一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途。選擇1,3-二羥基丙酮為合成原料，先合成對稱的化合物1,3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再將其用硼氫化鈉還原，生成對稱的二丁酸酯1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷。用5-硝基水楊酸與1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷反應(yīng)得2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基2-羥基-5-硝基苯。還原2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基2-羥基-5-硝基苯中硝基制得目標(biāo)化合物2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯。當(dāng)2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯口服進(jìn)入結(jié)腸后，可分解釋放出5-氨基水楊酸和丁酸，二者共同作用于結(jié)腸病灶部位發(fā)揮治療作用。
【專利說明】一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及2- ( 丁酰氧基)-1- [ ( 丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種主要累及直腸、結(jié)腸粘膜的慢性非特異性炎癥，臨床表現(xiàn)主要為腹瀉、腹痛、粘液血便等；其病理改變?yōu)閺浡慕M織反應(yīng)，包括潰瘍形成、隱窩膿腫、小血管炎癥、杯狀細(xì)胞減少以及各種類型炎細(xì)胞浸潤等非持異性表現(xiàn)。可伴有多種自身免疫性疾病發(fā)生，如結(jié)節(jié)性紅斑、關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、硬化性膽管炎、自身免疫性溶血性貧血等。病程遷延不愈長達(dá)十幾年，甚至幾十年并有癌變的可能。其發(fā)病率在歐美國家約為3~14.3/10萬，在我國近10年來病例超過2萬。流行病學(xué)資料提示，UC的發(fā)病率在國內(nèi)外都有逐年增高的趨勢。該病病因與發(fā)病機制尚不十分明確；難于治愈、極易復(fù)發(fā)；病程冗長，嚴(yán)重影響患者身體健康和生活質(zhì)量，已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明解決的問題在于提供一種2_( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯及其制備方法和用于制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物用途。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0005]一種化合物，該化合物 為2_( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯，其結(jié)構(gòu)式為:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其特征在于，該化合物為2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯,其結(jié)構(gòu)式為:





O
2.化合物2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯的制備方法，其特征在于，包括以下操作: 將二丁酸酯1，3- 二丁酰氧基-2-羥基丙烷與5-硝基水楊酸反應(yīng)生成2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基2-羥基-5-硝基苯，然后還原其中的硝基為氨基，得到2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)將1，3-二羥基丙酮與丁酸酐成酯合成化合物1，3- 二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再將其還原生成二丁酸酯1，3- 二丁酰氧基-2-羥基丙烷； 2)將1，3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷、5-硝基水楊酸溶于有機溶劑中，冰浴后加入DCC，然后撤去冰浴，加入三乙胺和催化劑量的N，N- 二甲基甲酰胺，室溫攪拌充分反應(yīng)，得到2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基2-羥基-5-硝基苯； 2_( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基2-羥基-5-硝基苯進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟: 1)將1，3-二羥基丙酮溶于無水丙酮中，氮氣保護(hù)下攪拌，加入溶于無水丙酮的丁酸酐，滴加吡啶，室溫攪拌，充分反應(yīng)后濃縮溶劑，用水和乙酸乙酯萃取殘留物，收集有機層，分別用HC1、NaHCO3洗滌，調(diào)節(jié)pH至中性，用無水硫酸鈉干燥濃縮得殘留物；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進(jìn)行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得1，3- 二丁酸氧基-2-擬基丙燒； 將1，3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷溶解在有機溶劑與水的混合物中，冷卻到5°C，分批量加入NaBH4，充分反應(yīng)后加入冰醋酸，然后用氯仿稀釋，分別用水、碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得1，3- 二丁酰氧基-2-羥基丙烷； 2)將1，3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷、5-硝基水楊酸溶于CH2Cl2中，加入HOSu攪拌，冰浴后加入溶于無水CH2CldADCC,然后撤去冰浴，加入三乙胺和催化劑量的N，N-二甲基甲酰胺，室溫攪拌充分反應(yīng)，分別用水和飽和NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮溶劑；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進(jìn)行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得到2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基2-羥基-5-硝基苯； 將2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基2-羥基-5-硝基苯溶于甲醇中，加入Pd/C，并通入H2,氫化反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，減壓蒸發(fā)甲醇，得2- ( 丁酰氧基)-1-[ ( 丁酰氧基)甲基]乙基5_氛基-2-羥基苯。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯的制備方法，其特征在于，所述的石油醚與乙酸乙酯是按照10: I~5的體積比混合得到洗脫液。
6.2-( 丁酸氧基)-1-[(丁酸氧基)甲基]乙基5-氨基-2-羥基苯在制備抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于，所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為減低粘膜損傷指數(shù)和疾病活動指數(shù)的藥物。
8.如權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于，所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為降低腸組織MPO水平的藥物。`
【文檔編號】A61K31/618GK103483214SQ201310232459
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年6月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月9日
【發(fā)明者】董亞琳, 邢建峰, 郭辰寧, 馬麗, 孫金鑰, 董凱, 游翠玉, 謝姣 申請人:西安交通大學(xué)