一種抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物及用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥學領域，涉及一種抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物及用途。本發(fā)明的抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物由大豆異黃酮與諾氟沙星組成，其中天然化合物大豆異黃酮可從植物中分離得到，尤其在豆科植物中的含量較高，且沒有明顯的毒副作用；經抑菌實驗，結果顯示，對于含有norA基因的耐氟喹諾酮類耐甲氧西林金黃色葡萄球菌SA1199B，大豆異黃酮本身沒有抑制細菌生長作用，但與抗生素諾氟沙星以1:1配伍時形成的組合藥物能使諾氟沙星的最低抑菌濃度值降低4倍，與陽性對照品利血平的增效能力相同；本發(fā)明所述組合藥物，能降低諾氟沙星的最低抑菌濃度，對諾氟沙星產生抗耐藥金黃色葡萄球菌的增效作用，可進一步制成抗耐藥金黃色葡萄球菌藥物或外用藥物制劑。
【專利說明】一種抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物及用途
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學領域，涉及一種抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物及用途。具 體涉及一種具有協同抗耐藥金黃色葡萄球菌的化合物，尤其涉及化合物3-(4-羥基苯 基）-5, 7-二羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮及其在制備抗耐氟喹諾酮類耐甲氧西林金黃色葡 萄球菌（drug resistant MRSA)藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 耐甲氧西林金黃葡萄球菌（Methicillin-Resistant 成r/ococciAs aareiAs, MRSA)為醫(yī)院內最常見的傳染病菌之一，除了淺表皮膚感染，還可以引起人體深度感染。研 究顯示，目前，對所有內酰胺類抗生素如青霉素等藥物具有耐藥性的MRSA，對大環(huán)內酯，氟 喹諾酮，四環(huán)素等抗生素也都產生了耐藥性，使其感染變得更加難以治療。當前，可用于治 療MRSA的抗生素只有萬古霉素，然而，完全抗萬古霉素 MRSA菌株2002年在美國已經出現。 我國近年來由于抗生素廣泛的使用，甚至濫用，特別是萬古霉素在多家醫(yī)院成為常規(guī)抗生 素類用藥之后，使抗生素類用藥形勢變得愈加嚴峻。本領域研究者認為，除了采取措施通過 限制濫用抗生素以減緩耐藥MRSA增長的速度，同時研發(fā)新的抗耐藥MRSA藥物勢在必行，以 防現有的抗菌藥物無法起作用時，細菌的大規(guī)模爆發(fā)。
[0003] 現有技術公開了細菌可通過多種途徑產生耐藥性（Drug Resistance)，其中細菌 對藥物產生外排作用而導致的外泵（efflux)耐藥性是重要的耐藥性機制。根據世界衛(wèi)生 組織的報告，具有多藥耐藥外排泵的細菌引起的感染已經占到了院內感染的60%。
[0004] 研究顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有多種耐藥機制，除了具有染色體為40 kb 的耐藥基因通過編碼甲氧西林接合蛋白（Penicilin Binding Protein, PBP)產 生對β-內酰胺類抗生素的耐藥性之外，還對多種類型抗生素產生耐藥性。對氟喹諾酮類 (fluoroquinolones)通過過度表達NorA外泵蛋白產生耐藥性。細菌細胞通過外排泵將普 遍使用的絕大多數抗生素泵出細胞外，使細胞內的抗生素濃度降低而無法起到抗菌作用。
[0005] 諾氟沙星是一種氟喹諾酮類抗生素，1986年開始被用于臨床；因其對革蘭氏陽性 菌及革蘭氏陰性菌，尤其是金黃色葡萄球菌，具有較強的抑制作用而廣泛用于尿道、呼吸道 等的抗感染治療；隨著諾氟沙星在臨床及畜牧業(yè)的廣泛應用，細菌對其產生了嚴重耐藥性， 從而限制了諾氟沙星的應用。目前已知，產生耐藥性的機制多樣，其中之一便是細菌外排 泵；因此，選擇具有NorA外泵基因的MRSA細菌株作為外泵抑制劑的篩選靶標是尋找具有外 泵抑制作用的抗耐藥金葡菌抗生素增敏劑的一種重要途徑。本發(fā)明的 申請人:針對目前的抗 生素類用藥形勢擬提供一種新的抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物。
[0006] 與本發(fā)明有關的技術參考文獻：
[1] Guay, GG, et al. The Tet(K) Gene of plasmid PT181 of Staphylococcus aureus encodes an efflux protein that contains 14 transmenbrane helices. Plasmid. 1993, 30 (2) : 163-166.
[2] Bearden DT, Danziger LH. Mechanism of action of and resistance to quinolones. Pharmacotherapy 2001, 21: 40-61.
[3] Holmes, B, et al. Norfloxacin. Drugs. 1985, 30 (6): 482-513.
[4] Markham PN, Neyfakh AA. Inhibition of the multidrug transporter NorA In Staphylococcus aureus prevents emergence of norfloxacin resistance. Antimicrobial Agents Chemotheropy. 1996, 40 (11) : 2673-2674.
[5] Hooper DC. Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance. Emerging Jflfeciiow1SiTi1Sea1Se1S. 2001, 7: 337 - 341.。
【發(fā)明內容】
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物。具體涉及一種具 有協同抗耐藥金黃色葡萄球菌的化合物，尤其涉及化合物3-(4-羥基苯基）-5,7-二羥 基-4H-1-苯并吡喃-4-酮及其在制備抗耐氟喹諾酮類耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（drug resistant MRSA)藥物中的用途。
[0008] 本發(fā)明的抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物，其特征在于，由大豆異黃酮與諾氟 沙星組成；其中， 所述大豆異黃酮與諾氟沙星的質量比為5 : 1，4 : 1，3 : 1，2 : 1，1 : 1，1 : 2，1 : 3，1 : 4，1 : 5,本發(fā)明的一個實施例中優(yōu)選大豆異黃酮與諾氟沙星的質量比為I : 1; 本發(fā)明中，所述大豆異黃酮（genistein)，又稱染料木素，分子式為C15HltlO 5,具有如式 (I )所示的結構， (I)；
【權利要求】
1. 一種抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物，其特征在于，由大豆異黃酮與諾氟沙星組 成；其中，所述大豆異黃酮與諾氟沙星的質量比為5 : 1，4 : 1，3 : 1，2 : 1，1 : 1，1 : 2,1 : 3,1 : 4 或 1 : 5 ; 所述大豆異黃酮，又稱染料木素，分子式為C15H1(l05,具有如式（I)所示的結構， (I )。
2. 按權利要求1所述的抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物，其特征在于，所述大豆異 黃酮與諾氟沙星的質量比為1 : 1。
3. 按權利要求1所述的抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物，其特征在于，所述的金黃 色葡萄球菌為對甲氧西林類抗生素具有耐藥性、同時對氟喹諾酮類抗生素藥物具有耐藥性 的金黃色葡萄球菌。
4. 按權利要求1所述的抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物，其特征在于，所述的金黃 色葡萄球菌是耐氟喹諾酮金葡菌SA1199菌株。
5. 權利要求1所述的抗藥耐藥金黃色葡萄球菌組合藥物中的大豆異黃酮在制備抗菌 增效劑中的用途。
6. 權利要求1所述的組合藥物在制備抗耐藥金黃色葡萄球菌藥物制劑中的用途。
7. 按權利要求6的用途，其特征在于，所述的藥物制劑是外用藥物制劑。
【文檔編號】A61P31/04GK104274454SQ201310279217
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月4日 優(yōu)先權日:2013年7月4日
【發(fā)明者】王雙英, 穆青, 孫仲琳, 西蒙·吉本斯 申請人:復旦大學