注射用大容量三七止血納米乳清洗液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥劑學(xué)中新技術(shù)與新劑型領(lǐng)域，屬于納米乳載藥系統(tǒng)應(yīng)用于大容量注射液研究，具體涉及一種含有三七的止血納米乳清洗液及其制備方法，處方中注射用乳化劑/助乳化劑占10.30%～80.60%，注射用油相占1.0%～40.80%，三七占0.10%～14.0%，其余為生理鹽水，總組分100%，納米乳注射液粒徑10～100nm，外觀透明或半透明，乳滴大小均勻，呈球形，體內(nèi)止血結(jié)果顯示，該清洗液能使血小板數(shù)量增多，縮短血漿凝血酶原時(shí)間及增加紅細(xì)胞、血紅蛋白和白細(xì)胞的數(shù)量。
【專利說明】注射用大容量三七止血納米乳清洗液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥劑新劑型和新技術(shù)及其藥學(xué)相關(guān)領(lǐng)域，具體涉及注射用大容量三七止血納米乳清洗液及其制備方法和清洗液在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮止血作用的相關(guān)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)。
【背景技術(shù)】
[0002]注射用大容量清洗液是指臨床上普遍使用的注射用3000mL生理氯化鈉溶液。
[0003]近年來，臨床手術(shù)及泌尿等科室止血用的大容量清洗液，通常采用大量冰鹽水(O~4°C )或冷鹽水(4~10°C )直接沖洗或加入血管收縮劑或止血?jiǎng)┻M(jìn)行沖洗或者灌注，以達(dá)到止血的目的。此種方法只是暫時(shí)性止血，并非通過調(diào)節(jié)體內(nèi)止血機(jī)制而止血。
[0004]中藥三七自古就有“止血神藥”的美稱，為傘形五加科植物三七的根，又名田七，其主要功效為散瘀止血，消腫定痛?！侗静菥V目》云:“三七止血，散血，定痛?！薄队窬舅幗狻吩?“三七和營(yíng)止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”。傳統(tǒng)藥用其根塊，三七全粉入藥，主要應(yīng)用人體內(nèi)外各種出血之癥及跌打損傷、瘀滯腫痛?，F(xiàn)代研究證明，三七可使血小板數(shù)量增多，縮短血漿凝血酶原時(shí)間,還可有效增加紅細(xì)胞、血紅蛋白和白細(xì)胞的數(shù)量。三七的主要止血成分為三七素(田七素，田七氨酸)，三七素以促使血小板聚集、變形，釋放ADP、血小板因子III和鈣離子等物質(zhì)而達(dá)到止血作用。三七發(fā)揮止血作用的代表藥物是云南白藥，其主要成分為三七粉。三七粉的優(yōu)點(diǎn)是易溶于水，但對(duì)黏膜有強(qiáng)烈的刺激作用。
[0005]納米乳載藥新技術(shù)是藥劑學(xué)的前沿和熱點(diǎn)，主要由油相、表面活性劑、助表面活性劑和水組成的均一、透明、略帶藍(lán)光的穩(wěn)定液體，粘度低，能夠避免藥物直接接觸粘膜，產(chǎn)生刺激。納米乳粒徑小于lOOmn，在體內(nèi)迅速吸收并作用于靶器官，發(fā)揮三七的止血機(jī)制。
[0006]本發(fā)明旨在研制注射用大容量三七止血納米乳清洗液，通過動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明其止血效果，為臨床各種手術(shù)及泌尿等科室出血患者止血，提供更有效的止血清洗液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本
【發(fā)明內(nèi)容】
是采用三元相圖篩選納米乳處方，將具有“止血神藥”美稱的三七研制成注射用大容量止血納米乳清洗液，進(jìn)行納米乳粒徑和Zeta電位檢測(cè)、納米乳類型鑒別、納米乳液滴形態(tài)電鏡照相、納米乳穩(wěn)定性及載藥量測(cè)定等制備方法研究，通過動(dòng)物出血模型，研究其止血作用產(chǎn)生的時(shí)間和效果及止血機(jī)制。
[0008]本發(fā)明的注射用大容量三七止血納米乳清洗液，由以下成分組成:
[0009]三七粉
[0010]油相
[0011]表面活性劑
[0012]助表面活性劑
[0013]水
[0014]其中， 油相包括注射用肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、注射用橄欖油、注射用紅花油、注射用玉米油、注射用大豆油、注射用芝麻油、注射用茶油、注射用油酸乙酯和注射用棉子油等；表面活性劑為注射用豆磷脂(Soya phosphatidylcholine)、注射用卵磷脂(Lipoid E80Purified Ovolecithin)、注射用聚山梨酯80、注射用磷脂(lecithin)、注射用聚氧乙烯35蓖麻油(EL-35)、注射用聚氧乙烯40氫化蓖麻油(RH-40)、注射用泊洛沙姆188和注射用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯等；助表面活性劑為注射用甘油、注射用聚乙二醇400、注射用丙二醇和注射用異丙醇等；水為注射用水、注射用生理鹽水和中藥提取液等。
[0015]以上各組分的配比為三七0.3~IOg ;油相20~30% ;表面活性劑40~60% ;助表面活性劑20~60% ;其余為注射用水或生理鹽水或中藥提取液。
[0016]本發(fā)明制備注射用大容量三七納米乳止血清洗液的方法按以下步驟進(jìn)行:
[0017]A.提供三七粉0.3~IOg ；
[0018]B.將A相溶于注射用水或生理鹽水中；
[0019]C.稱取處方量的表面活性劑和助表面活性劑，室溫下攪拌均勻；
[0020]D.將油相加入到上述C相中，繼續(xù)攪拌；
[0021]E.用B相滴定D相，直至溶液呈現(xiàn)出藍(lán)色乳光；
[0022]F.用粒徑檢測(cè)儀測(cè)定E體系的粒徑及zeta電位；
[0023]G.將蘇丹紅和亞甲藍(lán)分別滴入E體系中，確定體系的類型；
[0024]H.用電鏡檢測(cè) E體系的形態(tài)；
[0025]1.檢測(cè)E體系的pH值；
[0026]J.離心檢測(cè)E體系的穩(wěn)定性；
[0027]K.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察E體系發(fā)揮止血的機(jī)制及作用時(shí)間和效果。
[0028]本發(fā)明有益效果:
[0029]注射用大容量三七納米乳止血清洗液，以納米乳作為載藥體，將“止血神藥”三七研制成注射用大容量清洗液，有以下獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn):
[0030]( I)納米乳中包含油相、水相和表面活性劑，與粘膜結(jié)構(gòu)類似，且粒徑為納米級(jí)，能夠促進(jìn)藥物迅速吸收，充分發(fā)揮三七的止血神效，達(dá)到快速止血效果。
[0031](2)該納米乳大容量清洗液的止血神效，能夠保證臨床上很多特殊手術(shù)能夠?qū)嵤?br> [0032]( 3 )改變臨床上單獨(dú)大量使用生理鹽水沖洗手術(shù)傷口的現(xiàn)狀，為患者減輕痛苦。
[0033](4)該納米乳大容量清洗液使用方便，與目前臨床上使用生理鹽水沖洗傷口的溶液用量比較，用量明顯較少。
[0034](5)納米乳大容量清洗液為透明液體，利于觀察清洗液中出血塊的清洗情況。
[0035](6)該納米乳大容量清洗液可減少藥物對(duì)粘膜的刺激和生理因素對(duì)藥物的破壞。
[0036]本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了納米乳載藥系統(tǒng)作為大容量清洗液的一次有益嘗試，該清洗液將改變臨床上單獨(dú)大量使用生理鹽水沖洗傷口的現(xiàn)狀，具有重要的臨床應(yīng)用前景和價(jià)值。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0037]圖1注射用大容量三七止血納米乳清洗液三元相圖。
[0038]圖2注射用大容量三七止血納米乳清洗液三元相圖。
[0039]圖3注射用大容量三七止血納米乳清洗液粒徑圖。
[0040]圖4注射用大容量三七止血納米乳清洗液Zeta電位圖。
[0041 ] 圖5注射用大容量三七止血納米乳清洗液電鏡圖片(X 30000 )?！揪唧w實(shí)施方式】
[0042]實(shí)施例1:
[0043]A.稱取三七粉0.3g ；
[0044]B.將三七粉溶于IOOmL注射用水中；[0045]C.稱取卵磷脂5.2g, Labosal 13.0g，攪拌均勻，加入丙二醇18.2g，繼續(xù)攪拌均勻；
[0046]D.將IPM7.8g加入到上述C相中，繼續(xù)攪拌；
[0047]E.用B相滴定D相，直至溶液呈現(xiàn)出藍(lán)色乳光；
[0048]F.用粒徑檢測(cè)儀測(cè)定E體系的粒徑及zeta電位；
[0049]G.將蘇丹紅和亞甲藍(lán)分別滴入E體系中，確定體系的類型；
[0050]H.用電鏡檢測(cè)E體系的形態(tài)；
[0051]1.檢測(cè)E體系的pH值和滲透壓；
[0052]J.離心檢測(cè)E體系的穩(wěn)定性，含量測(cè)定及溶出實(shí)驗(yàn)；
[0053]K.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察E體系發(fā)揮止血的機(jī)制及作用時(shí)間和效果。
[0054]實(shí)施例2:
[0055]A.稱取三七粉0.3g ；
[0056]B.將三七粉溶于IOOmL生理鹽水中；
[0057]C.稱取卵磷脂2.9g, Labosal7.4g,攪拌均勻,加入異丙醇20.3g,繼續(xù)攪拌均勻；
[0058]D.將IPM3.4g加入到上述C相中，繼續(xù)攪拌；
[0059]E.用B相滴定D相，直至溶液呈現(xiàn)出藍(lán)色乳光；
[0060]F.用粒徑檢測(cè)儀測(cè)定E體系的粒徑及zeta電位；
[0061]G.將蘇丹紅和亞甲藍(lán)分別滴入E體系中，確定體系的類型；
[0062]H.用電鏡檢測(cè)E體系的形態(tài)；
[0063]1.檢測(cè)E體系的pH值和滲透壓；
[0064]J.離心檢測(cè)E體系的穩(wěn)定性，含量測(cè)定及溶出實(shí)驗(yàn)；
[0065]K.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察E體系發(fā)揮止血的機(jī)制及作用時(shí)間和效果。
[0066]實(shí)施例3:
[0067]A.稱取三七粉1.0g ;
[0068]B.將三七粉溶于IOOmL注射用水中；
[0069]C.稱取卵磷脂4.0g, Labosall0.0g,攪拌均勻,加入異丙醇27.0g,繼續(xù)攪拌均勻；
[0070]D.將油酸乙酯4.7g加入到上述C相中，繼續(xù)攪拌；
[0071]E.用B相滴定D相，直至溶液呈現(xiàn)出藍(lán)色乳光；
[0072]F.用粒徑檢測(cè)儀測(cè)定E體系的粒徑及zeta電位；
[0073]G.將蘇丹紅和亞甲藍(lán)分別滴入E體系中，確定體系的類型；
[0074]H.用電鏡檢測(cè)E體系的形態(tài)；
[0075]1.檢測(cè)E體系的pH值和滲透壓；
[0076]J.離心檢測(cè)E體系的穩(wěn)定性，含量測(cè)定及溶出實(shí)驗(yàn)；
[0077]K.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察E體系發(fā)揮止血的機(jī)制及作用時(shí)間和效果。
[0078]實(shí)施例4:[0079] A.稱取三七粉1.0g ;
[0080]B.將三七粉溶于IOOmL生理鹽水中；
[0081]C.稱取司803.1g,吐溫809.2g，攪拌均勻，加入丙二醇13.0g，繼續(xù)攪拌均勻；
[0082]D.將IPM4.3g加入到上述C相中，繼續(xù)攪拌；
[0083]E.用B相滴定D相，直至溶液呈現(xiàn)出藍(lán)色乳光；
[0084]F.用粒徑檢測(cè)儀測(cè)定E體系的粒徑及zeta電位；
[0085]G.將蘇丹紅和亞甲藍(lán)分別滴入E體系中，確定體系的類型；
[0086]H.用電鏡檢測(cè)E體系的形態(tài)；
[0087]1.檢測(cè)E體系的pH值和滲透壓；
[0088]J.離心檢測(cè)E體系的穩(wěn)定性，含量測(cè)定及溶出實(shí)驗(yàn)；
[0089]K.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察E體系發(fā)揮止血的機(jī)制及作用時(shí)間和效果。
[0090]實(shí)施例5:
[0091 ]A.稱取二七粉 0.3g ；
[0092]B.將三七粉溶于IOOmL注射用水中；
[0093]C.稱取豆磷脂4.5g，聚氧乙烯40氫化蓖麻油11.4g，攪拌均勻，加入丙二醇31.0g，繼續(xù)攪拌均勻；
[0094]D.將IPM5.6g加入到上述C相中，繼續(xù)攪拌；
[0095]E.用B相滴定D相，直至溶液呈現(xiàn)出藍(lán)色乳光；
[0096]F.用粒徑檢測(cè)儀測(cè)定E體系的粒徑及zeta電位；
[0097]G.將蘇丹紅和亞甲藍(lán)分別滴入E體系中，確定體系的類型；
[0098]H.用電鏡檢測(cè)E體系的形態(tài)；
[0099]1.檢測(cè)E體系的pH值和滲透壓；
[0100]J.離心檢測(cè)E體系的穩(wěn)定性，含量測(cè)定及溶出實(shí)驗(yàn)；
[0101]K.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察E體系發(fā)揮止血的機(jī)制及作用時(shí)間和效果。
[0102]實(shí)施例6:
[0103]A.稱取二七粉 0.3g ；
[0104]B.將三七粉溶于IOOmL生理鹽水中；
[0105]C.稱取司盤804.6g，泊洛沙姆18811.9g，攪拌均勻，加入異丙醇32.0g，繼續(xù)攪拌均勻；
[0106]D.將橄欖油5.7g加入到上述C相中，繼續(xù)攪拌；
[0107]E.用B相滴定D相，直至溶液呈現(xiàn)出藍(lán)色乳光；
[0108]F.用粒徑檢測(cè)儀測(cè)定E體系的粒徑及zeta電位；
[0109]G.將蘇丹紅和亞甲藍(lán)分別滴入E體系中，確定體系的類型；
[0110]H.用電鏡檢測(cè)E體系的形態(tài)；
[0111]1.檢測(cè)E體系的pH值和滲透壓；
[0112]J.離心檢測(cè)E體系的穩(wěn)定性，含量測(cè)定及溶出實(shí)驗(yàn)；
[0113]K.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察E體系發(fā)揮止血的機(jī)制及作用時(shí)間和效果。
[0114]
【權(quán)利要求】
1.ー種注射用大容量三七止血納米乳清洗液及其制備方法，其特征在于:它是由下述重量百分比的原料組成:
2.根據(jù)權(quán)利1所述，其特征在于: 乳化劑包括注射用卵磷脂(lecithin)、注射用大豆磷脂(Soyaphosphatidylcholine)、注射用膽固醇、注射用阿拉伯膠、和注射用白蛋白等天然乳化劑或注射用合成乳化劑，如:注射用鹿糖酷、Sodiumcaprylate、月桂酸型鹿糖酯(LWA-1570)、聚乙二醇40氫化蓖麻油Cremophor RH40)、注射用聚山梨酯80 (Tween80)、注射用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、注射用泊洛沙姆188等中的任何ー種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利1所述，其特征在于: 乳化劑中還可以加入注射用丙二醇、注射用正丁醇、注射用聚乙二醇和注射用甘油等短鏈醇及pentanol、Transcutol中的任一種或是幾種的混合物作為助乳化劑。
4.根據(jù)權(quán)利1所述，其特征在于: 油相為注射用肉豆蘧酸異丙酯(十四酸異丙酷)、注射用十六酸異丙酯、丙二醇二癸酸酷(Captex?200)、注射用LabrafilM1944、注射用棕櫚酸異丙酯、注射用丙二醇單辛酸酷、注射用大豆油、注射用中長(zhǎng)鏈的甘油三酷、注射用維生素E等中的任何ー種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利1所述，其特征在于: 處方中以注射用水、注射用生理鹽水等為水相。
6.根據(jù)權(quán)利1所述，其特征在于: 三七為三七有效成分或三七全粉。
7.根據(jù)權(quán)利1所述，其特征在于:制備注射用大容量三七止血納米乳清洗液的方法按以下步驟進(jìn)行: A.篩選最佳乳化劑、助乳化劑和油相； B.根據(jù)origin軟件繪制三元相圖,確定km值和最佳處方； C.制備方法: 按比例稱取處方量的三七，溶入乳化劑和助乳化劑混合液中，加入油相混勻，室溫下緩慢滴加水相，攪拌，直至形成澄清透明略帶藍(lán)色熒光的注射用大容量三七止血納米乳清洗液； D.納米乳粒徑、電位和滲透壓的測(cè)定；E.納米乳電鏡掃描測(cè)定注射用大容量三七止血納米乳清洗液中的液滴形態(tài)； F.納米乳穩(wěn)定性考察，含量測(cè)定及溶出實(shí)驗(yàn)； G.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，測(cè)定止血因子和止血時(shí)間等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK103599152SQ201310600587
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】丁志英, 張?jiān)? 丁鈺洋, 盧澤原 申請(qǐng)人:吉林大學(xué)