硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
【專利摘要】本發(fā)明硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化制備和用途，其特征是，公開本發(fā)明的硝普鈉脂質(zhì)體組合藥的各組份原料摩爾數(shù)比；其特征是，本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的大工業(yè)化制備方法；其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑；所述的硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗心絞痛。
【專利說明】硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
[0001] 本申請為享受國內(nèi)優(yōu)先權(quán)申請。在先申請國為中國，在先申請的專利申請?zhí)枮?201010240184. 0,申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴霧干燥-分子分散 包衣一水化制粒一冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》；本申請又為分案申請，在先申請國為中 國，在先申請的專利申請?zhí)枮?01110212139. 9,申請日為2011年07月28日，名稱為《前列 地爾等脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途》，該專利享受國內(nèi)優(yōu)先權(quán)的在先申 請的專利申請?zhí)枮?01010240184. 0,申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴 霧干燥_分子分散包衣一水化制粒一冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》，2013年07月12日， 發(fā)文序號為2013070900958420的《第一次審查意見通知書》中，審查員提出分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是 用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè) 備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。

【背景技術(shù)】
[0003] 我國制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或 超過國際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國際先進(jìn)水平20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑， 而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有：
[0004] 1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng) 一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。
[0005] 2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有：高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有 機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法 粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控且粒徑分布不集中， 有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問題；
[0006] 3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100%，各批次波動(dòng)、變 化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；
[0007] 4、生產(chǎn)過程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑 質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；
[0008] 5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質(zhì)體藥物缺乏高 度無菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾 乎失去藥用價(jià)值；
[0009] 6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；
[0010] 7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新 藥證書及生產(chǎn)批文，注冊難度很大，時(shí)間很長；
[0011] 8、脫離中國實(shí)情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資 2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)?？梢?，在國家進(jìn)行醫(yī)療改 革及國家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第 四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資 回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是：用溶解超濾-噴霧干 燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn) 脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分 子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方 法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。
[0013] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下：
[0015] 1、 原料葯 0. 05-{). 20 2、 磷脂原料 0.50-4. 00 3、 抗氧劑 (U)H). 06 4、 磷脂Ii分子態(tài)稀釋割 1. {)()一6. (M) 5、 廳質(zhì)體?|薄|*分散劍及賦形劑 2. 00^8. 00 6、 表面活性劑 0. 01-0. 05
[0016] 7、 乙醇 彡75%濃度（體積比，乙醇：水彡75%?千燥時(shí)揮發(fā)至盡）適& 8、 注射用磷酸鹽緩沖液 0. 01 - 0. 05\1濃度pH值5. 0-8. 0 ( f:燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適M 9、 注射)丨j水 （干燥時(shí)揮發(fā)帑盡） 夂注射丨丨j磷酸鹽等體積
[0017] 所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對應(yīng)口服或注射 劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選：前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比1 :30 的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 :1的組合物，或是氟康唑，或是伏立 康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1 :1的組合物，或是紫杉醇 與前列地爾摩爾數(shù)333 :1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元， 或是丹參酮II A，或是前列腺素A1，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐 他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依 托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 :1組合物，或是川芎嗪磷 酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊。
[0018] 所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與 多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1一5 :0. 5的組合物。
[0019] 所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。
[0020] 所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，或稱磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，又是抗氧劑，是 二巰丙醇。
[0021] 所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。
[0022] 所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。
[0023] 脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級的國家標(biāo) 準(zhǔn)。既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。
[0024] 本發(fā)明還提供所述脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法：
[0025] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25 °C時(shí)，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% - 8%的分析純氫 氧化鈉溶液調(diào)PH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、 高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值 為5. 0-8. 0。若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超 濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 y m孔徑以下膜濾過，除去原 料藥溶液中菌、不溶性粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶 液中。若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理。
[0026]2、將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度1〇〇級壓縮空氣（由壓縮機(jī)來，室溫）混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣（由引風(fēng)機(jī)引來，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。
[0027] 3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重 在I. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑膜濾過，除 去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。
[0028] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及 沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底部改為引入 無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C-65°C溫度下，對 第2步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之一體積的） 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣?合，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm - 450mm物料(木糖醇）流的最密集處，在沸騰物料 粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔 固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第 一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、 無0. 001 y m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20 分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次 兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替 包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇的組 合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1. 〇%，殘留的二巰 丙醇< 0. 2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇在B溶液中對A溶液的干燥 顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥。
[0029] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充 氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C ;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn) /分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐 中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60±5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下 保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C;再在100轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0030] 6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%。真空壓塞，乳蓋，檢 驗(yàn)合格后進(jìn)庫。制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑。此凍干針劑還可配成無菌噴霧 劑。
[0031] 7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原 料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中 總磷脂含量在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速 度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00 轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干 機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%。二巰丙醇?xì)埩袅繛?小于0. 2%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80 -100 目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
[0032] 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒?注射劑無菌要求進(jìn)行。
[0033] 本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物，無菌凍干針劑在使用時(shí)，當(dāng)西林瓶內(nèi)用輸液水化溶解時(shí)，磷 脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒 徑50nm - 150nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成 150-1000nm粒徑粒子。包封率都在100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時(shí)內(nèi)泄漏率5% 以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室 及多室混合脂質(zhì)體藥物，提高藥物的治療指數(shù)。
[0034] 本發(fā)明的優(yōu)勢有：
[0035] 1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化 生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。
[0036] 2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘 的脂質(zhì)體藥物從實(shí)驗(yàn)室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制 備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法，在廉 價(jià)設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，極大地節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時(shí)間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。
[0037] 3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來創(chuàng)新技術(shù)突破：以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原 貝1J，對發(fā)明藥品從選料開始、到制備過程、到使用最終脂質(zhì)體藥物分散到輸液中全程對藥品 的無菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是 高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開發(fā)上市風(fēng)險(xiǎn)小。
[0038] 4、本發(fā)明中的藥品核心技術(shù)有：磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn) 有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑木糖醇 的藥物，磷脂對藥物的包封率大大地大于對木糖醇的包封率，包封率達(dá)100% ;同時(shí)磷脂原 料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞 噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對脂質(zhì)體雙分子層起"封堵"，加固作用， 這因?yàn)橹|(zhì)體表面活性劑是鈉鹽，當(dāng)溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其 鈉鹽變成不溶于水的酸分子，而進(jìn)入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起"封堵"、加固脂質(zhì)體 粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加 強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時(shí)， 使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分散代替高壓撞擊破碎、超聲波波碎磷脂膜粒子，比高壓撞 擊破碎的磷脂原料粒子小千萬倍，在包衣時(shí)木糖醇取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與 木糖醇分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇也和 甘露醇樣具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時(shí)不被小冰渣破壞的保護(hù)作用，但甘露醇在靜 脈滴注時(shí)對血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時(shí)抗氧化作用，保護(hù)谷胱甘肽、磷脂、原料藥 不被氧化，使谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材 料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂這飽和磷脂和多烯磷脂酰膽堿組合物制成脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄 漏率低，磷脂對人體無抗原及對肝臟無損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均 勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時(shí)，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。
[0039] 5、由于上述作用本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率 < 5%、腐敗率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%，消除了脂質(zhì)體藥物冰箱儲運(yùn)、含量及包封率 遞降、泄漏率遞升，有效期短于原料藥的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的 四代制劑。
[0040] 6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷 脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬倍；在包 衣-干燥時(shí)溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無數(shù)微小孔層，這比冷凍干燥法形成網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)比表面積要大得多，因?yàn)閮龈蛇^程中固體中水分子升華揮發(fā)路程比包衣層路程長 千萬倍，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)溶解凝結(jié)；又由于磷脂膜層和木糖醇層是磷脂膜分散劑層，在水化時(shí)迅 速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢，比現(xiàn)有技術(shù)形成的脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地 形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。
[0041] 7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)， 對病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料 藥用量僅是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒 有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達(dá)100%，并有"封堵"加固脂質(zhì)體作用 的表面活性劑，所以泄漏率為零。
[0042] 8、本發(fā)明組合藥物的磷脂膜分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又是與表面活性劑 共同控制前脂質(zhì)體水化時(shí)脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表 面張力作用所致。木糖醇可對糖尿病、肝病患者供給能量，是理想的磷脂膜分散劑及賦型 劑。
[0043] 9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時(shí)揮 發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時(shí)磷脂膜中磷脂是以分子 態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，其中的 二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時(shí)保護(hù)磷脂及藥物。
[0044] 10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時(shí)把磷脂分散到水 中，第二在進(jìn)入PH值4. 0 - 6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結(jié)構(gòu)有機(jī)酸，又進(jìn)入脂質(zhì) 體雙分脂層中，起到脂質(zhì)體"封堵"加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。
[0045] 11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體藥物有效期達(dá)一年，采用四個(gè)有效措施：一是加了抗氧劑， 保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜 層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無菌操作，消除細(xì)菌對磷脂的腐敗分解，這是 所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中， 有0. 2%的二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來的金屬離子不會破壞磷脂及脂質(zhì) 體載藥體，在維生素C-谷胱甘肽-二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同 作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質(zhì)體載約體真正過了有 實(shí)際使用價(jià)值難關(guān)。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液的作用下，使 脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的重大失誤之處。
[0046] 12、本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物在制備過程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過0.05 孔徑以下的膜濾過(通常注射劑制備都是經(jīng)〇. 22 y m膜濾過)，使不溶解性粒子粒徑降至允 許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至150nm粒子全為脂質(zhì)體粒子?？删_測定脂 質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。

【具體實(shí)施方式】：
[0047] 實(shí)施例1
[0048] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0049] 1、原料藥M前列地爾^吲達(dá)_胺 摩爾數(shù)1 : 3〇m介物 0.05 2、 磷脂KmM人? 多婦馨 摩爾*1: 0,5的fl合物 0.50 3、 ?氧劍是?原11谷o.m 4、 磷脂Ii分+態(tài)稀釋劃是二臻M醇 1.00 5、 Jiftl*載葯_分散創(chuàng)及賦形創(chuàng)是*糠醇 2.養(yǎng) 0、表面活性劍是去氣膽酸_ 0. 01 7、 乙醇：80? (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適M 8、 注射用磷?變鹽緩沖液0, 05MpH值5. 0-8, 0 適fi: 9、 注射州水 （千燥時(shí)揮發(fā)甲盡）O注射)jj_8S鹽緩沖液等體積
[0050] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟和方法：
[0051] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25 °C時(shí)，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% - 8%的分析純氫氧化 鈉溶液調(diào)PH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高 價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為 5. 0-8. 0。原料溶液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格。
[0052] 2、將A溶液在藥用注射劑級噴霧沸騰干燥器中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度1〇〇級壓縮空氣（由壓縮機(jī)來，室溫）混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣（由引風(fēng)機(jī)引來，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。
[0053] 3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，若原料藥 溶解不理想，可在乙醇中加入少量的二氯甲烷，至原料藥溶解度理想為止，盡量不加及盡量 少加二氯甲烷，制成比重在I. 〇至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的聚四氟乙烯材質(zhì)膜 超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑鈦膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。
[0054] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機(jī)中， 按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底 部改為引入無水、無菌、無油、無0. 001 y m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C-65°C 溫度下，對第2步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之 一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮潔凈級別為100級純 氮?dú)饣旌?，噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm - 450mm物料(果糖與甘露醇組合物）流的最 密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使 溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干 燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液 在無水、無菌、無油、無0. OOl U m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦校瓷鲜霾僮靼?，?衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作,分 別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷 脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水 的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水 份彡1. 0%，殘留的二氯甲烷及乙醇為0%，殘留的二巰丙醇彡0. 2%。
[0055] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充 氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/ 分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘-60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C。再在100轉(zhuǎn)/分鐘 攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0056] 6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃∮?. 2%，乙醇及二氯甲烷殘留 都為0%。真空壓塞，乳蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫。制成凍干針劑。此凍干針劑可配成無菌噴霧 劑。
[0057] 7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌除熱原合格的木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原料的含 量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi) 加熱到50± °C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷 卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機(jī)組的冷凍干燥 箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分殘留量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃?. 2%，乙醇及二 氯甲烷殘留為0%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下：粉碎至 80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
[0058] 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進(jìn)行。口服制劑也得按 注射劑無菌要求進(jìn)行。
[0059] 實(shí)施例2
[0060] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0061] ]、原料藥M原料藥M_列地爾.y吲達(dá)帕胺 摩爾Itl: :?)纟11介物 0,20 2、 磷脂原料MA:WJHWi與多烯磷脂!0堿 摩爾數(shù)5 : 0.5的組合物 4.00 3、 抗氣劑是還原型答胱甘肽 0,06
[0062] 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑M:巰'內(nèi)》 6.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖》 8.00 6、 表面活忡劑處去酸鈉 0.05 7、 乙醇8〇*? (v/v) (+r?燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適S 8、 注射)Ij_酸鹽緩沖液0. 05MpH值5. 0-8. 0 適M 9、 注射出水 （千燥時(shí)揮發(fā)吊盡）~注射)jj__鹽緩沖液等體積
[0063] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0064] 實(shí)施例3
[0065] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0066] 1、 原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺 摩爾數(shù)i:30fi合物 0,05 2、 磷脂原料是大登卵馨脂與多*磷脂酸膽賊 摩爾數(shù)2: OJftJfi合物 小00 3、 ?氧_是o.m 4、 磷脂膜分子塞稀釋劍是二巰両醇 6.00 5、 《屢偉載葯體分散_及_形_是木糖醇 2.00 6、 表犯酸鈉 CUW 7、 乙醉80?! (v/v)(千燥Hf揮發(fā)至盡） MM： 8、 注射用磷酸ft緩沖液0.05MpH値5.0-8,0 適W 9、 沈射州水 （+1'?燥時(shí)揮發(fā)里盡）1打KW川磷酸t(yī)t緩沖液等體賴
[0067] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0068] 實(shí)施例4
[0069] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0070]1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
[0071] 摩爾數(shù)1 : 30組介物 0,05 2、 磷脂原料攰大M卵磷脂多烯磷脂ftlE堿 摩爾數(shù)3 : 0.5的組合物 0. 50 3、 抗氧劑足還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是-1巰丙靜 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2.00 6、 表fif活性劑是去M膽ft鈉 0.01 7、 乙醇8(M(v/v) (T燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適S 8、 注射川^^_變鹽緩沖液0.05MpH值5.()-8.() 適.S 9、 注射川水 （千燥時(shí)揮發(fā)m盡）勾注射〗U_酸鹽緩沖液等體積
[0072] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0073] 實(shí)施例5
[0074] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0075] 1、 原料藥是M列地爾與_達(dá)帕胺 摩爾數(shù)i: 30Iii介物 0,20 2、 磷脂原料M大豆卵磷脂」j多烯磷脂Kflfl堿 摩爾數(shù)4: 0,5的組合物 0,50 3、 抗氧劑M還原型谷統(tǒng)甘肽 0,06 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑足二巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及_形劑坫木糖Hf: 8.00 6、 農(nóng)Ifll活忡劑M上-MM酸鈉 〇. 01 7、 乙80% U/v) ( T-燥時(shí)揮發(fā)個(gè):W) 適M： 8、 汗射Jlj磷酸鹽緩沖液0, 05\!p丨丨似5. 0-8. 0 適W： 9、 i_11l水 （+丨'?燥時(shí)押發(fā)傘:心 》磁ftWIWStt緩沖液等體枳
[0076] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0077] 實(shí)施例6
[0078] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0079] 1、 原料藥坫乙氣逡BH 0.05 2、 磷脂擬料足人磷脂勾多錄磷脂ft膽堿 摩爾數(shù)5 : 0.5的組合物 （).,5() 3、 抗乂劑坫還擬劑芥暖甘肽 〇.()1 4、 磷脂親分子態(tài)稀釋劑足：巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖醇 2.00 6、 表齒活性劑足膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (V/V)(干燥時(shí)揮發(fā)'fi盡） 適黽 8、 注射丨Ij磷酸鹽緩沖液0. 05\1 pH值5. 0_8,0 適S 9、 注射用水 （T燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0080] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0081] 實(shí)施例7
[0082] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0083] 1、 原料藥足乙氧黃ft) 0.20 2、 磷脂原料M大豆卵磷脂勻多烯_脂Btm誠 摩爾數(shù)1: 0. 5的組六物 4.00 3、 抗氧劑足還原型咎胱甘肽 0.06 4、 磷脂膜分子態(tài)稀Il劑足.......:巰丙醇： 6,00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醉 8,00 6、 表面沾性劑足+±-氫Il酸鈉 0.05 7、 乙醇80? (v/v) (+r?燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適M 8、 注射用磷？f鹽緩沖液0, 05MpH位5. 0-8, 0 適fi 9、 注射用水 （+「?燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用_1?鹽緩沖液等缽積
[0084] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0085] 實(shí)施例8
[0086] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0087] 1、原料藥足乙氣黃酬 2.00 2、 磷脂擬料M大W:_磷脂^多烯磷脂 摩爾數(shù)2: 0,5的組介物 0.50 3、 抗％1劑M還teffl芥賊甘肽 0,06 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑娃：巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖Bf 8.00 6、 表Ifil活tl:劑是去MB酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v) (T?燥時(shí)揮發(fā)至以） ^SM 8、 注射丨Ij磷〖駿鹽緩沖液0, 05MpH值5. 0_8. 0 適M 9、 注射〗Ij水 （干燥時(shí)揮發(fā)負(fù)盡）夂注射)U磷酸ft緩沖液等體賴
[0088] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0089] 實(shí)施例9
[0090] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0091] U原料藥是乙祕凌銅 IJO 2、 磷脂原料M大W.__靡與多烯磷廟釀膽截 摩爾*1: 0.1--合物 2.50 3、 抗氣劑是述Kim谷?曹駄 0.04 4、 磷IMi分子態(tài)稀釋劃是二巰丙醇 4.00 5、 *顔體載葯#分及_形_是木糖醇 6.00 6、 表If活ttlWM.l：?氣 11酸_ 0.03 飛、TM繼UM(斤mmmmmm 8、 注射州磷緩沖液0, 05議Pll値5.0-S. 0 適M：
[0092] 9、 注射M水 （千燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注?川爾酸鹽緩沖液等體親
[0093] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0094] 實(shí)施例10
[0095] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0096] 1、 說料藥處乙氣t_ 0.05 2、 磷脂原料坫人粦脂1 j多烯磷脂ft膽堿 摩爾數(shù)1: (). 1的組介物 0.50 3、 抗H劑足還擬喂芥胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足1:巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分?jǐn)┘百x形劑足木糖醇 2.00 6、 表_活性劑是去M膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v) (+P燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適讀 8、 注射川_酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. CH8.0 適凌 9、 注射川水 （干燥時(shí)揮發(fā)節(jié)盡）勾注射用磷酸鹽緩沖液等體積
[0097] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例1。
[0098] 以上實(shí)施例所述脂溶性的原料藥，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 :1 的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩 爾數(shù)比1 :1的組合物，或是紫杉醇杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333 :1的組合物，或是克林霉素 磷酸酯，或是氫蒿琥酯，或是黃芩苷元，或是前列地爾，或是丹參酮II A，或是前列腺素Al， 或是二高_(dá) Y _亞麻酸、或是羥基喜樹堿，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或 是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 :1組合物，或是米托蒽醌。
[0099] 實(shí)施例11
[0100] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0101] 1、 原料葯是卡托普剩 0.05 2、 磷脂W料足人磷?與多録磷脂Mi堿 摩爾數(shù)1: 0. 1 _組介物 0. 50 3、 抗氣劑坫還芥胱甘肽 0.01 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑坫1 :巰兩醇 丨.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖醉 2,00 6、 表_活件_.劑是去氣膽酸鈉 0. 01. 7、 乙醉8〇(? (v/v) (r-燥時(shí)抑:發(fā)東盡） 適該 8、 注射j Ij確I陵鹽緩沖液0, 05M pH值5. 0-8. 0 適歟 9、 注射州水 （干燥時(shí)揮發(fā)東盡）勾注射州磷Itlfe緩沖*等體稿
[0102] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法：
[0103] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25 °C時(shí)，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% - 8%的分析純氫氧化 鈉溶液調(diào)PH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高 價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為 5. 0-8. 0。將水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾， 除熱原，合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0.05 孔徑以下膜濾過，除原料藥中菌、除不溶性 粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。
[0104] 2、將A溶液在制備藥用注射劑級噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣（由壓縮機(jī)來，室溫）混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣（由引風(fēng)機(jī)引來，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。
[0105] 3、分別加入磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶 液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶 性粒子。
[0106] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機(jī)中， 按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底 部改為引入無水、無菌、無油、無0. 001 y m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C-65°C 溫度下，對第2步制得的木糖醇干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分 之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100 級純氮?dú)饣旌?，噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm - 450mm物料(果糖與甘露醇組合物）流 的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快 地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸 騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一 溶液在無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦?，按上述操作?衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操 作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn) 行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是溶于水的原料藥、木糖醇的組 合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1. 〇%，殘留的二巰 丙醇彡0. 2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。
[0107] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充 氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/ 分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘-60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中， 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪 拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0108] 6、在保持藥液溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃∮?.2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。真 空壓塞，乳蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫。制成凍干針劑。此凍干針劑或可配成無菌噴霧劑。
[0109] 7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌除熱原合格的新制備的木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂 原料的含量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷 脂含量在40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度， 30-60分鐘內(nèi)加熱到50±°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/ 分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺冷凍干燥 機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛?0. 2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉 碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
[0110] 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒?注射劑無菌要求進(jìn)行。
[0111] 實(shí)施例12
[0112] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0113] 1、 ）以料藥足卡托燁利 0.05 2、 磷脂)&料M大磷脂^多烯磷脂stm堿 摩爾數(shù) 1: 〇. I 物 〇. 5〇 3、 抗兄劑足還擬沏芥E甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足：巰丙醉 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木W(wǎng)fff 2,00 6、 表麗活性劑足+iMm酸鈉 〇. 〇1 7、 乙Bf: 8〇? (v/v) rr?燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適M 8、 注射用UK鹽緩沖液0, 05M pH姐5. 0-8. 0 適S 9、注射州水 （千燥時(shí)揮發(fā)盡）勾注射酸鹽緩沖液等休積
[0114] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0115] 實(shí)施例13
[0116] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0117] 1、 te料藥M I;'托拽利 0,05 2、 磷脂綠料M大w:_磷.脂夂多烯磷脂酰祖堿 摩爾數(shù)1: 0.1的M介物 0.50 3、 抗氣劑M還甘肽 0. 01
[0118] 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足........:巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖醇： 2.00 6、 表面活性劑是*氫膽_鈉 0. 01 7、 乙醉8(? (v/++v) (丁?燥時(shí)揮發(fā)￥.盡） 適S 8、 it射川磷_tt緩沖液〇?(翻_ M 5. 0-8. 0 MM： 9、 水 （T?燥時(shí)揮發(fā)+個(gè):從）々ft射)UBI讀鐘緩沖*等體《
[0119] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0120] 實(shí)施例14
[0121] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0122] 1、 原料藥MI、?托費(fèi)利 0.05 2、 磷JS原料是大麗靡磷_與多録磷脂*膽雜 摩爾數(shù)1: 0.〗的組合物 0. 50 3、 抗氣劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 《!脂膜分子態(tài)Il釋劑是-:巰丙醇 1,00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇 2,00 6、 表面活性劑足*氣IE酸鈉 0.01 7、 乙醇so% (v/++v) rr?燥時(shí)揮發(fā)至盡） 適M 8、 注射用_潛鹽緩沖液0. 05M pH也5. 0-8. 0 適M 9、 注射丨Ij水 （干燥時(shí)揮發(fā)吊盡）勾注射Ilj磷酸鹽緩沖液等體積
[0123] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0124] 實(shí)施例15
[0125] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0126] 1、 原料藥MK'托普利 0.05 2、 _脂擬料M大W卵_W~多烯磷脂酸膽誠
[0127] 摩爾數(shù)1: 0. 1的組-物 0.50 3、 抗氣劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 磷脂膜分子態(tài)稀釋劑足_______:巰丙醇 1,00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及獻(xiàn)形劑足木糖醇 2.00 6、 表面活性劑足±氫11酸鈉 0.01 7、 乙醇OM(v/v)(千燥時(shí)揮犮至盡） 適S: 8、 注射用iHfll鹽緩沖'液〇? 〇5M pH姐5. 0-8. 0 適S 9、 注射用水 （T?燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用鹽緩沖液等體積
[0128] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0129] 實(shí)施例16
[0130] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0131] 1、 原料藥是硫酸卡那霉素 0,05 2、 磷脂原料是大豆_磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)1: 0. 1的組合物 0. 50 3、 抗氣劑是還原型谷*甘肽 0.01 4、 《!脂膜分+態(tài)稀釋劑是limn:巰丙靜 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖_ 2.00 6、 表Iil活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/+v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡+) 適M 8、 注射相磷_鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適S: 9、 注射用水 （_丨:燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用it?鹽緩沖液等體積
[0132] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0133] 實(shí)施例17
[0134] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0135] 1、擬料藥足硫酸K?那苒素 0.05 2、 磷脂擬料M大w:_磷脂^多烯磷脂Mn堿 摩爾數(shù)1: 0, 1的組介物 0. 50 3、 抗氣劑M還teffltWI光甘肽 0,01 4、 磷脂脫分子態(tài)稀釋劑娃：巰丙醇 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖Bf 2.00 6、 表Ifil活tl:劑適去MB酸鈉 0.01 7、 乙醉80% (v/v) (T?燥時(shí)揮發(fā)至以） ^SM 8、 注射丨Ij磷〖駿鹽緩沖液0, 05M pH值5. 0_8. 0 適M 9、 注射〗Ij水 （干燥時(shí)揮發(fā)負(fù)盡）夂注射)U磷酸ft緩沖液等體賴
[0136] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0137] 實(shí)施例18
[0138] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0139] 1、 11料藥坫硫酸十鄭布+素 0.05 2、 f#脂Kl料M人'WJN磷脂4 +多烯磷脂醜II* 摩爾數(shù)1: 0. 1的HitV物 0. 50 3、 抗^劑足還Kiffl *甘肽 0.01 4、 磷脂.脫分子態(tài)稀釋劑M :巰丙酸： 1.00 5、 脂質(zhì)體栽藥體分散劑及_形劑M木糖fi?: 2.00 6、 農(nóng)_活彳1:劑足太氣11_鈉 0,01 7、 乙醉80% (v/v) (+I'燥時(shí)揮發(fā)+ 牟:盡） 適M； 8、 i-K射州磷酸&緩沖液 0. 05M pH fit 5. 0-8. 0 適 W: 9、 注射坩水 （r?燥時(shí)揮發(fā)半:私）與餘射屬_酸鐘緩沖液等體穩(wěn)
[0140] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0141] 實(shí)施例19
[0142] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0143] 1、原料藥M硫酸卡那霉素 0.05
[0144] 2、 磷:脂原料是人豆_磷:脂與多烯磷脂ft膽堿 摩爾數(shù)I: 0. I ft<J組合物 0. 50 3、 抗氣劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 _脂膜分+態(tài)稀釋劑是I-:巰丙醇 1,00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖SI2.00 6、 表_'活性劑是去M膽潛鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/v)(千燥時(shí)揮發(fā)罕:盡） 適M 8、 注射州磷酸鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適M 9、 注射用水 （+r?燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注WM磷酸ft緩沖灌等體觀
[0145] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0146] 實(shí)施例20
[0147] 原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0148] 1、 原料藥是硫酸卡那霉素 0.05 2、 磷脂原料是火豆卵磷脂與多*磷脂酰膽賴 摩爾數(shù)1: 0, 1 組合物 0. 50 3、 抗氣劑是還原型谷胱甘肽 0.01 4、 《!脂膜分子態(tài)稀釋劑是limn:巰丙靜 1.00 5、 脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑足木糖|| 2.00 6、 表Al活性劑是去氫膽酸鈉 0.01 7、 乙醇80% (v/+v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡+) 適M 8、 注射扣磷18鹽緩沖液0. 05M pH值5. 0-8. 0 適S: 9、 注射用水 （_丨:燥時(shí)揮發(fā)至盡）與注射用__鹽緩沖液等體積
[0149] 本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。
[0150] 實(shí)施例11至實(shí)施例20所述水溶性的原料藥：優(yōu)選更昔洛韋、或是阿糖胞苷、或是 硝普鈉、或是伐昔洛韋、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸鹽、或是鹽酸左氧氟 沙星、或是頭胞匹胺鈉、或是鹽酸昂丹司瓊、或是美羅培南。
[0151] 技術(shù)經(jīng)濟(jì)及質(zhì)量指標(biāo)對比
[0152]

【權(quán)利要求】
1. 一種硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑， 或硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑；硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑和 硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑的各組分原料的摩爾數(shù)的配比如下：
磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂 酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1一5 :0. 5的組合物； 磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽； 磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，或稱磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙 醇； 脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦形劑，為木糖醇；木糖醇除了上述摩爾數(shù)配比的量，作為 硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑用外，還要按以下規(guī)定增加量作為硝普鈉脂質(zhì)體 組合藥物無菌腸溶口服制劑用：1〇%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷 酸鹽溶液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定，是新增加的、超過上述配方中的 量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒徑的脂質(zhì)藥物分散于滅菌、除熱原合格的10%新制備 的木糖醇溶液中，測定脂質(zhì)體藥物分散體藥液中大于150nm的粒徑脂質(zhì)體藥物總磷脂原 料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中 總磷脂含量在40-80mg/ml ;詳見制備方法的第（7)步； 表面活性劑是去氫膽酸鈉； 硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法： (1)將硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑木糖醇配料量，在注射用磷酸鹽緩沖 液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫 度為20- 25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分 子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液 分別用5% - 8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 ii m以下孔徑 的膜濾過，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的 分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0 ; (2) 將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣，由壓縮機(jī)來，室溫，混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣，由引風(fēng)機(jī)引來，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用； (3) 分別加入脂溶性的原料藥硝普鈉、磷脂、磷脂分散劑二巰丙醇到乙醇中攪拌溶解完 全，制成比重在I. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔 徑膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子； (4) 將第（2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸 騰干燥常法操作，先將第（3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部改為引入 無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C-65°C溫度下，對 第（2)步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的三分之一體積的 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣?合，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm - 450mm物料木糖醇流的最密集處，在沸騰物料粒 子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固 體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一 步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、 無0. 001 y m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20 分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次 兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進(jìn)行磷脂液與B溶液的交 替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥 物料中殘留水份彡1. 〇%，殘留的二巰丙醇彡〇. 2% ; (5) 在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮 氣與罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分 鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中； 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ;再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪 拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0 ; (6) 在保持藥液溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過第 (5)步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液；按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%，真空壓塞，乳蓋，檢 驗(yàn)合格后進(jìn)庫；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧 劑； (7) 在100級無菌級別下，將第（6)步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒 洗到按第1步操作、滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中；這新制備定義：1〇%的木糖醇 溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物 量而定，是新增加的、超過配方中的量的10%木糖醇溶液，測定藥液中總磷脂原料的含量， 并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量 在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分 鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn) 速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機(jī)組的冷凍 干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ;二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2% ;得 到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué) 允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
2. 依權(quán)利要求1所述的硝普鈉質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法，其特征是，制造步驟中： 第（1)步是溶解超濾；第（2)步是噴霧干燥；第（3)步部是分子分散和超濾；第（4)步是分 子分散包衣；第（5)步是水化造粒加抗氧劑；第（6)步是冷凍干燥制凍干針劑；第（7)步是 冷凍干燥制口服制劑；總結(jié)為：溶解超濾-噴霧干燥_分子分散包衣_水化制粒-冷凍干燥 的分子分散法的工業(yè)化制備脂質(zhì)體藥物的方法。
3. 依權(quán)利要求1所述的硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成 硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或再按常法配制成噴霧劑。
4. 依權(quán)利要求1所述的硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物，是 藥劑學(xué)允許的硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物的無菌腸溶口服制劑，或硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物無菌 栓劑。
5. 依權(quán)利要求1所述的硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗心絞痛。
6. 依權(quán)利要求1所述的一種硝普鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其工業(yè)化制造所用的 設(shè)備是溶解罐_超濾柱_噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-冷凍干燥機(jī)的組合。
【文檔編號】A61K47/18GK104323994SQ201310520919
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2010年7月29日
【發(fā)明者】蔡海德, 王秀麗, 劉會梅, 張連印 申請人:湖南康都制藥有限公司