一種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，以重量份計(jì)，其組成為：異硫氰酸烯丙酯1～4%、藥學(xué)上可接受的載體材料2～16%、PBS緩沖液0～15%、附加劑0.10～6%和pH調(diào)節(jié)劑0.10～4%，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH。本發(fā)明選用PEG衍生化磷脂及其他磷脂，然后以此來(lái)兩親性衍生物在水溶液中自組裝成膠束，同時(shí)包載異硫氰酸烯丙酯，無(wú)需使用聚氧乙烯等表面活性劑類(lèi)增溶劑，消除了由傳統(tǒng)的溶媒帶來(lái)的過(guò)敏性等不良反應(yīng)，大大提高了藥物的安全性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開(kāi)了一種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種有助于避免體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬并可以穩(wěn)定貯存的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]異硫氰酸烯丙酯(Allyl isothiocyanate, AITC)是芥末油的主要呈味物質(zhì)，由于其具有特有的味道及抗菌性，近年來(lái)有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)它能抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，也可在農(nóng)業(yè)上替代溴甲烷作為土壤消毒劑使用，因此異硫氰酸烯丙酯在食品添加劑、食品抑菌防腐、醫(yī)療抗癌以及土壤消毒等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0003]異硫氰酸烯丙酯是一種具有較高抗腫瘤活性的化合物，其抗菌譜較廣，且毒性較低，能選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常動(dòng)物造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)沒(méi)有影響，動(dòng)物耐受性良好，對(duì)白血病L1210，S180腹水癌，Lewis肺癌，La795肺腺癌，胰腺癌，胃癌等實(shí)體腫瘤均有較好的抑制作用，異硫氰酸烯丙酯能有效阻滯癌細(xì)胞在GO~Gl期，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，，顯示異硫氰酸烯丙酯是一種非常有潛力的癌癥治療藥物。異硫氰酸烯丙酯分子式:C4H5NS，分子量99.15。
[0004]但異硫氰酸烯丙酯的強(qiáng)烈刺激性氣味，強(qiáng)揮發(fā)性，在空氣中易氧化變質(zhì)以及易對(duì)人體產(chǎn)生傷害等特性嚴(yán)重影響了它的應(yīng)用范圍。因此，采用飽和水溶液法，用β_環(huán)糊精對(duì)異硫氰酸烯丙酯進(jìn)行微膠囊化包合處理可以有效消除其刺激性氣味和揮發(fā)、氧化等不良特性，更便于儲(chǔ)存與應(yīng)用。
[0005]由于異硫氰酸烯丙酯在水溶液中溶解度低，注射后對(duì)機(jī)體刺激性大，體內(nèi)半衰期短，限制了它在臨床上的應(yīng)用，因此需要用到現(xiàn)代制劑技術(shù)有效地提高異硫氰酸烯丙酯的溶解度，降低刺激性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間以及局部聚集量，更好的發(fā)揮抗癌作用。
[0006]聚合物膠束制劑作為藥物載體的開(kāi)發(fā)研究源于20世紀(jì)90年代，它是由兩親性聚合物在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)。它的親水性片段形成外殼，疏水性片段形成內(nèi)核，由此形成獨(dú)特的核殼結(jié)構(gòu)的膠束系統(tǒng)，其中疏水嵌段構(gòu)成內(nèi)核包載異硫氰酸烯丙酯，極大地增加了異硫氰酸烯丙酯的水溶性，同時(shí)有效避免體內(nèi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從而延長(zhǎng)了藥物在血液循環(huán)中的時(shí)間。聚合物膠束粒徑一般小于lOOnm，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，可有效地提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，減輕不良反應(yīng)。
[0007]綜上所述，將異硫氰酸烯丙酯制成膠束制劑，可達(dá)到提高藥物的生物利用度，減少刺激性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間等目的。因此，研究開(kāi)發(fā)出異硫氰酸烯丙酯的新劑型是非常必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，異硫氰酸烯丙酯的新劑型載體一異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，異硫氰酸烯丙酯膠束制劑有效提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，減輕了不良反應(yīng)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑的方法。
[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，以重量份計(jì)，其組成為:異硫氰酸烯丙酯I~4%、藥學(xué)上可接受的載體材料2~16%、PBS緩沖液O~15%、附加劑0.10~6%和pH調(diào)節(jié)劑0.10~4%, pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH。
[0010]優(yōu)選地，為取得高的載藥量和包封率，藥學(xué)上可接受的載體材料為PEG衍生化磷脂和其他磷脂，所述PEG衍生化磷脂結(jié)構(gòu)中磷脂部分的脂肪包含的碳原子數(shù)為10至24個(gè)，所述磷脂部分選自磷脂酰膽堿PC、磷脂酰肌醇P1、磷脂酰絲氨酸PS、磷脂酰乙醇胺PE、二磷脂酰甘油、羧酸磷脂；所述其他磷脂選自:磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、大豆磷脂、磷脂酰膽堿。
[0011]優(yōu)選地，所述附加劑選自葡萄糖、枸櫞酸鹽、磷酸鹽。
[0012]優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乙二酸、檸檬酸鉀、乙酸、酒石酸。
[0013]優(yōu)選地，:lL、pH7.4的PBS緩沖液配方:磷酸二氫鉀(KH2P04):0.27g、磷酸氫二鈉(Na2HP04):1.42g、氯化鈉(NaCl):8g、氯化鉀(KCl):0.2g，加去離子水約800mL ;充分?jǐn)嚢枞芙?，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至7.4，最后定容至1L，高溫高壓滅菌后室溫保存。
[0014]本發(fā)明的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑具有以下優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明選用PEG衍生化磷脂及其他磷脂，然后以此來(lái)兩親性衍生物在水溶液中自組裝成膠束，同時(shí)包載異硫氰酸烯丙酯，無(wú)需使用聚氧乙烯等表面活性劑類(lèi)增溶劑，消除了由傳統(tǒng)的溶媒帶來(lái)的過(guò)敏性等不良反應(yīng)，大大提高了藥物的安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0015]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0016]本發(fā)明的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，以重量份計(jì)，其組成為:異硫氰酸烯丙酯I~4%、藥學(xué)上可接受的載體材料2~16%、PBS緩沖液O~15%、附加劑0.10~6%和pH調(diào)節(jié)劑0.10~4%, pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH。
[0017]為取得高的載藥量和包封率，藥學(xué)上可接受的載體材料為PEG衍生化磷脂和其他磷脂，PEG衍生化磷脂結(jié)構(gòu)中磷脂部分的脂肪包含的碳原子數(shù)為10至24個(gè)，磷脂部分選自磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、二磷脂酰甘油、羧酸磷脂；其他磷脂選自:磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、大豆磷脂、磷脂酰膽堿。
[0018]所述附加劑選自葡萄糖、枸櫞酸鹽、磷酸鹽。所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乙二酸、檸檬酸鉀、乙酸、酒石酸。
[0019]所述PBS緩沖液為通用緩沖液，1L、pH7.4的PBS緩沖液配方:磷酸二氫鉀(KH2P04):0.27g、磷酸氫二鈉(Na2HP04):1.42g、氯化鈉(NaCl):8g、氯化鉀(KCl):0.2g，加去離子水約800mL。充分?jǐn)嚢枞芙?然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.4,最后定容至1L,高溫高壓滅菌后室溫保存。
[0020]本發(fā)明的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑的制備方法，步驟如下:將異硫氰酸烯丙酯和藥學(xué)上可接受的載體材料加入有機(jī)溶劑中溶解，水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜，加入含有附加劑的PBS緩沖液，攪拌水化，渦旋振蕩或者超聲，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，濾膜過(guò)濾即得。
[0021]所述有機(jī)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷及其任意組合。所述水浴溫度為45至55°C，水化時(shí)間為2至3小時(shí)。所述濾膜孔徑為0.22 μ m。
[0022]本發(fā)明的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0023]本發(fā)明選用PEG衍生化磷脂及其他磷脂，然后以此來(lái)兩親性衍生物在水溶液中自組裝成膠束，同時(shí)包載異硫氰酸烯丙酯，無(wú)需使用聚氧乙烯等表面活性劑類(lèi)增溶劑，消除了由傳統(tǒng)的溶媒帶來(lái)的過(guò)敏性等不良反應(yīng)，大大提高了藥物的安全性。
[0024]本發(fā)明中制備的膠束制劑載藥量高，粒徑分布均勻。
[0025]實(shí)施例一
[0026]—種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑,其組成為:異硫氰酸烯丙酯lmg、DSPE_PEG4mg、無(wú)水乙醇4mL、PBS緩沖液50mL、葡萄糖0.5mg、乙二酸0.lmg。
[0027]制備方法如下:
[0028]將異硫氰酸烯丙酯和DSPE-PEG加入無(wú)水乙醇中溶解，50°C水浴中減壓蒸去無(wú)水乙醇后成膜，加入含有葡萄糖的PBS緩沖液，攪拌水化2.5h，超聲溶解，用乙二酸調(diào)節(jié)pH至
6.0.22 μ m濾膜過(guò)濾即得。
[0029]測(cè)定異硫氰酸烯丙酯的包封率和載藥量分別為80.2%和9.1%。
[0030]實(shí)施例二
[0031]—種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑,其組成為:異硫氰酸烯丙酯lmg、DSPE_PEG6mg、無(wú)水乙醇4mL、PBS緩沖液50mL、葡萄糖0.5mg、乙二酸0.2mg。
[0032]制備方法如下:
[0033]將異硫氰酸烯丙酯和DSPE-PEG加入無(wú)水乙醇中溶解，50°C水浴中減壓蒸去無(wú)水乙醇后成膜，加入含有葡萄糖的PBS緩沖液，攪拌水化2.5h，超聲溶解，用乙二酸調(diào)節(jié)pH至
5.0.22 μ m濾膜過(guò)濾即得。
[0034]測(cè)定異硫氰酸烯丙酯的包封率和載藥量分別為84.1%和7.3%。
[0035]實(shí)施例三
[0036]—種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑,其組成為:異硫氰酸烯丙酯lmg、DSPE_PEG4mg、無(wú)水乙醇4mL、PBS緩沖液100mL、葡萄糖0.5mg、乙二酸0.lmg。
[0037]制備方法如下:
[0038]將異硫氰酸烯丙酯和DSPE-PEG加入無(wú)水乙醇中溶解，50°C水浴中減壓蒸去無(wú)水乙醇后成膜，加入含有葡萄糖的PBS緩沖液，攪拌水化2.5h，超聲溶解，用乙二酸調(diào)節(jié)pH至
6.0.22 μ m 濾膜過(guò)濾即得。
[0039]測(cè)定異硫氰酸烯丙酯的包封率和載藥量分別為76.7%和8.0%。
[0040]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，其特征在于，以重量份計(jì)，其組成為:異硫氰酸烯丙酯I~4%、藥學(xué)上可接受的載體材料2~16%、PBS緩沖液O~15%、附加劑0.10~6%和pH調(diào)節(jié)劑0.10~4%, pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH。
2.如權(quán)利要求1所述的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，其特征在于:藥學(xué)上可接受的載體材料為PEG衍生化磷脂和其他磷脂，所述PEG衍生化磷脂結(jié)構(gòu)中磷脂部分的脂肪包含的碳原子數(shù)為10至24個(gè)，所述磷脂部分選自磷脂酰膽堿PC、磷脂酰肌醇P1、磷脂酰絲氨酸PS、磷脂酰乙醇胺PE、二磷脂酰甘油、羧酸磷脂；所述其他磷脂選自:磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、大豆磷脂、磷脂酰膽堿。
3.如權(quán)利要求1所述的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，其特征在于:所述附加劑選自葡萄糖、枸櫞酸鹽、磷酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，其特征在于:所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乙二酸、檸檬酸鉀、乙酸、酒石酸。
5.如權(quán)利要求1所述的異硫氰酸烯丙酯膠束制劑，其特征在于:lL、pH7.4的PBS緩沖液配方:磷酸二氫鉀(KH2P04):0.27g、磷酸氫二鈉(Na2HP04):1.42g、氯化鈉(NaCl):8g、氯化鉀(KCl):0.2g，加去離子水約800mL ;充分?jǐn)嚢枞芙猓缓蠹尤霛恹}酸調(diào)節(jié)pH至7.4，最后定容至1L，高溫高壓滅菌后 室溫保存。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK103462891SQ201310419957
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月13日
【發(fā)明者】陳衛(wèi)東, 朱婷婷, 方國(guó)民, 張先文, 林彤遠(yuǎn), 羅晴, 蔡曉蕾 申請(qǐng)人:上海海虹實(shí)業(yè)(集團(tuán))巢湖今辰藥業(yè)有限公司