一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑及其制備方法，該微球制劑是以豬白細(xì)胞介素-16為包裹對(duì)象，以丙交脂-乙交脂共聚物為微球載體，采用復(fù)乳法制備的。本發(fā)明的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，以豬白細(xì)胞介素-16為包裹對(duì)象，以丙交脂-乙交脂共聚物為微球載體，緩釋微球的包封率大于75%,可持續(xù)釋放30天以上，減少了用藥次數(shù)，提高了生物利用度，能有效預(yù)防和控制疫病特別是病毒性疾病的發(fā)生和流行，同時(shí)還可促進(jìn)豬的生長(zhǎng)。
【專利說明】一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑及其制備 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球 制劑，同時(shí)還涉及一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 白細(xì)胞介素-16是一種前炎癥因子，由⑶8+T淋巴細(xì)胞分泌，屬分泌型蛋白，過去 稱之為淋巴細(xì)胞趨化因子，1995正式命名為白細(xì)胞介素-16 (IL-16)。自從被克隆獲得之 后，白細(xì)胞介素-16的結(jié)構(gòu)和功能得到廣泛的研究，其生物學(xué)功能研究也取得了一定的進(jìn) 展。IL-16是多種免疫細(xì)胞的趨化因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，還與過敏反應(yīng)、自身免疫系統(tǒng) 疾病等其他疾病有關(guān)。
[0003] 到目前為止，IL-16被發(fā)現(xiàn)具有以下功能：⑴誘導(dǎo)人⑶4+淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和 嗜酸性細(xì)胞遷移；（2)通過⑶4+受體結(jié)合T細(xì)胞；（3)誘導(dǎo)人⑶4+淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的 IL-2R和HLA-DR表達(dá)；（4)抑制HIV和SIV復(fù)制。近年來，有科學(xué)家證明：白細(xì)胞介素-16 能夠有效地抑制H1V和S1V的復(fù)制。這種細(xì)胞因子在H1V感染的無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)階段呈高 活性水平，是維持健康HVI感染者體內(nèi)低病毒滴度存在和感染S1V的非洲綠猴不發(fā)病的重 要原因。
[0004] 此外，IL-16在皮膚移植方面又有重要的發(fā)現(xiàn)：它在同種異處的皮膚移植中起著 免疫抑制作用，能延長(zhǎng)移植皮膚的存活時(shí)間。IL-16在生產(chǎn)應(yīng)用方面前景可觀，在疫苗中能 良好的發(fā)揮免疫佐劑的活性。關(guān)于IL-16的實(shí)際應(yīng)用，Mannie等（2007)研究報(bào)道了一種 新耐受性疫苗采用IL-16作為佐劑，其發(fā)揮的佐劑效果比IL-2、IL-10、IL-13等要好，因此 認(rèn)為IL-16是此種疫苗的最佳佐劑。
[0005] IL-16具有優(yōu)越的免疫佐劑功效和潛在抗病毒作用，但是其目前僅有注射劑型，由 于IL-16半衰期較短，消除較快，臨床應(yīng)用時(shí)需多次注射且間隔時(shí)間較短，給臨床應(yīng)用帶來 很多不便。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種具有長(zhǎng)持續(xù)釋放期、高生物利用度的豬白細(xì)胞介素-16 注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑。
[0007] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的 制備方法。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種豬白細(xì)胞介素-16注射用 長(zhǎng)效緩釋微球制劑，以豬白細(xì)胞介素-16為包裹對(duì)象，以丙交脂-乙交脂共聚物為微球載 體，由以下方法制備的：
[0009] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有穩(wěn)定劑的水溶液中，攪拌，得豬白細(xì)胞介素-16的 濃度為6?8mg/ml的混合物A ;
[0010] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為130?150mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 5?1:1?1. 5的 比例將步驟1)所得混合物A加入到混合物B中，攪拌得混合物C ;
[0011] 3)將步驟2)所得混合物C加入到第一聚乙二醇溶液中，攪拌得混合物D ;
[0012] 4)將步驟3)所得混合物D加入第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng) 洗滌、離心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0013] 所述丙交脂-乙交脂共聚物的分子量為5000?70000道爾頓。
[0014] 所述丙交脂-乙交脂共聚物是由丙交脂、乙交脂按丙交脂與乙交脂的質(zhì)量比為 20?80:20?80共聚所得。
[0015] 所述混合物A中穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度為0. 1%?10%。
[0016] 所述穩(wěn)定劑為明膠、鋅鹽、甘露醇和海藻鹽。
[0017] 所述鋅鹽為季戊四醇鋅鹽（市售商品）。所述鋅鹽還可以為其他可用的無(wú)機(jī)或有 機(jī)鋅鹽。
[0018] 步驟1)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為5000rpm，攪拌時(shí)間為30s ;步驟2)中所述攪拌的轉(zhuǎn) 速為5000rpm，攪拌時(shí)間為2min ;步驟3)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為250rpm，攪拌時(shí)間為5min。
[0019] 步驟3)中所述第一聚乙二醇溶液的質(zhì)量濃度為3%?5% ;所述混合物C與第一聚 乙二醇溶液的體積比為1. 5?2. 5:10?20。
[0020] 步驟4)中所述第二聚乙二醇溶液的質(zhì)量濃度為1%?2% ;所述混合物D與第二聚 乙二醇溶液的體積比為11. 5?22. 5:250?500。
[0021] 一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的制備方法，包括下列步驟：
[0022] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有穩(wěn)定劑的水溶液中，攪拌，得豬白細(xì)胞介素-16的 濃度為6?8mg/ml的混合物A ;
[0023] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為130?150mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 5?1:1?1. 5的 比例將步驟1)所得混合物A加入到混合物B中，攪拌得混合物C ;
[0024] 3)將步驟2)所得混合物C加入到第一聚乙二醇溶液中，攪拌得混合物D ;
[0025] 4)將步驟3)所得混合物D加入第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng) 洗滌、離心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0026] 本發(fā)明的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，使用時(shí)，給藥量為1? 10mg/kg體重，以微球的重量計(jì)。
[0027] 本發(fā)明的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，微球中豬白細(xì)胞介素的重 量分?jǐn)?shù)為〇. 1%?10%，丙交脂-乙交脂共聚物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%?99. 9% ;微球的平均粒徑 在10?100 μ m。其中丙交脂-乙交脂共聚物為可生物降解且具有生物相容性的藥用高分 子材料。
[0028] 本發(fā)明的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，以豬白細(xì)胞介素-16為包 裹對(duì)象，以丙交脂-乙交脂共聚物為微球載體，緩釋微球的包封率大于75%，可持續(xù)釋放30 天以上，減少了用藥次數(shù)，提高了生物利用度，能有效預(yù)防和控制疫病特別是病毒性疾病的 發(fā)生和流行，同時(shí)還可促進(jìn)豬的生長(zhǎng)。
[0029] 本發(fā)明的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的制備方法，成功制備豬白 細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，使緩釋微球的包封率大于75% ;工藝簡(jiǎn)單，操作方 便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 本實(shí)施例的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，以豬白細(xì)胞介素-16為 包裹對(duì)象，以分子量為5000道爾頓的丙交脂-乙交脂共聚物為微球載體，由以下方法制備 的：
[0033] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有鋅鹽水溶液中，攪拌使豬白細(xì)胞介素-16與Zn2+ 充分結(jié)合，再加入濃度為l〇mg/ml的明膠溶液(該明膠溶液中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甘露醇 和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10的海藻糖)，經(jīng)5000rpm攪拌30s，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度為6mg/ml的 混合物A ;所述混合物A中穩(wěn)定劑的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1% ;
[0034] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為130mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為1:1. 5的比例將步驟1)所 得混合物A加入到混合物B中，經(jīng)5000rpm攪拌2min，得混合物C ;
[0035] 3)按照混合物C與第一聚乙二醇溶液的體積比為2. 5:20的比例，將步驟2)所得 混合物C加入到質(zhì)量濃度為5%的第一聚乙二醇溶液中，經(jīng)250rpm磁力攪拌5min，得混合物 D ；
[0036] 4)按照混合物D與第二聚乙二醇溶液的體積比為22. 5:500的比例，將步驟3)所 得混合物D加入質(zhì)量濃度為2%的第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、離 心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0037] 其中，所述丙交脂-乙交脂共聚物是由丙交脂、乙交脂按丙交脂與乙交脂的質(zhì)量 比為20:80共聚所得。
[0038] 本實(shí)施例的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的制備方法，其特征在 于：包括下列步驟：
[0039] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有鋅鹽水溶液中，攪拌使豬白細(xì)胞介素-16與Zn2+ 充分結(jié)合，再加入濃度為l〇mg/ml的明膠溶液(該明膠溶液中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甘露醇 和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的海藻糖)，經(jīng)5000rpm攪拌30s，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度為6mg/ml 的混合物A ;所述混合物A中穩(wěn)定劑的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1% ;
[0040] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為130mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為1:1. 5的比例將步驟1)所 得混合物A加入到混合物B中，經(jīng)5000rpm攪拌2min，得混合物C ;
[0041] 3)按照混合物C與第一聚乙二醇溶液的體積比為2. 5:20的比例，將步驟2)所得 混合物C加入到質(zhì)量濃度為5%的第一聚乙二醇溶液中，經(jīng)250rpm磁力攪拌5min，得混合物 D ；
[0042] 4)按照混合物D與第二聚乙二醇溶液的體積比為22. 5:500的比例，將步驟3)所 得混合物D加入質(zhì)量濃度為2%的第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、離 心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0043] 其中，所述丙交脂-乙交脂共聚物分子量為5000道爾頓，是由丙交脂、乙交脂按丙 交脂與乙交脂的質(zhì)量比為20:80共聚所得。
[0044] 實(shí)施例2
[0045] 本實(shí)施例的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，以豬白細(xì)胞介素-16為 包裹對(duì)象，以分子量為70000道爾頓的丙交脂-乙交脂共聚物為微球載體，由以下方法制備 的：
[0046] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有鋅鹽水溶液中，攪拌使豬白細(xì)胞介素-16與Zn2+ 充分結(jié)合，再加入濃度為l〇mg/ml的明膠溶液(該明膠溶液中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甘露醇 和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的海藻糖)，經(jīng)5000rpm攪拌30s，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度為8mg/ml 的混合物A ;所述混合物A中穩(wěn)定劑的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% ;
[0047] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為150mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 5:1的比例將步驟1)所 得混合物A加入到混合物B中，經(jīng)5000rpm攪拌2min，得混合物C ;
[0048] 3)按照混合物C與第一聚乙二醇溶液的體積比為1. 5:10的比例，將步驟2)所得 混合物C加入到質(zhì)量濃度為3%的第一聚乙二醇溶液中，經(jīng)250rpm磁力攪拌5min，得混合物 D ；
[0049] 4)按照混合物D與第二聚乙二醇溶液的體積比為11. 5:250的比例，將步驟3)所 得混合物D加入質(zhì)量濃度為1%的第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、離 心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0050] 其中，所述丙交脂-乙交脂共聚物是由丙交脂、乙交脂按丙交脂與乙交脂的質(zhì)量 比為80:20共聚所得。
[0051] 本實(shí)施例的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的制備方法，其特征在 于：包括下列步驟：
[0052] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有鋅鹽水溶液中，攪拌使豬白細(xì)胞介素-16與Zn2+ 充分結(jié)合，再加入濃度為l〇mg/ml的明膠溶液(該明膠溶液中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甘露醇 和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的海藻糖)，經(jīng)5000rpm攪拌30s，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度為8mg/ml 的混合物A ;所述混合物A中穩(wěn)定劑的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% ;
[0053] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為150mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 5:1的比例將步驟1)所 得混合物A加入到混合物B中，經(jīng)5000rpm攪拌2min，得混合物C ;
[0054] 3)按照混合物C與第一聚乙二醇溶液的體積比為1. 5:10的比例，將步驟2)所得 混合物C加入到質(zhì)量濃度為3%的第一聚乙二醇溶液中，經(jīng)250rpm磁力攪拌5min，得混合物 D ；
[0055] 4)按照混合物D與第二聚乙二醇溶液的體積比為11. 5:250的比例，將步驟3)所 得混合物D加入質(zhì)量濃度為1%的第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、離 心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0056] 其中，所述丙交脂-乙交脂共聚物分子量為70000道爾頓，是由丙交脂、乙交脂按 丙交脂與乙交脂的質(zhì)量比為80:20共聚所得。
[0057] 實(shí)施例3
[0058] 本實(shí)施例的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，以豬白細(xì)胞介素-16為 包裹對(duì)象，以分子量為40000道爾頓的丙交脂-乙交脂共聚物為微球載體，由以下方法制備 的：
[0059] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有鋅鹽水溶液中，攪拌使豬白細(xì)胞介素-16與Zn2+ 充分結(jié)合，再加入濃度為l〇mg/ml的明膠溶液(該明膠溶液中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甘露醇 和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10的海藻糖)，經(jīng)5000rpm攪拌30s，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度為7mg/ml的 混合物A ;所述混合物A中穩(wěn)定劑的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% ;
[0060] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為140mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 7:1. 3的比例將步驟1) 所得混合物A加入到混合物B中，經(jīng)5000rpm攪拌2min，得混合物C ;
[0061] 3)按照混合物C與第一聚乙二醇溶液的體積比為2. 0:15的比例，將步驟2)所得 混合物C加入到質(zhì)量濃度為4%的第一聚乙二醇溶液中，經(jīng)250rpm磁力攪拌5min，得混合物 D ；
[0062] 4)按照混合物D與第二聚乙二醇溶液的體積比為17:400的比例，將步驟3)所得 混合物D加入質(zhì)量濃度為1. 5%的第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、離 心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0063] 其中，所述丙交脂-乙交脂共聚物是由丙交脂、乙交脂按丙交脂與乙交脂的質(zhì)量 比為50:50共聚所得。
[0064] 本實(shí)施例的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的制備方法，其特征在 于：包括下列步驟：
[0065] 1)將豬白細(xì)胞介素-16加入含有鋅鹽水溶液中，攪拌使豬白細(xì)胞介素-16與Zn2+ 充分結(jié)合，再加入濃度為l〇mg/ml的明膠溶液(該明膠溶液中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的甘露醇 和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10的海藻糖)，經(jīng)5000rpm攪拌30s，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度為7mg/ml的 混合物A ;所述混合物A中穩(wěn)定劑的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% ;
[0066] 2)將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃 度為140mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 7:1. 3的比例將步驟1) 所得混合物A加入到混合物B中，經(jīng)5000rpm攪拌2min，得混合物C ;
[0067] 3)按照混合物C與第一聚乙二醇溶液的體積比為2. 0:15的比例，將步驟2)所得 混合物C加入到質(zhì)量濃度為4%的第一聚乙二醇溶液中，經(jīng)250rpm磁力攪拌5min，得混合物 D ；
[0068] 4)按照混合物D與第二聚乙二醇溶液的體積比為17:400的比例，將步驟3)所得 混合物D加入質(zhì)量濃度為1. 5%的第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、離 心分離、冷凍干燥后，收集即得。
[0069] 其中，所述丙交脂-乙交脂共聚物的分子量為40000道爾頓，是由丙交脂、乙交脂 按丙交脂與乙交脂的質(zhì)量比為50:50共聚所得。
[0070] 實(shí)驗(yàn)例1
[0071] 對(duì)實(shí)施例1?3所得豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果 如表1所示。
[0072] 表1實(shí)施例1?3所得豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑檢測(cè)結(jié)果
[0073]

【權(quán)利要求】
1. 一種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在于：以豬白細(xì)胞介素-16 為包裹對(duì)象，以丙交脂-乙交脂共聚物為微球載體，由以下方法制備的： 1) 將豬白細(xì)胞介素-16加入含有穩(wěn)定劑的水溶液中，攪拌，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度 為6?8mg/ml的混合物A ; 2) 將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃度為 130?150mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 5?1:1?1. 5的比例 將步驟1)所得混合物A加入到混合物B中，攪拌得混合物C ; 3) 將步驟2)所得混合物C加入到第一聚乙二醇溶液中，攪拌得混合物D ; 4) 將步驟3)所得混合物D加入第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、 離心分離、冷凍干燥后，收集即得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在于： 所述丙交脂-乙交脂共聚物的分子量為5000?70000道爾頓。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征 在于：所述丙交脂-乙交脂共聚物是由丙交脂、乙交脂按丙交脂與乙交脂的質(zhì)量比為20? 80:20?80共聚所得。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在于： 所述混合物A中穩(wěn)定劑的質(zhì)量濃度為0. 1%?10%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在 于：所述穩(wěn)定劑為明膠、鋅鹽、甘露醇和海藻鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在 于：所述鋅鹽為季戊四醇鋅鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在 于：步驟1)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為5000rpm，攪拌時(shí)間為30s ;步驟2)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為 5000rpm，攪拌時(shí)間為2min ;步驟3)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為250rpm，攪拌時(shí)間為5min。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在于： 步驟3)中所述第一聚乙二醇溶液的質(zhì)量濃度為3%?5% ;所述混合物C與第一聚乙二醇溶 液的體積比為1. 5?2. 5:10?20。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑，其特征在于： 步驟4)中所述第二聚乙二醇溶液的質(zhì)量濃度為1%?2% ;所述混合物D與第二聚乙二醇溶 液的體積比為11. 5?22. 5:250?500。
10. -種豬白細(xì)胞介素-16注射用長(zhǎng)效緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于：包括下 列步驟： 1) 將豬白細(xì)胞介素-16加入含有穩(wěn)定劑的水溶液中，攪拌，得豬白細(xì)胞介素-16的濃度 為6?8mg/ml的混合物A ; 2) 將丙交脂-乙交脂共聚物加入二氯甲烷中溶解，得丙交脂-乙交脂共聚物的濃度為 130?150mg/ml的混合物B，按照混合物A :混合物B的體積比為0. 5?1:1?1. 5的比例 將步驟1)所得混合物A加入到混合物B中，攪拌得混合物C ; 3) 將步驟2)所得混合物C加入到第一聚乙二醇溶液中，攪拌得混合物D ; 4) 將步驟3)所得混合物D加入第二聚乙二醇溶液中，持續(xù)攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)，經(jīng)洗滌、 離心分離、冷凍干燥后，收集即得。
【文檔編號(hào)】A61P37/02GK104208661SQ201310456839
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月29日
【發(fā)明者】李厚偉, 徐進(jìn), 陳建暉 申請(qǐng)人:鄭州后羿制藥有限公司