振動法制備芪參益氣微滴丸的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種滴丸的制備工藝，特別是涉及一種載藥量高，制備工序簡單，生產(chǎn)速率高的滴丸制備方法；該方法可用于制備高載藥量滴丸，包衣滴丸以及滴丸膠囊。本發(fā)明所述的芪參益氣微滴丸活性成分是通過下述方法制備得到的：（1）丹參、三七在堿性條件水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇并濃縮得丹參、三七提取物清膏，（2）黃芪堿水條件下煎煮，濾過，濾液濃縮醇沉，濾過，回收乙醇，濃縮得黃芪清膏，（3）丹參三七清膏和黃芪清膏混合均勻，加入降香油即可。
【專利說明】振動法制備芪參益氣微滴丸

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種滴丸的制備工藝，特別是涉及一種載藥量高，制備工序簡單，生產(chǎn) 速率高的滴丸制備方法；該方法可用于制備高載藥量滴丸，包衣滴丸以及滴丸膠囊。

【背景技術(shù)】
[0002] 滴丸是中藥制劑的傳統(tǒng)劑型，它的優(yōu)點(diǎn)在于：生產(chǎn)周期短，無粉塵污染；生物利用 率高，起效迅速，局部給藥有長效作用；能減小藥物揮發(fā)，增加藥物穩(wěn)定性；且便于攜帶貯 存。
[0003] 但傳統(tǒng)滴丸的制備工藝，采用將融化物料滴到與不相混溶的冷卻介質(zhì)中來獲得， 由于主要依靠下落重力、藥液表面張力及內(nèi)應(yīng)力的作用成形，所以基質(zhì)的使用量大，單位載 藥量小，主藥載藥量一般僅在25%左右，不符合國際市場對于PEG類輔料每日最高服用劑量 不超過700mg的限制，無法滿足國際市場要求。而且傳統(tǒng)滴丸工藝很難做到小于2. 5mm粒 徑的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的藥丸，不適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏的要求，也容易出現(xiàn) 劑量不準(zhǔn)等問題，不易為國際接受。滴制頻次較低，圓度不夠，丸重及滴丸大小差異較大，為 保證滴制效果，需加入大量的基質(zhì)，導(dǎo)致單位載藥量小，服藥量較大；使用冷卻液凝固滴 丸，需加入后期除油工序，且會有冷卻液無法除盡帶來的有機(jī)溶劑殘留問題。
[0004] 用傳統(tǒng)滴丸干燥方法，時(shí)間長，速度慢，干燥不均勻，容易造成含有揮發(fā)油的產(chǎn)品 的揮發(fā)。
[0005] 如何找到一種能夠有效增加生產(chǎn)速率，降低基質(zhì)使用量，提高載藥量，并能制備小 粒徑滴丸，同時(shí)具備制備普通滴丸劑及滴丸膠囊能力的生產(chǎn)工藝，是現(xiàn)在滴丸制備工藝需 要發(fā)展和探索的重要課題。
[0006] 苗參益氣滴丸為黃苗、丹參、三七、降香制成的中藥制劑，苗參益氣滴丸能夠顯著 改善心肌損傷、心功能減退的各種癥狀，具有劑量小、服用方便、溶出速度快、可直接經(jīng)粘膜 吸收入血、生物利用度高、療效高及無胃腸刺激、無明顯毒副作用的特點(diǎn)。用于：慢性心功能 不全、心肌炎及后遺癥、心肌梗塞恢復(fù)期、心肌纖維化?，F(xiàn)有技術(shù)中，制備芪參益氣滴丸主要 采用以下方法，取黃芪、丹參、三七、降香、聚乙二醇-6000。將丹參、三七，用水煎煮，乙醇沉 淀，回收乙醇，濃縮得浸膏；黃芪，用水煎煮乙醇沉淀，得到沉淀物；降香用水提取揮發(fā)油； 取丹參三七浸膏、黃芪醇沉物及聚乙二醇-6000,水浴溶化，化勻后，加入降香揮發(fā)油，混勻， 移至滴丸機(jī)中，制成滴丸。盡管現(xiàn)有技術(shù)對于芪參益氣滴丸的制備已經(jīng)非常成熟，但在制備 過程中仍然面臨上面提到的基質(zhì)的使用量大，單位載藥量小等問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是需要提供一種新的芪參益氣滴丸的制備方法，解決 了現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明所述的制備方法高速，高載藥量，工序簡單。
[0008] 本發(fā)明還提供一種用本發(fā)明的方法制備的芪參益氣微滴丸，所述微滴丸是指和現(xiàn) 有滴丸體積相比，體積更小的滴丸。
[0009] 本發(fā)明的一種新型芪參益氣微滴丸，是由重量比為I :5 -5 :1活性成分與藥用輔料 組成，所述的活性成分是由原藥材按重量份黃芪100 - 200份、丹參50 - 100份、三七10 - 20 份降香油0. 5 - 2份制成。
[0010] 優(yōu)選的，活性成分是由原藥材按重量份黃芪150 - 180份、丹參75 - 85份、三七 13 - 18份降香油0.5 - 1份制成。
[0011] 最優(yōu)選的，活性成分是由黃芪150份、丹參75份、三七15份降香油1份制成。
[0012] 優(yōu)選本發(fā)明的微滴丸，是由重量比為1 :3 -3 :1的活性成分與滴丸基質(zhì)制成。最優(yōu) 選是由重量比為1 :1 - 3活性成分與滴丸基質(zhì)制成。
[0013] 本發(fā)明所述的活性成分是芪參益氣微滴丸制劑中的藥物活性成分，它是通過用黃 芪，丹參，三七，經(jīng)過提取加工得到提取物，再加上降香揮發(fā)油得到的，該活性成分的制備屬 于現(xiàn)有技術(shù)，可以是本發(fā)明藥材比例按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，或者購買市售的黃芪、丹參提 取物、三七提取物，降香油得到。為了更好實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，優(yōu)選通過下述方法制備得到：
[0014] ( 1)丹參、三七在堿性條件水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回 收乙醇并濃縮得丹參、三七提取物清膏；
[0015] (2)黃芪堿水條件下煎煮，濾過，濾液濃縮醇沉，濾過，回收乙醇，濃縮得黃芪清 膏；
[0016] (3)丹參三七清膏和黃芪清膏混合均勻，加入降香油即可。
[0017] 優(yōu)選步驟（1)中丹參三七在堿性條件下PH水煎煮1 - 3次，煎煮1 - 3小時(shí)，過濾， 濾液濃縮，濃縮液加70 - 100%乙醇至含醇量為50 - 70%，靜置，分離上清液，過濾，濃縮乙醇 得丹參三七浸膏。最優(yōu)選丹參、三七加水及適量堿煎煮2次，每次2小時(shí)，過濾，合并濾液， 濾液濃縮至相對密度為1. 13?1. 23 (80°C)，加乙醇使含醇量達(dá)65 -70%，靜置12小時(shí)以 上，濾過，回收乙醇，濃縮成相對密度為1. 30?1. 38 (80°C)的清膏，得丹參三七清膏。
[0018] 上述步驟（2)中黃芪堿水煎煮1 - 3次，每次1 - 3小時(shí)，濾過，得濾液1，藥渣加水 提取1 - 3次，每次1 - 3小時(shí)，濾過，得濾液2,濾液1、2合并濃縮加50 -100%乙醇醇沉1 - 3 次，醇沉至含醇量為60 - 80%，靜置，濾過得濾液3,濾液3回收乙醇濃縮得黃芪提取物。
[0019] 最優(yōu)選步驟（2)黃芪加水及適量碳酸氫鈉提取2小時(shí)，提取液濾過得濾液1 ;藥 渣繼續(xù)加水提取1小時(shí)，提取液濾過得濾液2,濾液1、2合并濃縮至相對密度1. 05?1. 20 (75±5°C)，濃縮液加乙醇至含醇量60±1%，靜置12小時(shí)以上，分離上清液，濾過，上清 液減壓回收乙醇至相對密度1. 18?1. 30 (60±5°C)得濃縮液，濃縮液加乙醇至含醇量 80± 1 %，靜置12小時(shí)以上，分離上清液，濾過上清液減壓回收乙醇濃縮至相對密度1. 30? 1.38 (70 ±5 °C)得黃芪提取物。
[0020] 所述的堿性條件，不限于碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鎂中一種或幾種，PH為7. 5?9. 0,。
[0021] 本發(fā)明所述的滴丸基質(zhì)選自：聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、淀 粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊 月旨、乳糖中一種。優(yōu)選聚乙二醇類，如固體聚乙二醇1000-8000 ;具體如聚乙二醇1000、 2000、3000、4000、6000、8000中的一種多種組合，最佳為聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇 4000-6000 組合。
[0022] 本發(fā)明中微滴丸的制備方法，包括如下步驟：
[0023] (1)化料步驟：將重量比為I :5 - 5 :1的活性成分與滴丸基質(zhì)投入到均質(zhì)機(jī)中 1000?5000rpm均質(zhì)混合，時(shí)間1?200min，然后3000?IOOOOrpm均質(zhì)化料，時(shí)間1? lOOmin，溫度60?100°C，得中間體料液；
[0024] (2)滴制步驟：中間體料液經(jīng)滴頭振動滴制，振動頻率為50?300Hz，滴制壓力為 0. 5?4. OBar，滴頭溫度70?300°C，滴制速度與步驟（1)化料速度匹配；
[0025] (3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻凝固成直徑為0. 2?4. Omm的 滴丸素丸，所述的冷卻氣體溫度為〇?-300°C。
[0026] 優(yōu)選的，步驟（1)中活性成分與滴丸基質(zhì)重量比為I :3-3 :1，低速均質(zhì)3000? 5000rpm，時(shí)間10?60min，混合物料，然后高速均質(zhì)4000?9000rpm，時(shí)間5?30min，進(jìn)行 化料，溫度保持在70?90°C，最佳為活性成分與滴丸基質(zhì)的配比為1 :1-3,最佳為低速均質(zhì) (3000?4000rpm)混合物料，高速均質(zhì)4000?6000rpm進(jìn)行化料，時(shí)間6?30分鐘，溫度 為 75 ?85°C。
[0027] 步驟（1)中所述的滴丸基質(zhì)選自：聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、 淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、 瓊脂、乳糖中一種。優(yōu)選聚乙二醇類，如固體聚乙二醇1000-8000 ;具體如聚乙二醇1000、 2000、3000、4000、6000、8000中的一種多種組合，最佳為聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇 4000-6000組合。步驟（1)的均質(zhì)化可以提高含量均勻性，使含量均勻性由原來的RSD=10%， 提商至7%。
[0028] 步驟（2)所述滴制方法采用振動滴制法使熔融藥液滴出。所述振動滴制是指利用 電動或氣動振動原理，使滴頭以設(shè)定頻率，波形及振幅上下左右振動，使振動剪切力作用于 流出的液柱，使其形成液滴。本發(fā)明優(yōu)選振動滴制，所述的滴制振動頻率（90?200Hz)，滴 制壓力（I. 0?3. OBar)，滴頭溫度（70?KKTC );最佳所述的振動頻率137HZ，加速度4G， 滴制壓力I. 8Bar滴頭溫度75?85°C。
[0029] 所述的振動方式包括磁力/電動振動的方式、氣動振動的方式。其中，氣動振動的 方式，振動頻率，振幅大。當(dāng)物料黏度超過800cp，電動方式無法將物料有效切割，造成滴頭 堵塞，影響滴丸制備時(shí)，可采用氣動振動方式。本發(fā)明優(yōu)選電動，物料粘度（500?lOOOcp)。 所述滴制速度與步驟（1)化料速度匹配(滴制速度10?40Kg/hr)
[0030] 在滴制過程中，利用振動波形作為PAT的監(jiān)測指標(biāo)，可測定滴丸的粒徑分布情況， 并可通過頻閃裝置對滴丸的流化狀態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。
[0031] 步驟（3)中氣體冷凝是指利用低溫冷冷阱或?qū)ο侣渌幍慰焖倮鋮s，使其凝固成形。 冷卻氣體溫度范圍為(TC以下，優(yōu)選冷卻溫度-60°c -140°C，更優(yōu)選-80°c -120°C，優(yōu)選氣 體為空氣、氮?dú)?，惰性氣體。所述的滴丸直徑優(yōu)選I. 0-2. 0mm。
[0032] 上述步驟（2)、（3)振動滴制-空氣冷凝工藝，滴丸丸重由原來23. 5-27. 5mg，減小 至3-5mg，可用于膠囊灌裝，空氣冷凝解決國內(nèi)產(chǎn)品液狀石蠟殘留問題。
[0033] 本發(fā)明的滴丸制備方法還包括步驟（4)干燥方法，在大量的干燥方法中篩選出以 后幾種干燥方法，步驟（3)所述素丸采用低濕度環(huán)境下晾曬法、包衣鍋干燥法、真空干燥箱 烘干法、熱風(fēng)循環(huán)干燥箱烘干法、履帶式微波干燥機(jī)干燥法、流化干燥包衣機(jī)干燥法中一 種。根據(jù)成品率及產(chǎn)能優(yōu)選包衣鍋干燥法、履帶式微波干燥機(jī)干燥法、和流化干燥包衣機(jī)干 燥法。根據(jù)產(chǎn)業(yè)化優(yōu)選流化床干燥法。詳細(xì)如下表1不同干燥方法的優(yōu)劣。
[0034] 表1干燥方式的優(yōu)缺點(diǎn)對比
[0035]

【權(quán)利要求】
1. 一種芪參益氣微滴丸，其特征在于：是由重量比為1 :5 - 5 :1芪參益氣微滴丸活性 成分與滴丸基質(zhì)制成，所述的芪參益氣微滴丸活性成分是由原藥材按重量份黃芪100 - 200 份、丹參50 - 100份、三七10 - 20份降香油0. 5 - 2份制成。
2. 如權(quán)利要求1所述的微滴丸，其特征在于：所述的芪參益氣微滴丸活性成分是通過 下述方法制備得到的：（1)丹參、三七在堿性條件水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上 清液濾過，回收乙醇并濃縮得丹參、三七提取物清膏，（2)黃芪堿水條件下煎煮，濾過，濾液 濃縮醇沉，濾過，回收乙醇，濃縮得黃芪清膏，（3)丹參三七清膏和黃芪清膏混合均勻，加入 降香油即可。
3. 權(quán)利要求1所述的微滴丸制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 化料步驟：將重量比為1 :5 -5 :1的芪參益氣微滴丸活性成分與滴丸基質(zhì)投入到均 質(zhì)機(jī)中1000?5000rpm均質(zhì)混合，時(shí)間1?200min，然后3000?lOOOOrpm均質(zhì)化料，時(shí)間 1?lOOmin，溫度60?100°C，得中間體料液； (2) 滴制步驟：中間體料液經(jīng)滴頭振動滴制，振動頻率為50?300Hz，滴制壓力為 0. 5?4. OBar，滴頭溫度70?300°C，滴制速度與步驟（1)化料速度匹配； (3) 冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻凝固成直徑為0. 2?4. 0mm的滴丸 素丸，所述的冷卻氣體溫度為〇?-300°C。
4. 如權(quán)利要求3所述的微滴丸制備方法，其特征在于：還包括步驟（4)干燥步驟，采用 流化干燥設(shè)備干燥，_20°C至100°C干燥1-4小時(shí)，得干燥滴丸素丸。
5. 如權(quán)利要求3所述的微滴丸制備方法，其特征在于；還包括步驟（5)包衣步驟，所述 的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1 :50?1 :10,包衣液濃度為5? 25%，溫度30-65°C包衣即得包衣滴丸。
6. 如權(quán)利要求3所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（1)前還有物料預(yù)混步驟， 將芪參益氣微滴丸活性成分粉末加水后，于30?80°C攪拌10分鐘以上，得到藥物預(yù)混料。
7. 如權(quán)利要求3所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中混合物料和化料的時(shí) 間為20?80分鐘，溫度為80?100°C，活性成分與滴丸基質(zhì)重量比1 :3?3 :1。
8. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2)所述的振動頻率100? 200HZ，加速度1?20G，滴制速度10?40Kg/hr，滴制壓力1. 0?3. OBar，滴頭溫度70? 100。。。
9. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（3)冷卻氣體為冷卻空氣、 冷卻氮?dú)饣蚨栊詺怏w中一種，冷卻氣體溫度為-80?_120°C。
10. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述的步驟（4)中干燥采用梯度升 溫干燥法，-20?30°C形成流化態(tài)，15?35°C干燥10?120分鐘，35?55°C干燥10?60 分鐘，55?KKTC干燥0?60分鐘。
【文檔編號】A61P9/04GK104274517SQ201310290967
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月11日
【發(fā)明者】閆希軍, 吳廼峰, 章順楠, 葉正良, 閆凱境, 董海鷗, 張洪波, 張文生, 周立紅, 李晨鳴, 陳聰, 劉曉峰, 鄭永鋒, 范立君 申請人:天士力制藥集團(tuán)股份有限公司