含硼吖啶衍生物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含硼吖啶衍生物，通式為，本發(fā)明采用對端粒酶有抑制作用的吖啶衍生物作為硼載體，來提高對腫瘤的選擇性，同時該類化合物對多種腫瘤都可能有效，從而實現(xiàn)硼載體的高選擇性和廣譜性，進一步推動BNCT的發(fā)展。
【專利說明】含硼吖啶衍生物、其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的含硼化合物、含有該化合物的藥物組合物及其應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴重危害人類生命與健康的常見多發(fā)病，已成為新世紀人類的第一殺手， 是全球最大的公共衛(wèi)生問題之一。根據(jù)《2012中國腫瘤登記年報》對外發(fā)布："全國每6 分鐘就有一人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每七到八人中就有一人死于癌 癥。""全國癌癥發(fā)病形勢嚴峻，發(fā)病率與死亡率呈持續(xù)上升趨勢，每年新發(fā)癌癥病例約350 萬，因癌癥死亡約250萬"。放射治療連同手術(shù)和化療是目前癌癥治療的三大常規(guī)手段。目 前常用的X-射線與射線技術(shù)在治療惡性腫瘤的同時也對正常組織造成損傷，甚至造成 嚴重的毒副作用。因此，如何在提高腫瘤治療劑量的同時避免對周圍正常組織的損傷一直 是放射治療追求目標。
[0003] 硼中子俘獲治療法（BNCT)是一種雙模（bimodal)的放射治療技術(shù)，其需要的兩個 要素包括、原子和低能的熱中子。用含硼-10 (WB的穩(wěn)定核素）的化合物注入人體，通過 與腫瘤結(jié)合達到腫瘤、的聚集，用低能熱中子束照射時，在腫瘤組織聚集的、原子俘獲中 子形成亞穩(wěn)態(tài)核素 nB，核素 nB自發(fā)地發(fā)生核裂變反應(yīng)，分解成高LET的α粒子和7Li核 (它們共具有2. 34Mev的平均總動能)。這兩種粒子在組織中沿相反方向運動，傳輸距離僅為 5-10微米，與大多數(shù)腫瘤細胞的直徑相當(dāng)。具有高LET的α粒子和7Li核可在細胞范圍內(nèi) 殺傷腫瘤細胞（Barth等Clin. Cancer Res. 11:3987-4002，2005;高峰等，中國新藥雜 志，19: 296-300，2010)。因此，與傳統(tǒng)的化療、放療相比，BNCT的優(yōu)勢在于：在腫瘤中產(chǎn) 生高度局部化、高LET的電離輻射；腫瘤組織治療劑量遠遠大于正常組織劑量；高傳能線密 度射線α粒子和 7Li核對富氧或缺氧的腫瘤細胞均能產(chǎn)生殺傷效應(yīng)α粒子和7Li核對腫 瘤細胞的殺傷不依賴于細胞生長周期。

【權(quán)利要求】
1. 一種含硼吖啶衍生物，具有結(jié)構(gòu)為通式（I)
R1和R2獨立地選自于：齒素、氰基、C16烷基、C16羥烷基、C 16鹵代烷基、C16氰代烷基、0Ra、 SRa、NRbR。、NRbC (0) Rd、C (0) NRbR。、NRbS (0) 2Rd、C (0) Rd、S (0) 2Rd、C26 烯基、C26 炔基、芳基、雜芳 基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或者R1和R2與N-起形成單或多取代的四、五、六、七、八元環(huán)，其 中， Ra、Rb、f和Rd獨立地選自于：氫原子、C16烷基、C 16鹵代烷基、C16羥烷基、C16氰代烷基、 C26稀基、C26塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基； X 是 NH、0 或 S ; R3 是（CH2)mNR3aR3b 或者-(CH2)p-0-(CH上NR3aR3b，其中， m 是 0、1、2、3 或 4， P和q獨立地為1、2、3或4， ^'心同時是或至少有一個是細上^^中， η 是 0、1、2、3 或 4， Υ是具有如下結(jié)構(gòu)的碳硼烷，其中至少一個硼原子是^Β，
其中，?為ΒΗ, *是代表連接部位，Μ是為過渡金屬或過渡金屬的同位素， Ζ是Η或者親水基團。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含硼吖啶衍生物，其特征在于：所述含硼吖啶衍生物為通式 II的化合物，
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含硼吖啶衍生物，其特征在于：所述含硼吖啶衍生物為通式 III的化合物，
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的含硼吖啶衍生物，其特征在于：所述Μ是Fe、Co 或Ni ;所述Z是1，3-丙二醇-2-基-甲氧基、1，2-乙二醇基、胺甲基、2-氨基乙基或3-氨 基丙基。
5. -種含硼吖啶衍生物的制備方法，包括如下步驟： a) 以2, 7-二氨基吖啶酮為原料，在縮合劑存在下與3-氯丙酸縮合得2, 7-雙（3-氯 丙?；?9 (10H-吖啶酮）； b) 2, 7-雙（3-氯丙酰胺基)-9 (10H-吖啶酮)在堿和催化量碘化試劑存在下與有機胺 縮合得2, 7-雙[3-(取代氨基）丙酰胺基]-9 (10H-吖啶酮）； c) 在鹵化試劑作用下，2, 7-雙[3-(取代氨基）丙酰胺基]-9 (10H-吖啶酮）轉(zhuǎn)化成 2, 7-雙[3-(取代氨基）丙酰胺基]-9-氯(溴）-B丫陡； d) 2, 7-雙[3-(取代氨基）丙酰胺基]-9-氯(溴)-吖啶溶解在乙腈中，再與含硼試劑 發(fā)生取代反應(yīng)得相應(yīng)的含硼吖啶衍生物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含硼吖啶衍生物的制備方法，其特征在于： 所述縮合劑是二氯亞砜、三氯氧磷、二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽； 所述的有機胺是脂肪伯胺、脂肪仲胺、取代的四氫吡咯、取代的哌陡、取代的哌嗪、芳香 胺或芳香雜環(huán)胺； 所述的碘化試劑是碘化鈉、碘化鉀、碘代三甲基硅烷、三甲基硅基吡啶碘鹽或三甲基硅 基喹啉碘鹽； 所述的堿是碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀； 所述的齒化試劑是三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷。
7. -種藥物組合物，其包含1至4任一項所述含硼吖啶衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、 稀釋劑或輔助助劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的含硼吖啶衍生物在硼中子俘獲治療腫瘤中的應(yīng) 用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的硼中子俘獲治療腫瘤的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤源于中 樞神經(jīng)系統(tǒng)，優(yōu)選神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)母細胞瘤、生殖細胞瘤、垂體瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、外周 神經(jīng)上皮瘤、原始神經(jīng)外胚層瘤或動靜脈畸形。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9任一項所述的硼中子俘獲治療腫瘤的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤 是惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤，優(yōu)選黑色素瘤、頭頸部瘤、前列腺癌、肝癌、肺癌或乳腺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK104151339SQ201310183306
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月17日
【發(fā)明者】陳衛(wèi)強, 李強, 吳慶豐 申請人:中國科學(xué)院近代物理研究所