具有不同表面修飾密度的mPEG-DA-MnO納米造影劑及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有不同表面修飾密度的mPEG-DA-MnO納米造影劑及其制備方法和用途。本發(fā)明具有不同表面修飾密度的mPEG-DA-MnO納米造影劑，其粒徑為80-200nm，以MnO納米粒子為核心，以mPEG-DA為表面修飾物，表面修飾物密度為6.51-17.2mmol·m-2。本發(fā)明造影劑的體系儲(chǔ)存穩(wěn)定、粒徑分布范圍窄、低毒性、弛豫率高、具有一系列不同的表面修飾物密度，且表面修飾物密度越小，弛豫率r1越高，造影增強(qiáng)效果越好。本發(fā)明可廣泛用于MRI成像技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】具有不同表面修飾密度的mPEG-DA-MnO納米造影劑及其制 備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)、納米醫(yī)藥及新材料領(lǐng)域，具體涉及一種具有不同表面 修飾密度的超小mPEG-DA-MnO納米造影劑，以及制備該造影劑的方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 磁共振成像造影劑可大幅改善磁共振成像（MRI)圖像的分辨率，利于病變組織的 成像診斷，可以使MRI具有進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描和測(cè)定器官的功能。目前應(yīng)用較廣泛的造影劑主 要是釓離子螯合物（Gd-DTPA或Gd-DOTA)等小分子造影劑，這些小分子磁共振造影劑可明 顯提高M(jìn)RI圖像的對(duì)比度和清晰度，使身體各部位的異常組織或患處顯像。然而，在使用過(guò) 程中釓離子螯合物中的重金屬釓離子容易游離出來(lái)，具有很高的毒性，富集于肝臟可導(dǎo)致 肝臟迅速壞死，沉積于腎可誘發(fā)嚴(yán)重腎源性系統(tǒng)纖維化。
[0003] 最近，功能化的磁性納米粒作為MRI造影劑的研究引起人們極大興趣，其應(yīng)用有 望克服釓離子螯合物造影劑的不足，并進(jìn)一步拓展MRI的功能和使用范圍。超順磁性氧化 鐵（SPI0)納米粒最先被研制出來(lái)并用于臨床MRI造影成像，然而其只能作為T2造影劑（陰 性造影劑）的性質(zhì)限制了其實(shí)際使用。N. Riyahi-Alam等制備了粒徑30nm的Gd203納米粒， 測(cè)得其弛豫率（rl)高達(dá)13. 378^11^1，遠(yuǎn)高于目前臨床使用的T1造影劑Gd-DTPA的弛豫率 (4. 33^11^1)。然而，Gd(III)的高毒性同樣限制了 Gd203納米粒作為臨床T1造影劑的使 用?；讦?(II)的毒性比Gd(III)的毒性低得多，J.H. Lee等制備了粒徑10?25nm的聚 乙二醇-磷脂修飾的MnO納米粒，具有低的毒性和良好的T1造影增強(qiáng)效果，且其T1造影增 強(qiáng)效果隨粒徑減小而迅速增大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提出了一種新的磁共振成像造影劑及其制備方法 和應(yīng)用。即針對(duì)釓離子造影劑的不足，充分模擬人體內(nèi)環(huán)境的特點(diǎn)，結(jié)合納米生物醫(yī)藥的 最新研究成果，設(shè)計(jì)、合成了一類以MnO納米粒子為核心，表面修飾物密度不同的，粒徑分 布范圍窄（粒徑范圍80-200nm，優(yōu)選粒徑為150nm左右），檢測(cè)靈敏的新型T1造影劑即 mPEG-DA-MnO納米造影劑。本發(fā)明公開了表面修飾物對(duì)該造影劑的造影增強(qiáng)效果的影響，使 其適合用作新一代低毒性、高靈敏度的T1造影劑，實(shí)現(xiàn)對(duì)微小腫瘤的早期影像學(xué)診斷。
[0005] 本發(fā)明提出一種具有不同表面修飾密度的mPEG-DA-MnO納米造影劑，其粒徑 為80-200nm，以MnO納米粒子為核心，以mPEG-DA為表面修飾物，表面修飾物密度為 6. 51-17. 2mmo1 · m 2〇
[0006] 本發(fā)明mPEG-DA-MnO納米造影劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有不同表面修飾密度的mPEG-DA-MnO納米造影劑，其特征在于，所述 mPEG-DA-MnO納米造影劑的粒徑為80-200nm，以MnO納米粒子為核心，以mPEG-DA為表面修 飾物，表面修飾物密度為6. 51-17. 2mmol · πΓ2， 其結(jié)構(gòu)為：
其模型為：
2. -種mPEG-DA-MnO納米造影劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (一） 合成MnO納米粒子； 將四水合氯化錳和油酸溶解在甲醇中，再滴加入氫氧化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)后依次用 水、乙醇、丙酮洗，干燥后得到蠟狀油酸錳；將該油酸錳溶于1-十四碳烯中，經(jīng)真空脫氣、氮 氣保護(hù)下升溫，反應(yīng)后經(jīng)沉淀離心，得到MnO納米粒子；其中，所述MnO納米粒子的粒徑為 5-10nm ； (二） 合成 mPEG-DA ; 合成一端帶氨基的mPEG-NH2，用琥珀酸酐將mPEG-NH2磷酸化，再用多巴胺與磷酸化的 mPEG-NH2反應(yīng)，得到所述mPEG-DA ; (三） 制備mPEG-DA-MnO納米造影劑 用mPEG-DA修飾油相中的MnO納米粒子，調(diào)節(jié)mPEG-DA與MnO納米粒子的比例，從而得 到如權(quán)利要求1所述的具有不同表面修飾密度的mPEG-DA-MnO納米造影劑。
3. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（一）中得到的MnO納米粒子 的粒徑為5nm。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（三）中，調(diào)節(jié)所述mPEG-DA 與MnO納米粒子的比例的范圍為mPEG-DA與錳離子的質(zhì)量比從6. 8 :1到34. 2 :1。
5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（三）中，得到的mPEG-DA-MnO 納米造影劑的不同表面修飾密度的范圍為6. 51-17. 2mmol · m_2。
6. -種如權(quán)利要求1所述的mPEG-DA-MnO納米造影劑在MRI成像中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K49/18GK104056284SQ201310487805
【公開日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2013年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月17日
【發(fā)明者】余家會(huì), 許珂, 李斌, 劉士遠(yuǎn), 徐琰 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)