巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應用。本發(fā)明涉及一種巴柳氮的制劑和劑量時間表。本發(fā)明進一步涉及制備巴柳氮的藥物制劑的方法。
【專利說明】巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應用
[0001]本申請是申請?zhí)枮?01210036319.0、申請日為2006年8月24日的發(fā)明專利申請
的分案申請。
【背景技術】
[0002]巴柳氮是一種非留族、消炎的氨基水楊酸酯衍生物，其用于治療胃腸疾病，例如活性潰瘍結腸炎、結腸癌和克羅恩氏病?？梢詤⒁娎鏦095/18622、US6197341和US6326364，其通過引用，全部引入本文中。
[0003]巴柳氮的一個缺陷在于相對大的劑量，這使得其難以在單一劑量中給藥。巴柳氮還是深色的，由于其會污染口腔，因此以溶液形式給藥存在缺陷。為了順從的原因，將要被病人每天吞咽的大量膠囊必須盡可能地小。
[0004]目前，巴柳氮被每天給藥3次，每次3顆膠囊。因此，患者順從性是一個問題。在現(xiàn)有技術中需要更方便地將巴柳氮給藥，需要減少每天給藥的次數(shù)。因此，在現(xiàn)有技術中還需要新的制備巴柳氮的方法，以適應更方便的劑量時間表。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]發(fā)明概述
[0006]本申請中所述的是能適應目前工業(yè)需要的巴柳氮的新制備方法和給藥時間表，其用于更方便的給藥，還能減少處理患者所需巴柳氮的量。
[0007]根據(jù)一個方面，本申請示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。
[0008]根據(jù)一個方面，示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6.6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。
[0009]在一個實施方式中,所述的兩個每日劑量每個包括約3.3g。
[0010]在另一個實施方式中，所述的胃腸疾病是胃腸細菌感染、細菌過度繁殖、直腸炎或結腸癌中的一種或多種。
[0011]根據(jù)另一個實施方式，所述的藥物制劑為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0012]根據(jù)一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括賦形劑(例如羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和Opadry II黃)。在相關的實施方式中，制劑包含占制劑總重量的約I~約5%的羥丙甲纖維素。在另一個相關實施方式中，制劑包括占制劑總重量約0.5%~
2.5%的硬脂酸鎂。
[0013]根據(jù)一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、聚乙二醇(macrogol)、D&C黃#10鋁色淀或F D&C黃#6鋁色淀。
[0014]根據(jù)另一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括涂料溶液。在一個相關實施方式中，涂料溶液包括羥丙甲纖維素和羥丙纖維素。
[0015] 一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當于每天約6g巴柳氮的兩個每日劑量。
[0016]根據(jù)另一方面，本申請示出的是一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含約3.3g每一種巴柳氮的兩個每日劑量。在一個相關實施方式中，該包裝可以進一步含有用于治療一種或多種胃腸疾病的說明書。
[0017]根據(jù)一個實施方式，所述劑量為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0018]根據(jù)一個方面，本申請還示出的是治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個每日劑量每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g~約6.7g的巴柳氮。
[0019]在一個實施方式中，所述兩個每日劑量每個為約3.3g。在一個相關實施方式中，所述的三個片劑每個包括約1lOOmg巴柳氮。在一個相關實施方式中，所述劑量是可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0020]根據(jù)一個方面，所述治療方法可以進一步包括鑒定需要治療一種或多種胃腸疾病或直腸炎的患者。
[0021]根據(jù)另一個方面，本申請示出的是制備膠囊的方法，包括:
[0022]將巴柳氮二鈉和一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；
[0023]篩分顆粒；
[0024]將顆?；旌霞s20分鐘以形成粉末混合物；和
[0025]將粉末混合物裝入膠囊。
[0026]在一個實施方式中，將一種或多種賦形劑與巴柳氮混合并且所述賦形劑可以包含膠體二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或多種。在一個相關實施方式中，所述賦形劑占顆粒重量的約2~約3%。在另一個實施方式中，所述篩分采用12目篩網(wǎng)。在另一個相關實施方式中，所述混合采用雙錐體混合機進行。
[0027]根據(jù)一個實施方式，制備方法進一步包括將裝入膠囊的粉末混合物拋光。
[0028]在一個實施方式中，將約700mg~約1200mg的粉末混合物裝入膠囊。在另一個實施方式中，每一個膠囊含有772mg最終混合物。
[0029]根據(jù)另一個方面，本申請還示出的是用于溶解測試巴柳氮膠囊的方法，包括:
[0030]在溶解介質中攪拌巴柳氮膠囊；
[0031]過濾溶液以形成濾液；
[0032]采用濾液樣品；和
[0033]稀釋濾液。
[0034]在一個實施方式中，溶解介質包括50mM pH約為6.8的磷酸鹽緩沖液。在一個相關實施方式中，稀釋濾液包括將2mL稀釋在約98mL溶解介質中。在另一個相關實施方式中，攪拌在50rpm下進行。
[0035]根據(jù)另一個實施方式中，所述方法可以進一步包括分析稀釋的濾液。
[0036]根據(jù)一個實施方式，本申請?zhí)峁┑氖峭ㄟ^下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括將巴柳氮二鈉進料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量給藥。
[0037]根據(jù)一個實施方式，本申請?zhí)峁┑氖峭ㄟ^下列方法制備的巴柳氮藥物制劑所述方法包括將巴柳氮二鈉與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675 μ m0
[0038]在一個實施方式中，所述方法進一步包括在混合前篩分顆粒。
[0039]在另一個實施方式中，所述進料粉末的平均粒徑為約8~約30 μ m。
[0040]在一個實施方式中，所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675 μ m。
[0041]在另一個實施方式中，所述粉末混合物的比表面積為約3500~約8500cm2/ml。
[0042]在一個實施方式中，所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85~約90 (60目)。
[0043]在另一個實施方式中，所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67~約0.69g/
CCo
[0044]在一個實施 方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的20K壓縮力為約1.28~約1.47g/cc。
[0045]在另一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的松體積密度(LBD)為約0.57~約
0.63g/cc。
[0046]在一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的濕度為約0.10%~約0.15%。
[0047]在以下描述本發(fā)明的另一個實施方式。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0048]圖1描述了制備巴柳氮膠囊的方法流程圖。
[0049]圖2描述了第一批藥物物質(進料材料)的粒度分布。
[0050]圖3描述了第二批藥物物質(進料材料)的粒度分布。
[0051]圖4描述了第三批藥物物質(進料材料)的粒度分布。
[0052]圖5描述了第四批藥物物質(進料材料)的粒度分布。
[0053]圖6描述了四批藥物物質(進料材料)粒度分布的對比。
[0054]圖7描述了三批藥物物質(進料材料)粒度分布的對比。
[0055]圖8描述了使用圖7中描述的三批藥物物質(進料材料)的三批藥物制品的最終混合物的粒度分布對比。
[0056]發(fā)明詳述
[0057]本申請中公開的巴柳氮和制劑的劑量方案提供無法預料的效果，這些效果對患者具有極大的重要性。含有較少巴柳氮的新劑量制劑比已知的制劑更安全，但本發(fā)明的劑量方案獲得的癥狀緩解，尤其是腹部疼痛、浮腫和痙攣的減輕與每天給藥三次的劑量方案基本相同，并且其中活性基本水平更高。如通過不利事件發(fā)生所測定的，本發(fā)明提供了更方便的制劑，降低了患者順從的明顯壁壘。與更頻繁、更多藥量給藥相比，本發(fā)明劑量方案的另一個優(yōu)點是其提供了更高的安全邊界，這是由于其較低的藥量。新的劑量制劑使得有必要重新制定包裝巴柳氮的方法，因此本申請示出的是新的制備巴柳氮膠囊和片劑的方法。
[0058]新的制備巴柳氮產(chǎn)品方法的優(yōu)點是由于其能使用來自具有不同粒度的一種以上的產(chǎn)品(例如API)的粉末混合物，并且混合而意外地具有相似的溶解曲線。
[0059]巴柳氮是一種前藥,其會在結腸中被酶切割而產(chǎn)生馬沙拉嗪(mesalamine) (5-氨基水楊酸)_ 一種消炎藥。巴柳氮二鈉的化學名是(E)-5-[[-4-[[(2-羧基乙基)氨基]羰基]苯基]偶氮]-2-羥基苯甲酸二鈉鹽二水合物。其結構式是C17H13N3O6Na2CH2O,分子量為 437.32。
[0060]巴柳氮二鈉是穩(wěn)定的、無味的、橙色到黃色的微晶粉末。其在水中自由地溶解并且是等滲的鹽，在甲醇和乙醇中少量溶解，在所有其它的有機溶劑中基本上不溶。
[0061]巴柳氮二鈉被完整地輸送至結腸，在此，其被細菌偶氮還原而釋放出等摩爾量分子治療活性部分的馬沙拉嗪以及4-氨基苯甲?；?β-丙氨酸。對于活性疾病的治療，目前的推薦劑量為6.75g /天，從而向結腸提供2.4g游離的5-氨基水楊酸。本申請示出的制劑有利之處在于可以向患者提供較少的巴柳氮。一旦給藥，在巴柳氮二鈉分解時，能釋放出4-氨基苯甲?；?β-丙氨酸。載體僅會被最少量地吸收且是非常惰性的。5-氨基水楊酸的活性機理是未知的，但顯示出局部性的，而不是系統(tǒng)性的。伴隨著慢性炎癥腸疾病，花生四烯酸代謝物的粘膜產(chǎn)物通過環(huán)加氧酶途徑，即前列腺素類化合物，以及通過脂加氧酶途徑，即白三烯和二十碳四烯酸，會在患者內(nèi)增加，5-氨基水楊酸可以通過在結腸中阻斷花生四烯酸代謝物的產(chǎn)生而減輕炎癥。
[0062]到達結腸后，細菌偶氮還原酶將化合物切割，從而釋放出分子治療活性部分的5-氨基水楊酸以及4-氨基苯甲?；?P-丙氨酸。
[0063]如本申請中使用的，“治療、防止或緩解胃腸疾病”是指本申請中描述的治療劑，例如巴柳氮的預防用途，和其預防用途，在診斷胃腸疾病后的用途。
[0064]術語“患者’ ’包括能患有胃腸疾病或其它能從本發(fā)明組合物的給藥中獲利的生物體，例如人類和非人類動物。優(yōu)選的人類動物包括患有或傾向于患有胃腸疾病或如本申請所述相關狀態(tài)的人類患者。本發(fā)明的術語“非人類動物”包括所有的脊椎動物，例如哺乳動物,如嚙齒動物，比如老鼠,和非哺乳動物,例如非人類靈長類動物,如綿羊、狗、牛、小雞、兩棲動物、爬行動物等。制劑也可以用于獸醫(yī)用途。包括本申請中所述的5-氨基水楊酸化合物的組合物也可以向非人類脊椎動物給藥，這些動物包括，但不限于野生、馴養(yǎng)或農(nóng)場動物。
[0065]如本申請中使用的用于“預測或診斷”的方法是指基于觀察、測試或狀況，對患者狀況的臨床或其它診斷。
[0066]如本申請中使用的“治療有效量”是指在向細胞或患者給藥一劑或多劑后，在患有這種病癥的患者的存活或延長存活或舒適度方面比沒有這樣治療所預期的有效的制劑量。術語“有效量”是指足以在患者中減少、減輕或改善胃腸疾病的癥狀或在在本申請中所述診斷測試中測量時，獲得期望的生物學結果。
[0067]如本申請中使用的，“胃腸病癥”是指并包括例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、急性腸綜合癥、結腸癌、細菌感染、細菌增生、和/或直腸炎(例如輻射導致的直腸炎)。
[0068]如本申請中使用的，“治療”被定義為將治療劑向患者施用或給藥，或為了治療、治愈、緩解、減輕、改變、救護、改善、提高或影響癥狀，將治療劑向從患有胃腸病癥，或存在患有胃腸病癥風險的患者提取的分離組織或細胞線施用或給藥。
[0069]藥物制劑 [0070]在本申請中描述了巴柳氮的藥物制劑。該制劑適用于治療胃腸疾病，例如細菌感染或細菌增生，合適的非全身輸送途徑包括例如攝食性輸送途徑，其中巴柳氮通過經(jīng)由口腔的自愿或強迫服用進行胃腸道或消化道。胃腸道器官包括食管、胃、大腸、小腸和直腸。本領域技術人員會注意到在非人類脊椎動物中，消化道可能包括瘤胃、嗉囊、食道、盲腸、或屬于特有脊椎動物類的其它特殊器官。
[0071]適于口服給藥的劑型可以被包衣而減輕或避免活性成分在胃腸道中降解。
[0072]藥物制劑例如是片劑、囊片和膠囊的形式，其中含有約IOOmg~1400mg藥物組合物(即巴柳氮和賦形劑)，更優(yōu)選含有約700mg~約1200mg組合物。本發(fā)明的特定單一單元劑型含有 50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1100、1200、1300、2000、2500、3000或3300mg活性成分。膠囊可以是任意尺寸的。標準尺寸的例子包括#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4 和 #5ο 參見例如 Remington，s Pharmaceutical Science,pl658-1659(Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pa.,18th ed.,1990)本發(fā)明的優(yōu)選膠囊尺寸為#00、#2或#4。
[0073]本發(fā)明的藥物制 劑和劑型優(yōu)選含有少于全部組合物或劑型重量約75%的一種或多種賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物和藥物制劑含有約0.1~約60重量％，優(yōu)選約0.5~約10重量％，更優(yōu)選為約3%的賦形劑。
[0074]賦形劑包括載體、稀釋劑、填料、潤滑劑、助流劑、濕潤劑、乳化劑、著色劑和pH緩沖劑。本發(fā)明的一個實施方式的藥物組合物包括巴柳氮、載體、稀釋劑或填料。載體、稀釋劑或填料優(yōu)選為約0.1~約30重量％，更優(yōu)選為約I~約5重量％。優(yōu)選的藥物組合物進一步包括潤滑劑、助流劑，其量為約0.01~約4重量％，更優(yōu)選為約0.1~約I重量％。在另一個實施方式中，組合物進一步包括崩解劑，其量優(yōu)選為約I~約8重量％，更優(yōu)選為約I~約3重量％。
[0075]適用于藥物組合物和制劑的載體、稀釋劑和填料包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、二堿價磷酸鈣、三堿價硫酸鈣、羧基甲基纖維素鈣、纖維素、纖維素(例如微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素和纖維素乙酸酯)、dextrate、糊精、葡萄糖(glucose)、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、羥丙甲纖維素、麥芽糖醇、麥芽糊精(maltodextine)、麥芽糖、聚葡萄糖、山梨糖醇、淀粉(例如預明膠化淀粉)、蔗糖、糖和木糖醇。預明膠化淀粉的一個例子是SPRESS B-820。微晶纖維素的優(yōu)選例包括，但不限于出售的材料，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(有 FMC Corporation, Amercian ViscoseDivision, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), PR0S0LV SMCC 90HD (Penwest, Patterson,N.Y.)及其混合物。載體、稀釋劑和填料還可以以預混合物的形式使用?？梢杂糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括，但不限于瓊脂、硬脂酸鈣、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油(例如玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、芝麻油、大豆油和向日葵油)、聚乙二醇、氧化鎂、硬脂酸鎂、甘露糖醇、泊洛沙姆、二醇(例如聚乙二醇)、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、甘油醋酸酯、硬脂酸鋅及其混合物。助流劑包括例如膠體二氧化硅、合成二氧化硅膠體二氧化硅的凝固氣溶膠、三硅酸鎂、粉末纖維素、熱解二氧化娃制品(例如Boston,Mass.的Cabot C0.出售的CAB-O-SIL)、淀粉、syloid 二氧化娃凝膠(例如 AER0SIL200,由 Baltimore,Md.的 W.R.Grace C0.制備)、滑石、三堿價磷酸鈣及其混合物。如果使用，潤滑劑的使用量通常小于包括它們的藥物組合物或劑型重量的約I %。
[0076]著色劑可以包括例如D&C黃#10鋁色淀和/或FD&C黃#6鋁色淀。
[0077]可以將崩解劑用于組合物中以提供當暴露于含水環(huán)境時能崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑在貯藏時會發(fā)生崩解，但含有過少崩解劑的片劑無法以期望的速率崩解或在期望的環(huán)境下無法崩解。因此，崩解劑的足夠量是既不過多，也不過少而不利地改變用于形成本發(fā)明組合物的活性成分的釋放。崩解劑的使用量可以基于制劑的類型而進行改變，并且本領域普通技術人員能容易地獲知?？梢杂糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括，但不限于瓊脂、褐藻膠(例如褐藻酸)、碳酸鈣、羧基甲基纖維素、纖維素(例如羥基丙基纖維素、微晶纖維素和硅酸化微晶纖維素)、粘土、膠體二氧化硅、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、樹膠、硅鋁酸鈉、甲基纖維素、波拉克林鈉、藻酸鈉、乙醇酸淀粉鈉、淀粉(預明膠化的淀粉、土豆淀粉和木薯淀粉)和它們的混合物。
[0078]適于給藥的本發(fā)明藥物組合物可以是分散劑型，例如膠囊(例如膠囊錠)、囊片、片劑、錠劑、糖錠、分散體、栓劑，其分別含有預定量的活性成分，該活性成分為粉末、顆粒、溶液、在水性液體或非水性液體中的懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液的形式。由于它們易于給藥，因此片劑、囊片和膠囊是優(yōu)選的口服劑型單元形式。
[0079]片劑可以通過任選地與一種或多種輔助成分擠壓或模壓而制造。擠壓片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如乙醇酸淀粉鈉或交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備。模壓片劑可以在適合的機器中，將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物模壓而制備。
[0080]片劑和本發(fā)明藥物組合物的其它固體劑型，例如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑，可以任選地采用包衣或外殼獲得或制備，例如采用藥物制劑領域中公知的腸包衣和其它包衣。其可以進行配制，使能減慢或控制活性成分在使用中的釋放，例如，改變比例的羥基丙基甲基纖維素能提供期望的釋放曲線，其它的聚合物材料、脂質體和/或微球體。其可以通過如下方式進行無菌化，例如，通過截留細菌的過濾器進行過濾，或通過引入滅菌劑進行，該滅菌劑為在使用前能迅速地溶解在無菌水或其它無菌注射介質的無菌固體組合物。這些組合物可以任選含有乳濁劑并可以形成如下的組合物:其僅釋放活性成分或優(yōu)選在胃腸道的某特定部分，任選以延遲的方式釋放活性成分?？梢允褂玫陌慕M合物例子包括聚合物物質和蠟?；钚猿煞诌€可以為微膠囊形式，如果合適，具有一種或多種上述賦形劑。
[0081 ] 本申請示出，與目前已經(jīng)批準的750mg/膠囊的劑量濃度/劑相比，在一個用于巴柳氮二鈉的改變片劑劑型中，含有1.1g巴柳氮二鈉/片劑。用于Colazal(巴柳氮二鈉)膠囊(NDA20-610)在2000.07.18由FDA批準用于溫和治療潰瘍性結腸炎，使用的劑量和服用方法為每天三次，每次三粒750mgColazal膠囊(6.75g/天)，持續(xù)8周。本申請示出的服用方法是每天兩次，每次三片巴柳氮片(1.1g/片)(6.6g/天)。治療周期可以為I天~15周，I~9周，或例如6周。
[0082]對于例如潰瘍性結腸炎的治療效果可以通過修改的Mayo疾病活性指數(shù)(MMDAI)的直腸出血擴散測定，其中，臨床改進被定義為比MMDAI中的基線降低3點。此外，單劑量食用效果研究也可以用于確認效果。
[0083] 根據(jù)本發(fā)明的單元制劑優(yōu)選提供了包衣，優(yōu)選是抗唾液的，任選為腸衣的包衣的。包衣優(yōu)選含有4~8重量％,更優(yōu)選約6%的單元制劑。包衣優(yōu)選為含有聚合物(例如羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酸酯甲酯(例如Eudragit E、Eudragit L、EudragitS或乙基纖維素)、增塑劑(例如PEG、丙二醇、甘油和其酯或鄰苯二甲酸酯))和/或著色劑，例如水不溶性顏料的薄膜。
[0084]優(yōu)選的藥物制劑包括兩個每日劑量，每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物。更優(yōu)選的劑型包括兩個每日劑量，每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物，其中，每日2次的劑量包括每次約3.3g。每日2次的劑量可以以3片的形式給藥。
[0085]除了巴柳氮以外，本申請?zhí)峁┑闹苿┛梢赃M一步包括羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和Opadry II黃中的一種或多種。羥丙甲纖維素可以占制劑總重量的約I~約5重量％，硬脂酸鎂可以占制劑總重量的約0.5~約2.5重量％。該制劑可以進一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、三醋精、聚乙二醇、D&C黃#10鋁色淀或F D&C黃#6鋁色淀以及涂料溶液(例如羥丙甲纖維素和羥基丙基纖維素)中的一種或多種。
[0086]表1示出了例示性的巴柳氮制劑:
[0087]
【權利要求】
1.一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。
2.一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6.6g巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。
3.根據(jù)權利要求1或2的藥物制劑，其中兩個每日劑量每個包括約3~3.3g。
4.根據(jù)權利要求1或2的藥物制劑，其中所述的胃腸疾病是胃腸細菌感染、細菌過度生長、直腸炎或結腸癌中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求1或2的藥物制劑，其中所述的藥物制劑是可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
6.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其進一步包括載體、潤滑劑或著色劑中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述的載體是羥丙甲纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣、二堿價磷酸鈣、三堿價硫酸鈣、羧基甲基纖維素鈣、纖維素、纖維素、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、聚葡萄糖、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。
8.根據(jù)權利要求6的藥物制劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂、瓊脂、硬脂酸鈣、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、氧化鎂、甘露糖醇、泊洛沙姆、二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、甘油醋酸酯、硬脂酸鋅中的一種或多種。
9.根據(jù)權利要求6的藥物制劑，其中所述著色劑是OpadryII黃、D&C黃#10鋁色淀、或FD&C黃#6鋁色淀中的一種或多種。
10.根據(jù)權利要求6的藥物制劑，其中所述羥丙甲纖維素占制劑總重量的約I~約5%。
11.根據(jù)權利要求6的藥物制劑，其中所述硬脂酸鎂占制劑總重量的約0.5~約2.5%。
12.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其進一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、D&C黃#10鋁色淀或F D&C黃#6鋁色淀中的一種或多種。
13.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其進一步包括涂料溶液。
14.根據(jù)權利要求13的藥物制劑，其中所述涂料溶液包括羥丙甲纖維素和羥丙纖維素。
15.一種含有用于治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當于每天約6g的巴柳氮的兩個每日劑量。
16.一種含有用于治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含約3.3g每一種巴柳氮的兩個每日劑量。
17.根據(jù)權利要求16的包裝，其進一步含有用于治療一種或多種胃腸疾病的說明書。
18.根據(jù)權利要求16的包裝，其中所述劑量是可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
19.一種治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個每日劑量每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g~約6.7g的巴柳氮。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述兩個每日劑量每個為約3.3g。
21.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述兩個每日劑量每個包含3個片劑。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中所述三個片劑每個包括約IlOOmg巴柳氮。
23.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述劑量是可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
24.根據(jù)權利要求23的方法，所述治療方法進一步包括鑒定需要治療一種或多種胃腸疾病或直腸炎的患者。
25.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述患者是哺乳動物。
26.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述患者是人類。
27.一種制備膠囊的方法，包括: 將巴柳氮二鈉和一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒； 篩分顆粒； 將顆?；旌霞s20分鐘以形成粉末混合物；和 將粉末混合物裝入膠囊。
28.根據(jù)權利要求27的方法，其中所述賦形劑包括膠體二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或多種。
29.根據(jù)權利要求27的方法，其中所述賦形劑占顆粒重量的約2~約3%。
30.根據(jù)權利要求27的方法，其中所述篩分采用12目篩網(wǎng)。
31.根據(jù)權利要求27的方法，其中混合采用雙錐體混合機。
32.根據(jù)權利要求27的方法，所述方法進一步包括將裝入膠囊的粉末混合物拋光。
33.根據(jù)權利要求27的方法，其中將約700mg~約1200mg的粉末混合物裝入膠囊。
34.一種用于溶解測試巴柳氮膠囊的方法，包括: 在溶解介質中攪拌根據(jù)權利要求19制備的巴柳氮膠囊； 過濾溶液以形成濾液； 米集濾液樣品；和 稀釋濾液。
35.根據(jù)權利要求34的方法，其中所述溶解介質包括50mMpH約為6.8的磷酸鹽緩沖液。
36.根據(jù)權利要求34的方法，其中所述稀釋濾液包括將2mL稀釋在約98mL溶解介質中。
37.根據(jù)權利要求34的方法，其進一步包括分析稀釋的濾液。
38.根據(jù)權利要求34的方法，其中所述攪拌在50rpm下進行。
39.一種通過下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括: 將巴柳氮二鈉進料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒； 混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物； 以及將粉末混合物裝入膠囊， 其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量給藥。
40.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述方法進一步包括在混合前篩分顆粒。
41.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述進料粉末的平均粒徑為約8~約30μ m。
42.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675 μ m0
43.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的比表面積為約3500~約8500cm2/ml。
44.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85~約90 (60 目)。
45.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67 ~約 0.69g/cc。
46.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的20K壓縮力為約1.28 ~約 1.47g/cc。
47.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的松體積密度(LBD)為約 0.57 ~約 0.63g/CC0
48.根據(jù)權利要求39的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的濕度為約0.10%~約 0.15%。
49.一種通過下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述方法包括: 將巴柳氮二鈉進料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒； 混合顆粒約20分鐘以形成粉末混合物； 以及將粉末混合物裝入膠囊， 其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675 μ m。
50.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述方法進一步包括在混合前調(diào)整顆粒的大小。
51.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述進料粉末的平均粒徑為約8~約30μ m。
52.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675 μ m0
53.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的比表面積為約3500~約8500cm2/ml。
54.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的硬度(保持力)為約85~約90(60 網(wǎng)眼)。
55.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述粉末混合物的松體積密度(LBD)為約0.67 ~約 0.69g/cc。
56.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的20K壓縮力為約1.28 ~約 1.47g/cc。
57.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的松體積密度(LBD)為約 0.57 ~約 0.63g/CC0
58.根據(jù)權利要求49的藥物制劑，其中所述巴柳氮二鈉進料粉末的濕度為約0.10%~約 0.15%。
【文檔編號】A61P35/00GK103948609SQ201310552992
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2006年8月24日 優(yōu)先權日:2005年8月24日
【發(fā)明者】J.洛克哈特, B.斯萬森, L.約翰遜 申請人:薩利克斯藥品公司