊精， .6α_η-0-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酸-全芐基化-Y -環(huán)糊精， .6α_η-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-Y -環(huán)糊精， . 6α_η-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全甲基化-Y -環(huán)糊精， . 6α_η-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全乙?；?Y -環(huán)糊精， .6α_η-Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺-全芐基化-Y -環(huán)糊精，.6Α_Η-[4-( (Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1，2，3-三氮唑]-Y-環(huán)糊精， .6Α_Η-[4-( (Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1，2，3-三氮唑]-全甲基化-Y-環(huán)糊精， .6Α_Η-[4-( (Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1，2，3-三氮唑]-全乙?；?Y-環(huán)糊精， .6Α_Η-[4-( (Ν-3 β -羥基-羽扇豆烷-20 (29)-烯-28-酰胺)甲胺)-1H-1，2，3-三氮唑]-全芐基化-Y-環(huán)糊精。
7.制備權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物的方法，其特征在于，該方法包括將三萜化合物或其衍生物與環(huán)糊精或其衍生物以三氮唑環(huán)、酰胺鍵或酯鍵相連接的步驟，從而得到所述三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物；優(yōu)選地，還包括通過植物提取，和/或化學(xué)合成或半合成或結(jié)構(gòu)化學(xué)修飾制備得到三萜化合物或其衍生物的步驟。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述植物提取包括:將含有三萜的植物浸泡于極性溶劑中，回流，過濾去除不溶物，然后濃縮濾液，經(jīng)過酸處理，再通過硅膠柱層析，優(yōu)選為二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，分離出三萜苷元；所述化學(xué)半合成包括:將三萜苷元的羥基通過保護(hù)基保護(hù)，然后活化其羧基，與糖或氨基糖偶合，最后脫保護(hù)生成三萜皂苷；所述活化羧基包括生成酰氯、酯或酐。
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，或者按照權(quán)利要求7或8所述的方法制備的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物，或者按照權(quán)利要求7或8所述的方法制備的三萜-環(huán)糊精共價化合物或其立體異構(gòu)體、差向異構(gòu)體或構(gòu)型異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其水合物在用于制備預(yù)防或治療流感或丙型肝炎的藥物中的應(yīng)用；優(yōu)選地，所述流感為甲型流感。
【文檔編號】A61K31/58GK103694375SQ201310684679
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月13日
【發(fā)明者】周德敏, 肖蘇龍, 司龍龍, 俞飛, 史勇英, 王晗, 張禮和 申請人:北京大學(xué)