一種取代的β-環(huán)糊精包合的長(zhǎng)春西汀注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種取代的β-環(huán)糊精包合的長(zhǎng)春西汀注射液及其制備方法，主要是由長(zhǎng)春西汀、pH調(diào)節(jié)劑、取代的β-環(huán)糊精，優(yōu)選磺基丁基醚β-環(huán)糊精構(gòu)成；該注射液pH值范圍接近中性，無需添加穩(wěn)定劑、抗氧劑和血管刺激調(diào)節(jié)劑，藥物的刺激性小，藥品的穩(wěn)定性好，安全性高。
【專利說明】一種取代的β-環(huán)糊精包合的長(zhǎng)春西汀注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉一種取代的β-環(huán)糊精包合的長(zhǎng)春西汀注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]長(zhǎng)春西汀是一種吲哚類生物堿，主要用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀，該藥物1978年首先由匈牙利Gedeon Richter公司開發(fā)成功，目前在歐洲各國(guó)和日本上市并已作為常規(guī)藥物使用，國(guó)內(nèi)只有河南潤(rùn)弘一家生產(chǎn)長(zhǎng)春西汀的小容量注射劑，其余均為凍干粉針，凍干粉針作為非最終滅菌產(chǎn)品在臨床上使用存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，因此開發(fā)一種近中性PH范圍長(zhǎng)春西汀注射液成為臨床需要。
[0003]環(huán)糊精及其衍生物廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，對(duì)液體制劑的作用主要集中在:
1、通過與疏水分子形成包合復(fù)合物來增加藥物的溶出度，提高生物利用度；
2、提高藥物的穩(wěn)定性。
[0004]美國(guó)已批準(zhǔn)多個(gè)產(chǎn)品使用取代β -環(huán)糊精作為增溶劑制備注射液，如來那度胺注射液、阿立派唑注射液、伏立康唑注射液等，均采用取代β -環(huán)糊精主藥的溶解性制備注射液，因此β-環(huán)糊精及其衍生物在現(xiàn)代藥物制劑研究中具有十分重要的意義。
[0005]由于長(zhǎng)春西汀難溶于水，易溶于酸性溶液，原研的長(zhǎng)春西汀注射液pH值偏酸性，與生理pH范圍差異大，從而 導(dǎo)致原研上市品的有如下缺陷:
1、臨床上為避免低pH導(dǎo)致的強(qiáng)血管刺激性，處方中加入1%苯甲醇作為血管刺激性調(diào)節(jié)劑，用量較大，有溶血的風(fēng)險(xiǎn)，且苯甲醇穩(wěn)定性差，降解成苯甲醛對(duì)人體也產(chǎn)生一定的毒性；
2、長(zhǎng)春西汀在酸性條件下化學(xué)穩(wěn)定性差，堿性條件下穩(wěn)定性良好，原研的酸性pH要求處方中加入維生素C和焦亞硫酸鈉作為抗氧劑，維生素C的降解產(chǎn)物對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生一定的毒性，所以抗氧劑的加入雖然提高了藥品的穩(wěn)定性，但降低了用藥安全性；
3、上市品中加入山梨醇作為物理穩(wěn)定劑，使得該注射液不適合糖尿病人使用。
[0006]鑒于現(xiàn)有的長(zhǎng)春西汀注射液上市品存在的種種缺陷，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，取代的β_環(huán)糊精在一定用量范圍之內(nèi)對(duì)長(zhǎng)春西汀有明顯的增溶作用，可制備一種中性或者接近中性pH范圍的注射液，且該注射液具有良好的穩(wěn)定性和安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]長(zhǎng)春西汀原料藥的理化性質(zhì)表明，其在水中不溶，在酸性條件下溶解性提高，中性至堿性其溶解性差，市售品PH低，具有刺激性，本發(fā)明要解決的問題是制備一種中性或接近中性pH范圍的長(zhǎng)春西汀注射液。
[0008]按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)用取代的環(huán)糊精包合長(zhǎng)春西汀，可以充分提高長(zhǎng)春西汀在水中的溶解度，從而制備長(zhǎng)春西汀的含水注射劑。[0009]本發(fā)明所述的長(zhǎng)春西汀注射液，主要由長(zhǎng)春西汀、pH調(diào)節(jié)劑、取代的環(huán)糊精構(gòu)成，在注射用水中加入適量的酸性PH調(diào)節(jié)劑，使溶解后加入原料藥，攪拌溶解，再加入取代的β -環(huán)糊精，攪拌包合一定時(shí)間，再用堿性的PH調(diào)節(jié)劑回調(diào)pH值近中性，使主藥能有良好的溶解行為。
[0010]上述的酸性pH調(diào)節(jié)劑為酒石酸、檸檬酸、鹽酸、馬來酸中的任何一種，優(yōu)選酒石酸；
上述的堿性PH調(diào)節(jié)劑為:碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的任何一種，優(yōu)選氫氧化鈉；上述的取代的環(huán)糊精是磺基丁基醚環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精，優(yōu)選磺基丁基醚β-環(huán)糊精；
上述的PH值范圍為4.0~7.0，優(yōu)選pH為5.5 ;
上述的取代的β -環(huán)糊精與長(zhǎng)春西汀的重量比約為10:1至100:1，優(yōu)選10:1至60:1，更優(yōu)選20:1至30:1。
[0011]上述的包合時(shí)間，其特征在于:包合時(shí)間為0.5~4h，優(yōu)選包合時(shí)間為I~2h。
[0012]本發(fā)明所述的長(zhǎng)春西汀注射液處方為:
【權(quán)利要求】
1.一種取代的β-環(huán)糊精包合的長(zhǎng)春西汀注射液，其特征在于:由長(zhǎng)春西汀、取代的β -環(huán)糊精、PH調(diào)節(jié)劑組成；該注射液pH值范圍4.0~7.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀注射液的制備方法，其特征在于:取80%的注射用水，加入酸性PH調(diào)節(jié)劑，再加入長(zhǎng)春西汀，攪拌使原料完全溶解；慢慢加入包合物取代的β -環(huán)糊精,邊加邊攪拌,攪拌包合一定時(shí)間；加入堿性pH值調(diào)節(jié)劑,調(diào)節(jié)pH值至4.0~7.0 ;加注射用水至全量，攪拌均勻。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的pH調(diào)節(jié)劑，其特征在于:所述的酸性pH調(diào)節(jié)劑為酒石酸、檸檬酸、鹽酸、馬來酸中的任何一種，優(yōu)選酒石酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的pH調(diào)節(jié)劑，其特征在于:所述的堿性pH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的任何一種，優(yōu)選氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物注射液，其特征在于:所述的取代的β-環(huán)糊精是磺基丁基醚β -環(huán)糊精或羥丙基β -環(huán)糊精，優(yōu)選磺基丁基醚β -環(huán)糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物注射液，其特征在于:所述的pH值范圍為4.0~7.0，優(yōu)選 pH 為 5.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的包合時(shí)間，其特征在于:所述的包合時(shí)間為0.5~4h，優(yōu)選包合時(shí)間為I~2h。
8.一種包括長(zhǎng)春西汀、磺基丁基醚環(huán)糊精、酒石酸、氫氧化鈉和水的注射液，所述制劑的pH為4.0~7.0，優(yōu)選pH為5.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種長(zhǎng)春西汀注射液，其特征在于:長(zhǎng)春西汀的量為制劑的5~10重量份；磺基丁基醚β -環(huán)糊精的量為100~300重量份，酒石酸的量為3~4重量份，氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)ΡΗ4.0~7.0 ;適量的水加至1000重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于:該制劑被設(shè)計(jì)成用于靜脈注射給藥，但不產(chǎn)生不可接受的刺激。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103462888SQ201310420892
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】顧海成, 馮金華, 韓鋮 申請(qǐng)人:江蘇正大清江制藥有限公司