一種利西拉來緩釋微球及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，公開了一種利西拉來緩釋微球及其制備方法。本發(fā)明所述利西拉來緩釋微球由利西拉來、生物降解材料和穩(wěn)定劑作為緩釋微球組分，以表面活性劑水溶液為外水相通過水/油/水復乳溶劑揮發(fā)法制備獲得；其中，所述生物降解材料為聚乳酸、乳酸-羥基乙酸聚合物或聚乙醇酸；所述穩(wěn)定劑為多元醇、糖、無機鹽、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一種或兩種以上。本發(fā)明所述利西拉來緩釋微球降低了給藥頻率，能夠長時間穩(wěn)定持續(xù)釋放藥效，無明顯毒副作用，組織相容性良好，可通過注射和非注射途徑給藥，適合在糖尿病治療中推廣應用。
【專利說明】一種利西拉來緩釋微球及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種利西拉來緩釋微球及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 利西拉來，英文名為lixisenatide，是一種胰高血糖素樣肽_1(GLP-1)受體激動 劑，是基于具降糖活性的GLP-1類似物Exendin-4的C末端6個賴氨酸殘基的修飾而合成 的新型GLP-1類似物，能耐受體內二肽基肽酶IV (DPP4)的降解作用。
[0003] GLP-1是人體內一種天然肽類物質，在餐后數分鐘內即可由小腸產生并釋放，能抑 制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，刺激胰腺β細胞分泌胰島素，但重要的是，在血糖正?；?較低時，其并無活性。提示，使用GLP-1受體激動劑治療時，發(fā)生低血糖的風險較低。GLP-1 受體激動劑現已被廣泛開發(fā)用作2型糖尿病的添加治療藥物。
[0004] 藥理作用體外研究表明，lixisenatide與GLP-1受體的親和力大于內源性GLP-1。 2型糖尿病模型實驗顯示，本品可有效改善血糖水平，且對胰腺β細胞具有潛在保護作用。
[0005] 但是，GLP-1受體激動劑在體內的半衰期很短，在GLP-1受體激動劑類抗糖尿病藥 物中，lixisenatide為每天給藥1次的產品，這極大地限制了其在2型糖尿病治療中的應 用。由于糖尿病是慢性疾病，需要長期治療，每日注射lixisenatide使患者苦不堪言，治療 的依從性差。同時，多次給藥會產生體內藥物濃度峰谷現象，使得藥效不能持續(xù)穩(wěn)定的發(fā) 揮，不利于疾病的控制。因此，開發(fā)臨床使用的穩(wěn)定長效的lixi senatide制劑更為必要，以 提高患者的依從性并降低治療費用，減輕患者負擔。


【發(fā)明內容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種利西拉來緩釋微球及其制備方法，使得本 發(fā)明所制備的利西拉來緩釋微球能夠給藥一次即能穩(wěn)定持續(xù)釋放藥效達30天左右。
[0007] 為實現上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：
[0008] 一種利西拉來緩釋微球，其特征在于，由利西拉來、生物降解材料和穩(wěn)定劑作為緩 釋微球組分，以表面活性劑水溶液為外水相通過水/油/水復乳溶劑揮發(fā)法制備獲得；
[0009] 其中,所述生物降解材料為聚乳酸、乳酸-羥基乙酸聚合物或聚乙醇酸；所述穩(wěn)定 劑為多元醇、糖、無機鹽、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一種或 兩種以上,所述表面活性劑為聚乙烯醇，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆、吐溫 和司盤中的一種或兩種以上；
[0010] 所述多元醇為甘露醇；所述糖為海藻糖、殼聚糖、蔗糖、葡萄糖中的一種或兩種以 上；所述無機鹽為氯化鈉、氯化鉀、磷酸鹽中的一種或兩種；所述氨基酸為精氨酸、賴氨酸 中的一種或兩種；所述高分子聚合物為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆中的一 種或兩種以上。
[0011] 緩釋微球依據主藥的不同會采用不同的組分，在本領域中并未有適合所有主藥的 緩釋微球組分配方?，F有報道中有關利西拉來緩釋微球的內容幾乎沒有，為解決利西拉來 不能長時間維持藥效，使患者需要注射多次，本發(fā)明選用相適宜的生物降解材料、穩(wěn)定劑等 輔料配合利西拉來制備能夠長時間穩(wěn)定持續(xù)釋放藥效的緩釋微球。
[0012] 作為優(yōu)選，所述生物降解材料為乳酸-羥基乙酸聚合物（PLGA)，更優(yōu)選為重均分 子量為2000-50000Da、乳酸：羥基乙酸為20:80-90:10的乳酸-羥基乙酸聚合物，進一步 優(yōu)選為重均分子量為5000-20000Da、乳酸：羥基乙酸為25:75-85:15的乳酸-羥基乙酸聚 合物，此外其也可以是一種或多種分子量及單體比值不同的乳酸-羥基乙酸聚合物的混合 物。當生物降解材料為聚乳酸或聚乙醇酸時，其重均分子量分別優(yōu)選為l〇〇〇_25000Da (聚 乳酸）和1000_25000Da (聚乙醇酸)。
[0013] 作為優(yōu)選，所述穩(wěn)定劑為高分子聚合物，更進一步優(yōu)選為高分子聚合物中的一種， 最優(yōu)選為明膠或聚乙烯吡咯烷酮。
[0014] 作為優(yōu)選，所述表面活性劑的質量百分數為〇. 1%-10%，更優(yōu)選為〇· 1%-5%，最優(yōu)選 為2%-3% ;作為優(yōu)選，所述表面活性劑為聚乙烯醇或者聚乙烯醇和泊洛沙姆的混合物。
[0015] 作為優(yōu)選，利西拉來占緩釋微球組分總重的〇· 2%-1〇%，生物降解材料占緩釋微球 組分總重的80%-99%，穩(wěn)定劑占緩釋微球組分總重的〇· 2%-10%。
[0016] 作為優(yōu)選，所述外水相還包括滲透調節(jié)劑，所述滲透調節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、磷 酸鹽中的一種或兩種，更優(yōu)選為氯化鈉。
[0017] 作為優(yōu)選，所述滲透調節(jié)劑的質量百分數為〇· 〇1%_1〇%，更優(yōu)選為〇· 〇1%-5%，最優(yōu) 選為0· 4%。
[0018] 此外，本發(fā)明基于水/油/水復乳溶劑揮發(fā)法，提供一種利西拉來緩釋微球的制備 方法，包括以下步驟：
[0019] 步驟1、將緩釋微球組分生物降解材料溶解于有機溶劑中得到油相；
[0020] 步驟2、將緩釋微球組分利西拉來和穩(wěn)定劑溶于注射用水中得到內水相，以表面活 性劑水溶液為外水相；
[0021] 步驟3、將內水相加入到油相中超聲乳化形成W/0初乳，然后將W/0初乳在 3000-40000r pm轉速或超聲振動下加入到外水相中混合均勻得到復乳，然后降低轉速至 50-700rpm攪拌復乳揮發(fā)有機溶劑至微球硬化，最后分離、洗滌、冷凍干燥硬化的微球即得 到利西拉來緩釋微球；
[0022] 其中，所述生物降解材料為聚乳酸、乳酸-羥基乙酸聚合物或聚乙醇酸；所述穩(wěn)定 劑為多元醇、糖、無機鹽、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一種或 兩種以上，所述表面活性劑為聚乙烯醇，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆、吐溫 和司盤中的一種或兩種以上；
[0023] 所述多元醇為甘露醇；所述糖為海藻糖、殼聚糖、蔗糖、葡萄糖中的一種或兩種以 上；所述無機鹽為氯化鈉、氯化鉀、磷酸鹽中的一種或兩種；所述氨基酸為精氨酸、賴氨酸 中的一種或兩種；所述高分子聚合物為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆中的一 種或兩種以上。
[0024] 作為優(yōu)選，所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮的一種或兩種以上。
[0025] 作為優(yōu)選，所述生物降解材料為乳酸-羥基乙酸聚合物，更優(yōu)選為重均分子量為 2000-50000Da、乳酸：羥基乙酸為20:80-90:10的乳酸-羥基乙酸聚合物，進一步優(yōu)選為重 均分子量為5000-20000Da、乳酸：羥基乙酸為25:75-85:15的乳酸-羥基乙酸聚合物，此外 其也可以是一種或多種分子量及單體比值不同的乳酸-羥基乙酸聚合物的混合物。當生 物降解材料為聚乳酸或聚乙醇酸時，其重均分子量分別優(yōu)選為1000_25000Da (聚乳酸）和 1000-25000Da (聚乙醇酸）。
[0026] 作為優(yōu)選，所述第一穩(wěn)定劑為高分子聚合物，更進一步優(yōu)選為高分子聚合物中的 一種，最優(yōu)選為明膠或聚乙烯吡咯烷酮。
[0027] 作為優(yōu)選，所述表面活性劑的質量百分數為〇· 1%-1〇%，更優(yōu)選為〇· 1%-5%，最優(yōu)選 為2%-3% ;作為優(yōu)選，所述表面活性劑為聚乙烯醇或者聚乙烯醇和泊洛沙姆的混合物。
[0028] 作為優(yōu)選，利西拉來占緩釋微球組分總重的〇. 2%_10%，生物降解材料占緩釋微球 組分總重的80%-99%，穩(wěn)定劑占緩釋微球組分總重的〇· 2%_10%。
[0029] 作為優(yōu)選，所述外水相還包括滲透調節(jié)劑，所述滲透調節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、磷 酸鹽中的一種或兩種，更優(yōu)選為氯化鈉。
[0030] 作為優(yōu)選，所述滲透調節(jié)劑的質量百分數為0. 01%-10%，更優(yōu)選為0· 〇1%-5%，最優(yōu) 選為0. 4%。
[0031] 在本發(fā)明制備方法中，所述攪拌W/0初乳的轉速優(yōu)選為3000-40000rpm，而攪拌復 乳的轉速優(yōu)選為50-700rpm，同時攪拌復乳的溫度和時間分別優(yōu)選為0_40°C和3-5h，更優(yōu) 選為2-25°C和4h。
[0032] 本發(fā)明基于水/油/水復乳溶劑揮發(fā)法，以穩(wěn)定劑和利西拉來溶于水為內水相，以 生物降解材料溶于有機溶劑為油相，以表面活性劑或者表面活性劑和滲透調節(jié)劑組合的水 溶液為外水相，在制備完成后，所制備的緩釋微球中存在可忽略不計的表面活性劑和滲透 調節(jié)劑，故本發(fā)明還提供一種由本發(fā)明所述制備方法制備的利西拉來緩釋微球。
[0033] 由本發(fā)明制備的利西拉來緩釋微球粒徑分布良好，大部分處于55 μ m左右，經過 血管刺激性試驗、肌肉刺激性試驗、致敏試驗、體外溶血試驗和急性全身毒性試驗的檢測， 結果顯示本發(fā)明所述利西拉來緩釋微球無明顯毒副作用，組織相容性良好。此外，經試驗檢 測，本發(fā)明所述利西拉來緩釋微球體外釋放平穩(wěn)，持續(xù)時間長達30天左右，體外釋放曲線 線性度較好，未出現藥效較大波動。
[0034] 由以上技術方案可知，本發(fā)明所述利西拉來緩釋微球由利西拉來和相適宜的生物 降解材料、穩(wěn)定劑制成，降低了給藥頻率，能夠長時間穩(wěn)定持續(xù)釋放藥效，無明顯毒副作用， 組織相容性良好，可通過注射和非注射途徑給藥，適合在糖尿病治療中推廣應用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0035]圖1所示為本發(fā)明實施例1制備的利西拉來緩釋微球體外釋放曲線圖；
[0036]圖2所示為本發(fā)明實施例2制備的利西拉來緩釋微球體外釋放曲線圖；
[0037]圖3所示為本發(fā)明實施例3制備的利西拉來緩釋微球體外釋放曲線圖；
[0038]圖4所示為本發(fā)明實施例4制備的利西拉來緩釋微球體外釋放曲線圖；
[0039] 圖5所示為本發(fā)明實施例5制備的利西拉來緩釋微球體外釋放曲線圖；
[0040]圖6所示為本發(fā)明藥學試驗中利西拉來緩釋微球的血糖曲線圖。

【具體實施方式】
[0041 ]本發(fā)明公開了一種利西拉來緩釋微球及其制備方法，本領域技術人員可以借鑒本 文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術 人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產品和方法已經通過較佳 實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內容】
、精神和范圍內對本文所述的的 化合物和制備方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發(fā)明技術。
[0042] 下面結合實施例，進一步闡述本發(fā)明。
[0043] 實施例1 :制備本發(fā)明利西拉來緩釋微球
[0044]將 PLGA(LA :GA=50 :50，Mw=10000)800mg 溶于 3. 0ml 二氯甲烷制成油相，利西拉來 50mg溶于0· 5ml的注射用水中（內含12. 5mg明膠)形成內水相，將其加入上述油相，超聲乳 化，形成W/0的初乳，將含2% (質量百分數）pVA溶液50ml置于攪拌容器中，將初乳在高速 攪拌下（5000rpm)快速加入外水相中充分勻化得到復乳，三分鐘后，將轉速調慢至 300rpm 攪拌復乳，室溫下攪拌4小時，微球硬化后分離并洗滌，冷凍干燥即可，利西拉來微球的包 封率為88%，45 μ m <粒徑在65 μ m。
[0045]利西拉來緩釋微球體外釋放度的測定：精密稱取微球50mg，混懸在10mi具塞刻 度試管中，加入0· 15mol/L醋酸鈉緩沖液10ml作為釋放介質，于37? ±0. 2?的恒溫搖床 上進行釋放試驗，轉速為lOOrpm,依法操作，在1、7、14、21、30天取出試管，2500r/min離心 5min，吸去上清液，再加入上述溶液洗滌一次，用i〇mi乙腈-水（9 :1)轉移至5〇ml量瓶中， 用HPLC法測定。結果見圖1。由圖1可以看到，本發(fā)明所述利西拉來體外釋放度持續(xù)恒定， 無藥物濃度峰谷現象，藥效可長達30天左右。
[0046] 實施例2 :制備本發(fā)明利西拉來緩釋微球
[0047]將 PLGA (LA :GA=25 :75，Mw=5〇00)25〇mg 溶于 5ml 乙酸乙酯成油相，利西拉來 29mg 溶于0· 75ml的注射用水中（內含12mg明膠）形成內水相，將其加入上述油相，超聲乳化，形 成W/0的初乳，將含3% (質量百分數）pVA溶液和0· 01%泊洛沙姆溶液50ml置于攪拌容器 中，將初乳在高速攬拌下（7000rpm)快速加入外水相中充分勻化得到復乳，三分鐘后，將轉 速調慢（400rpm)攪拌復乳，10-12°C下攪拌4小時，微球硬化后分離并洗滌，冷凍干燥即可， 利西拉來微球的包封率為89%，45 μ m <粒徑< 65 μ m。
[0048]利西拉來緩釋微球體外釋放度的測定：精密稱取微球50mg，混懸在10ml具塞刻 度試管中，加入0. 15mol/L醋酸鈉緩沖液10ml作為釋放介質，于37°C ±0. 2?的恒溫搖床 上進行釋放試驗，轉速為lOOrpm，依法操作，在1、7、14、21、30天取出試管，2500r/min離心 5min，吸去上清液，再加入上述溶液洗滌一次，用l〇 ml乙腈-水（9 :1)轉移至5〇ml量瓶中， 用HPLC法測定。結果見圖2。由圖2可以看到，本發(fā)明所述利西拉來體外釋放度持續(xù)恒定， 無藥物濃度峰谷現象，藥效可長達30天左右。
[0049] 實施例3 :制備本發(fā)明利西拉來緩釋微球
[0050]將 PLGA (LA :GA=20 :80，Mw=20000)96mg 溶于 1· 〇ml 二氯甲烷制成油相，利西拉來 12mg溶于l_5ml的注射用水中（內含12. Omg明膠)形成內水相，將其加入上述油相，超聲乳 化，形成W/0的初乳，將含1% (質量百分數)pVA和0. 4%氯化鈉溶液50ml置于攪拌容器中， 將初乳在高速攪拌下快速（3000rpm)加入外水相中充分勻化得到復乳，三分鐘后，將轉速調 慢（50rpm)攪拌復乳，8-15°C下攪拌4小時，微球硬化后分離并洗滌，冷凍干燥即可，利西拉 來微球的包封率為90%，45 μ m <粒徑< 65 μ m。
[0051]利西拉來緩釋微球體外釋放度的測定：精密稱取微球50mg，混懸在10ml具塞刻 度試管中，加入0. 15mol/L醋酸鈉緩沖液10ml作為釋放介質，于37°C ±0. 2°C的恒溫搖床 上進行釋放試驗，轉速為lOOrpm，依法操作，在1、7、14、21、30天取出試管，2500r/min離心 5min，吸去上清液，再加入上述溶液洗滌一次，用l〇ml乙腈-水（9 :1)轉移至50ml量瓶中， 用HPLC法測定。結果見圖3。由圖3可以看到，本發(fā)明所述利西拉來體外釋放度持續(xù)恒定， 無藥物濃度峰谷現象，藥效可長達30天左右。
[0052] 實施例4 :制備本發(fā)明利西拉來緩釋微球
[0053]將 PLGA (LA :GA=75 :25, Mw=20000) 978mg 溶于 3. 0ml 二氯甲烷制成油相，利西拉 來20mg溶于2ml的注射用水中（內含2. Omg聚乙烯吡咯烷酮)形成內水相，將其加入上述油 相，超聲乳化，形成W/0的初乳，將含2%(質量百分數)pVA和置于攪拌容器中，將初乳在高速 攪拌下（lOOOOrpm)快速加入外水相中充分勻化得到復乳，三分鐘后，將轉速調慢（300r pm) 攪拌復乳，2-8-C下攪拌4小時，微球硬化后分離并洗滌，冷凍千燥即可，利西拉來微球的包 封率為 9〇%，45 μ m <粒徑< 65 μ m。
[0054] 利西拉來緩釋微球體外釋放度的測定：精密稱取微球50mg，混懸在10ml具塞刻 度試管中，加入0· 15mol/L醋酸鈉緩沖液10ml作為釋放介質，于371； ±0. 21：的恒溫搖床 上進行釋放試驗，轉速為lOOrpm,依法操作，在1、7、14、21、30天取出試管，2500r/min離心 5min，吸去上清液，再加入上述溶液洗滌一次，用i〇ml乙腈-水（9 :1)轉移至50ml量瓶中， 用HPLC法測定。結果見圖4。由圖4可以看到，本發(fā)明所述利西拉來體外釋放度持續(xù)恒定， 無藥物濃度峰谷現象，藥效可長達30天左右。
[0055] 實施例5 :制備本發(fā)明利西拉來緩釋微球
[0056]將 PLGA (LA :GA=85 :15，Mw=20000)1980mg 溶于 3. 0ml 二氯甲烷制成油相，利西拉 來4mg溶于2ml的注射用水中（內含16mg明膠)形成內水相，將其加入上述油相，超聲乳化， 形成W/0的初乳，將含2% (質量百分數)PVA溶液50ml置于攪拌容器中，將初乳在高速攪拌 (40000rpm)下快速加入外水相中充分勻化得到復乳，三分鐘后，將轉速調慢（7〇〇rpm)攪拌 復乳，15-25°C下攪拌4小時，微球硬化后分離并洗滌，冷凍千燥即可，利西拉來微球的包封 率為 90%，45 μ m <粒徑< 65 μ m。
[0057] 利西拉來緩釋微球體外釋放度的測定：精密稱取微球50mg，混懸在10ml具塞刻 度試管中，加入0· l5m〇l/L醋酸鈉緩沖液10ml作為釋放介質，于37? 土0. 2?的恒溫搖床 上進行釋放試驗，轉速為lOOrpm,依法操作，在1、7、14、21、30天取出試管，2500r/min離心 5min,吸去上清液，再加入上述溶液洗滌一次，用i〇 mi乙腈-水（9 :1)轉移至50ml量瓶中， 用HPLC法測定。結果見圖5。由圖5可以看到，本發(fā)明所述利西拉來體外釋放度持續(xù)恒定， 無藥物濃度峰谷現象，藥效可長達30天左右。
[0058] 實施例6 :本發(fā)明所述利西拉來緩釋微球藥學試驗
[0059] 選取雄性Wistar大鼠（20-30g)喂以高熱試料，同時腹腔一次性腹腔注射鏈 脲佐菌素（STZ)30mg/kg，7天后小鼠禁食12h，采集尾血，測量空腹血糖，血糖濃度大于 16. 7mmol/l時為糖尿病模型鼠。
[0060] 將模型小鼠隨機分成7組，每組5只。其中A組為糖尿病模型空白對照組，實施例 1-5為利拉西來微球給藥組，分別對應b、C、D、E、F組。分別在注射后12h,及第7、14、21、 3〇天采集尾血，測量空腹血糖，觀察大鼠血糖變化。結果見圖6。由圖6可以看出，給藥組 比空白對照組由明顯的降血糖作用，且將血糖作用能穩(wěn)定維持30天左右，這和前述的體外 釋放度試驗結果相吻合。
[0061]實施例7 :本發(fā)明所述利西拉來緩釋微球組織相容性試驗 [0062] 1、血管刺激性試驗：
[0063]選取雙耳無損傷的健康家兔3〇只，左側耳緣靜脈分別注射本發(fā)明實施例1至實施 例5 (每個實施例6只）利西拉來緩釋微球（lOmg/ml) lml，右耳注射等容量5%葡萄糖注射 液，每天1次，連續(xù)注射7天。
[0064] 注射期間，每天定時觀察耳緣靜脈的刺激性反應。第8天處死家兔,取雙側耳緣靜 脈及周圍組織，用甲醛固定，在距注射部位分別為ll〇,215,315cm的近心端作常規(guī)組織切 片，光鏡下觀察有無病理變化。觀察指標及判斷標準見表1。
[0065] 表1血管刺激性評分及判斷標準
[0066]

【權利要求】
1. 一種利西拉來緩釋微球，其特征在于，由利西拉來、生物降解材料和穩(wěn)定劑作為緩釋 微球組分，以表面活性劑水溶液為外水相通過水/油/水復乳溶劑揮發(fā)法制備獲得； 其中，所述生物降解材料為聚乳酸、乳酸-羥基乙酸聚合物或聚乙醇酸；所述穩(wěn)定劑為 多元醇、糖、無機鹽、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一種或兩種 以上，所述表面活性劑為聚乙烯醇，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆、吐溫和司 盤中的一種或兩種以上； 所述多元醇為甘露醇；所述糖為海藻糖、殼聚糖、蔗糖、葡萄糖中的一種或兩種以上； 所述無機鹽為氯化鈉、氯化鉀、磷酸鹽中的一種或兩種；所述氨基酸為精氨酸、賴氨酸中的 一種或兩種；所述高分子聚合物為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆中的一種或 兩種以上。
2. 根據權利要求1所述利西拉來緩釋微球，其特征在于，利西拉來占緩釋微球組分總 重的0. 2%-10%，生物降解材料占緩釋微球組分總重的80%-99%，穩(wěn)定劑占緩釋微球組分總 重的 0. 2%-10%。
3. 根據權利要求1所述利西拉來緩釋微球，其特征在于，所述外水相還包括滲透調節(jié) 齊U，所述滲透調節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、磷酸鹽中的一種或兩種。
4. 根據權利要求3所述利西拉來緩釋微球，其特征在于，所述滲透調節(jié)劑的質量百分 數為 0· 01%-10%。
5. 根據權利要求1所述利西拉來緩釋微球，其特征在于，所述表面活性劑的質量百分 數為 0. 1%-10%。
6. 根據權利要求1所述利西拉來緩釋微球，其特征在于，所述乳酸-羥基乙酸聚合物為 重均分子量為2000-50000Da、乳酸：羥基乙酸為20:80-90:10的乳酸-羥基乙酸聚合物。
7. -種利西拉來緩釋微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1、將緩釋微球組分生物降解材料溶解于有機溶劑中得到油相； 步驟2、將緩釋微球組分利西拉來和穩(wěn)定劑溶于注射用水中得到內水相，以表面活性劑 水溶液為外水相； 步驟3、將內水相加入到油相中超聲乳化形成W/0初乳，然后將W/0初乳在 3000-40000rpm轉速或超聲振動下加入到外水相中混合均勻得到復乳，然后降低轉速至 50-700rpm攪拌復乳揮發(fā)有機溶劑至微球硬化，最后分離、洗滌、冷凍干燥硬化的微球即得 到利西拉來緩釋微球； 其中，所述生物降解材料為聚乳酸、乳酸-羥基乙酸聚合物或聚乙醇酸；所述穩(wěn)定劑為 多元醇、糖、無機鹽、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一種或兩種 以上，所述表面活性劑為聚乙烯醇，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆、吐溫和司 盤中的一種或兩種以上； 所述多元醇為甘露醇；所述糖為海藻糖、殼聚糖、蔗糖、葡萄糖中的一種或兩種以上； 所述無機鹽為氯化鈉、氯化鉀、磷酸鹽中的一種或兩種；所述氨基酸為精氨酸、賴氨酸中的 一種或兩種；所述高分子聚合物為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、泊洛沙姆中的一種或 兩種以上。
8. 根據權利要求7所述制備方法，其特征在于，利西拉來占緩釋微球組分總重的 0. 2%-10%，生物降解材料占緩釋微球組分總重的80%-99%，穩(wěn)定劑占緩釋微球組分總重的 0.2%-10%〇
9. 根據權利要求7所述制備方法，其特征在于，所述外水相還包括滲透調節(jié)劑，所述滲 透調節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、磷酸鹽中的一種或兩種。
10. 根據權利要求9所述制備方法，其特征在于，所述滲透調節(jié)劑的質量百分數為 0.01%-10%〇
11. 根據權利要求7所述制備方法，其特征在于，所述表面活性劑的質量百分數為 0.1%-10%〇
12. 根據權利要7所述制備方法，其特征在于，所述乳酸-羥基乙酸聚合物為重均分子 量為2000-50000Da、乳酸：羥基乙酸為20:80-90:10的乳酸-羥基乙酸聚合物。
13. 權利要求7-12任意一項所述制備方法制備的利西拉來緩釋微球。
【文檔編號】A61P3/10GK104248628SQ201310257018
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月25日 優(yōu)先權日:2013年6月25日
【發(fā)明者】鄭春蓮, 劉建, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司