吩噻嗪類一氧化氮供體、其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的一類含吩噻嗪的一氧化氮供體化合物，其中：n=0，1或2；R1為：氫，鹵素，C1-C4的支鏈或直鏈烷基，鹵代C1-C4的支鏈或直鏈烷基；R2為：氫，C1-C4的支鏈或直鏈烷基。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開了以該化合物作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們?cè)谧鳛榭鼓[瘤藥物，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的應(yīng)用。
【專利說明】吩噻嗪類一氧化氮供體、其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤作用的化合物及 其制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥目前已成為嚴(yán)重危害人類健康的一大頑癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)世界上每年罹患癌癥的人 有900萬，死于癌癥的患者為600萬，幾乎每秒鐘就有一名癌癥患者死亡。我國(guó)癌癥年發(fā)病 人數(shù)在120萬左右，死于癌癥的人數(shù)高達(dá)90萬以上，待治療的患者超過150萬，并有逐年上 升的趨勢(shì)。因此癌癥現(xiàn)已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。臨床上治療腫瘤，一般采 用手術(shù)、放療、化療三大療法?；煼椒m較為快捷，但治愈率很低。同時(shí)臨床發(fā)現(xiàn)許多抗 癌藥物存在明顯的對(duì)正常機(jī)體的損傷和毒副作用，例如致突變和遺傳毒性。
[0003] N0是生物體內(nèi)重要的信使分子和效應(yīng)分子，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)，在胃腸道 系統(tǒng)中具有保護(hù)胃粘膜的作用。N0供體包括硝酸酯（R-0N0 2)，亞硝酸酯（R-0N0)，亞硝酸硫 醇（R-SN0)等，其中最常用的就是硝酸酯。本發(fā)明的新型抗腫瘤化合物是一類硝酸酯，具有 很好的研究?jī)r(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開一類新型結(jié)構(gòu)的含吩噻嗪的一氧化氮供體類化合物 及其藥用鹽。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開一類含吩噻嗪的一氧化氮供體類化合物及其藥用 鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開以一類含吩噻嗪的一氧化氮供體類化合物及其藥 用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開一類含吩噻嗪的一氧化氮供體類化合物及其藥用 鹽作為抗惡性腫瘤藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的 用途。
[0008] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0009] 本發(fā)明具體涉及式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

【權(quán)利要求】
1. 具有式I結(jié)構(gòu)的化合物： 其中：
n=0,1 或 2 ; R1為：氫，鹵素，C1-C4的支鏈或直鏈烷基，鹵代C1-C4的支鏈或直鏈烷基； R2為：氫，C1-C4的支鏈或直鏈烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式優(yōu)選為： 其中：
n=0,1 或 2 ; R1為：氫，氯肩代C1-C4的直鏈烷基； R2為：氫，C1-C4的直鏈烷基。
3. 權(quán)利要求1所述式I結(jié)構(gòu)化合物，選自：

4. 權(quán)利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法由以下兩步驟制備： (1) 吩噻嗪類化合物II在溶劑中，與取代的2-鹵代酰鹵化合物III在縛酸劑催化下，反 應(yīng)生成中間體IV ; (2) 中間體IV與硝酸銀在溶劑中反應(yīng)得到化合物I。
n，R1、R2定義如前所述。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中溶劑選自二氯甲烷、三氯 甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中的反應(yīng)溫度為-30? 50。。。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中的縛酸劑選自三乙胺、批 啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中的溶劑選自二氯甲烷、三 氯甲烷、乙腈或甲苯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中的反應(yīng)溫度為30? 120。。。
10. -種抗腫瘤的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)的化合物及 一種或多種藥用載體。
11. 權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)的化合物在用于制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，該化合物在制備治療乳腺癌、肺癌、胃 癌藥物方面的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/5415GK104119295SQ201310152346
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月27日
【發(fā)明者】李興偉, 張遠(yuǎn), 崔瑩, 黃淑云 申請(qǐng)人:天津藥物研究院