專利名稱：包含奧曲肽和兩種或更多種聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及兩種或更多種不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑。本發(fā)明的這些藥物組合物意欲用于特別是肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和潮紅的治療。
背景技術(shù)：
肽類藥物通常全身性施用，例如經(jīng)胃腸道外施用。但是，胃腸道外施用可能是疼痛的并可引起不適，尤其對(duì)于反復(fù)每日施用而言如此。為了將給患者注射的次數(shù)減到最小，藥物應(yīng)當(dāng)作為貯庫制劑來施用。使用可注射貯庫制劑的共同缺點(diǎn)是在整個(gè)釋放過程中血漿水平的波動(dòng)，例如峰水平高以及血漿水平接近于零。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了包含作為活性成分(藥物)的奧曲肽或其可藥用鹽的緩釋制劑。奧曲肽(US4，395，403)是具有下式的促生長素抑制素類似物:
權(quán)利要求
1.緩釋藥物組合物，包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及兩種或更多種不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其中PLGA作為聚合物摻合物存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其中PLGA存在于貯庫制劑混合物中。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的藥物組合物，其中PLGA具有的丙交酯乙交酯單體的比例為100:0至40:60。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中PLGA具有的丙交酯乙交酯單體的比例為90:10 至 40:60。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中PLGA具有的丙交酯乙交酯單體的比例為85:15 至 65:35。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的藥物組合物，其中PLGA在氯仿中的固有粘度在O.9dl/g以下。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中PLGA在氯仿中的固有粘度在O.8dl/g以下。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)的藥物組合物，其中至少兩種PLGA是線形的。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)的藥物組合物，包含奧曲肽的撲酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10任一項(xiàng)的藥物組合物，其中活性成分的釋放為3個(gè)月或3個(gè)月以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中活性成分的釋放在3個(gè)月至6個(gè)月之間。
13.微粒、半固體或植入物形式的根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項(xiàng)的藥物組合物。
14.微粒形式的根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中微粒具有的直徑在IOym至90μπι之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的藥物組合物，其中另外將微粒與抗凝結(jié)劑混合、用抗凝結(jié)劑覆蓋或包被。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中將微粒用抗凝結(jié)劑包被，抗凝結(jié)劑以占微粒重量的2%以下的量存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的藥物組合物，其中抗凝結(jié)劑是甘露醇。
19.通過Y照射滅菌的根據(jù)權(quán)利要求I至18任一項(xiàng)的藥物組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至19任一項(xiàng)的藥物組合物在肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和潮紅的治療中的用途。
21.施用奧曲肽或其可藥用鹽用于肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和潮紅的治療的方法，所述方法包括給需要奧曲肽或其可藥用鹽的患者施用根據(jù)權(quán)利要求I至19任一項(xiàng)的藥物組合物。
22.制備根據(jù)權(quán)利要求14的微粒的方法，該方法包括 (i)制備有機(jī)內(nèi)相，包括 (ia)將一種或多種聚合物溶解在適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中； (ib)將藥物在由步驟(ia)得到的聚合物溶液中溶解/混懸/乳化； ( )制備含有穩(wěn)定劑的水性外相； (iii)將有機(jī)內(nèi)相與水性外相混合，以形成乳劑；和(iv)通過溶劑蒸發(fā)或溶劑提取使微粒硬化，洗滌微粒，干燥微粒，將微粒過140 μ m篩。
23.施用性藥盒，該藥盒包含在小瓶中的根據(jù)權(quán)利要求I至19任一項(xiàng)的藥物組合物以及在安瓿、小瓶或預(yù)裝注射器中的水基溶媒，或者該藥盒作為在雙室注射器中被隔開的微粒和溶媒。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含奧曲肽和兩種或更多種聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的緩釋制劑，換言之，本發(fā)明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及兩種或更多種不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑。
文檔編號(hào)A61P1/12GK103251929SQ20131015238
公開日2013年8月21日 申請日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者H·彼得森, M·阿爾海姆 申請人:諾瓦提斯公司