一種托法替尼水合物及其制備方法
【專利摘要】一種托法替尼水合物及其制備方法。本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體及其制備方法，本發(fā)明得到的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽，含有二水化合物，具有的優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)純度99.9%，最大雜質(zhì)小于1‰，光學(xué)純度高達(dá)99.96%ee；穩(wěn)定性好。本發(fā)明還涉及使用這種藥學(xué)上可接受的載體組成的化合物的水合物的組合物在制造治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類藥物中應(yīng)用。
【專利說明】-種托法替尼水合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-化咯 并巧，3-d]嚼巧-4-基）-氨基]-脈巧-1-基}-3-氧代-丙膳一巧樣酸鹽二水化合物晶 體及其制備方法。
[000引 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-化咯并巧，3-d]嚼巧-4-基）-氨基]-脈 巧-1-基}-3-氧代-丙膳具有化學(xué)式Cl品A0并具有W下結(jié)構(gòu)式。

【權(quán)利要求】
1. 式I所示的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-氨 基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體， (I)
用卡爾費(fèi)休法測(cè)定，所述的二水化合物的晶體含有6. 59%-6. 76%(重量百分比)的水分： 所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉 末測(cè)定中，其圖譜具有下列2Θ衍射角和d值，
2Θ衍射角的誤差為±0.2。
2. 權(quán)利要求1所述的3-{(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）_氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體，IH NMR(300MHz，CD30D)S:8.25(s，lH)，7.25(d，J= 3.6Hz，lH)，6.60(d，J= 3·6Ηζ，1Η)， 4· 85-5. 25 (m，1Η)，3· 95-4. 18 (m，4Η)，3· 68-3. 90 (m，1Η)，3· 50-3. 70 (m，4Η)，2· 78 (Abq， J= 15. 6Ηζ,2Η) ,2. 75(Abq,J= 15. 6Hz, 2Η), 2. 30-2. 56 (m, 1Η), 1. 76-2. 05 (m, 1Η), L58-1. 75 (m, 1Η)，L15-1. 30 (m, 3Η)。
3. 權(quán)利要求1所述的3- {(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體的制備方 法，其特征在于包括下述步驟 ： 1)3-{(3R，4R)_4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽加入6-7倍(重量一體積比）水中，向上述水溶液 中加入3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基}_3_氧代-丙腈一檸檬酸鹽0.5% - 1%的二甲基甲酰胺（DMF)，攪拌20分鐘， 過濾，濾液冷卻至16°C-20°C，備用； 2)將3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}_3_氧代-丙腈一檸檬酸鹽10-15倍乙腈一丙酮=5-6 :5-4的混合液冷卻至KTC -15°C，加入上述備用溶液，保溫16-20小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體與一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的化合物的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于口服制劑。
6. 權(quán)利要求1所述3- {(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一檸檬酸鹽的二水化合物晶體與一種或 多種藥學(xué)上可接受的載體組成的化合物的水合物的組合物在制造治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類 藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK104447752SQ201310419942
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司