專利名稱：埃索美拉唑鈉晶型化合物及其合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及埃索美拉唑鈉領域，尤其涉及一種埃索美拉唑鈉晶型化合物及其合成方法。
背景技術：
質子泵抑制劑(PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。奧美拉唑作為第一種PPI藥物，其治療酸相關疾病的療效得到了一致認可。埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奧美拉唑的單一異構體，S卩(S)-異構體。由于具有代謝優(yōu)勢，埃索美拉唑鈉較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動力學，使到達質子泵的藥物增力口，抑酸效果優(yōu)于其他PPI。

發(fā)明內容
本發(fā)明實施例所要解決的技術問題在于，提供一種埃索美拉唑鈉晶型化合物，分子結構如下:
權利要求
1.一種埃索美拉唑鈉晶型化合物，其特征在于，分子結構如下:
2.如權利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)奧美拉唑前體的合成:在反應罐中加入甲醇，攪拌狀態(tài)下投入原料2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑溶液，再分批加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶鹽酸鹽以及氫氧化鈉水溶液，然后升溫至60-65°C，計時回流，TLC檢測反應，反應完畢后加入活性炭回流攪拌、過濾、降溫到40-45°C，減壓蒸餾，整除大部分甲醇，蒸餾完畢后向蒸餾罐中加入二氯甲烷溶解，加純化水萃取分層，棄水層，有機相加飽和氯化鈉水溶液洗滌分層，棄水層；有機相加入無水硫酸鈉干燥、抽濾；濾液保持真空度-0.08一-0.1Mpa，減壓濃縮至無液滴流出，加入丙酮溶解，升溫到53-55°C，慢加入正乙烷，降溫至室溫，攪拌養(yǎng)晶、離心干燥，得類白色固體奧美拉唑前體； (2)埃索美拉唑鈉粗品的合成:在反應罐中加入乙酸乙酯，攪拌狀態(tài)下投入奧美拉唑前體，升溫至65-70°C，攪拌至溶解后降溫至53.55 V，再依次加入D-(-)-酒石酸二乙酯以及四異丙醇鈦攪拌反應，反應冷卻后依次加入N，N- 二異丙基乙基胺、過氧化羥基異丙苯攪拌反應，再加入乙酸乙酯，以氨水溶液萃取三次，合并水相，再調節(jié)PH值到7.0-8.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥、抽濾；在濾液28-30°C、真空度-0.08一-0.1Mpa下減壓濃縮得到黃色粘稠油狀物；在室溫下，將所得油狀物溶于甲基異丁酮，攪拌下，依次加入氫氧化鈉水溶液、乙腈，攪拌反應，離心放料，用丙酮洗滌，2(T24°C真空干燥后得到白色固體埃索美拉唑鈉粗品； (3)埃索美拉唑鈉粗品的純化:向溶解罐中，依次加入丙酮、埃索美拉唑鈉粗品，力口熱至回流，攪拌，過濾，降溫至35-38°C，析晶加養(yǎng)晶，抽濾，以丙酮洗滌，真空干燥得純品埃索美拉唑鈉。
3.根據權利要求2所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中向反應罐中加入甲醇200-202kg，攪拌狀態(tài)下原料2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑18-19kg，分批加入2-氯甲基-4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽22kg，向罐內滴加制備好的4.4mol/ L氫氧化鈉水溶液28-32kg，用時20分鐘加完，升溫至60_65°C，計時回流4.5h，TLC檢測反應。
4.根據權利要求3所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，在反應完畢后的溶液中加入1.0-1.4kg活性炭回流攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至40-45°C，減壓蒸餾，整除大部分甲醇，蒸餾完畢，向蒸餾罐中加入400-500kg 二氯甲烷溶解，加純化水152-154kg*2萃取分層2次，棄水層，有機相加飽和氯化鈉水溶液114.4kg*3洗滌分層，棄水層；有機相加無水硫酸鈉9-10kg干燥，抽濾；濾液30°C保持真空度-0.08一-0.1Mpa減壓濃縮至無液滴流出，加入32-33kg丙酮溶解，升溫至53-55°C，慢加入正己烷42_43kg，緩慢降溫至室溫，攪拌養(yǎng)晶I小時，離心，36-40°C干燥約2.5h，測水分<0.5%出料，得類白色固體。
5.根據權利要求2所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中向反應罐中加入乙酸乙酯132-133kg，攪拌下投入奧美拉唑前體29kg，升溫至65-70°C，攪拌至溶解后降溫至53-55°C，加入D-(-)_酒石酸二乙酯5_6kg攪拌30分鐘后，加入四異丙醇鈦2-4kg，55°C攪拌反應1.511，冷卻至301:，加入隊N-二異丙基乙基胺l-2kg，攪拌20min;緩慢加入過氧化羥基異丙苯16_18kg，滴加完畢后控溫30_34°C攪拌反應 4.5h。
6.根據權利要求5所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，在上述反應后的溶液中加入乙酸乙酯99-100kg，以12.5%氨水溶液139.5kg*3萃取三次，合并水相，用75%乙酸69.8kg調節(jié)PH至7.0 8.0，再用乙酸乙酯265.0kg*3萃取三次，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液329.0kg*3洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉14-15kg干燥，抽濾；濾液28 301:，真空度-0.08—-0.1Mpa減壓濃縮得到黃色粘稠油狀物；于室溫下，將所得油狀物溶于88-89kg甲基異丁酮，攪拌下，依次加入40%氫氧化鈉水溶液ΙΟ-llkg、乙腈172-174kg，攪拌反應2h;離心放料，用丙酮57-59kg平均分2次洗滌，2(T24°C真空干燥3h后得到白色固體。
7.根據權利要 求2所述的埃索美拉唑鈉晶型化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中向溶解罐中，依次加入180-184L丙酮、17-18kg埃索美拉唑鈉粗品，加熱至回流，溫度55-60°C，攪拌lh，過濾，降溫至35-38°C，析晶加養(yǎng)晶90分鐘，抽濾，以118-122L丙酮洗滌，真空40°C干燥得純品埃索美拉唑鈉。
全文摘要
本發(fā)明實施例公開了一種埃索美拉唑鈉晶型化合物，化學名稱為S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鈉，還公開了一種埃索美拉唑鈉晶型化合物的制備方法，包括，奧美拉唑前體的合成、埃索美拉唑鈉粗品的合成以及 埃索美拉唑鈉粗品的純化，本方法工藝簡單、制作成本低、成品效果顯著。
文檔編號A61P1/04GK103242295SQ20131017641
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月14日 優(yōu)先權日2013年5月14日
發(fā)明者喬鳳云, 李曉峰, 宋良偉, 姚丹丹, 楊恒哲 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司