新型苯并異硒唑酮修飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮類化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型苯并異硒唑酮修飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮類化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的苯并異硒唑酮修飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮類化合物如通式I所示。本發(fā)明的2-吲哚酮類化合物具有優(yōu)良的抗腫瘤活性，可廣泛用于制備抗腫瘤藥物。通式I。n為連接臂之間碳的數(shù)目n＝2或3。
【專利說明】新型苯并異硒唑酮修飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮類化合 物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-吲哚酮類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于化學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，目前人類因惡性腫瘤引起的死亡占 所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。且腫瘤患病率逐年提高，以我國為例，全 國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報(bào)》中披露的數(shù)據(jù)顯示，我國平均每6分鐘就 有一人診斷為癌癥，每年新發(fā)癌癥病例約為312萬例。腫瘤治療已經(jīng)成為醫(yī)藥研究所面臨 的一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
[0003] 目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免 的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)。近年來人類基因組測(cè)序工作的完成以及分子 生物學(xué)對(duì)疾病機(jī)理的不斷了解和闡述，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞 凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點(diǎn)，研制靶以向性抗腫瘤藥物一直是全球藥業(yè)公司 和各國政府重點(diǎn)關(guān)注和發(fā)展的領(lǐng)域。
[0004] 酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基團(tuán) 轉(zhuǎn)移到許多重要的酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化。在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著十分重要 的作用，它參與正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)、信號(hào)傳遞和發(fā)育，也與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡 密切相關(guān)。酪氨酸激酶的異常激活或過度表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)紊亂，最終導(dǎo)致腫瘤的 發(fā)生發(fā)展。因此，以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤藥物的開發(fā)已成為國際研究的前沿。
[0005] 舒尼替尼（sunitinib，Sutent)是由輝瑞公司開發(fā)的一種多祀點(diǎn)酪氨酸激酶抑制 齊IJ。2006年獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤 和晚期腎細(xì)胞癌。體外研究顯示：舒尼替尼能夠有效抑制的酪氨酸激酶包括roGFR-α和 PDGFR- β，VEGFR-1，VEGFR-2 和 VEGFR-3, C-Kit 類 FMS 酪氨酸激酶-3 (FLT3)，集落刺激因 子1受體（CSF-1R)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET)?？梢砸种芕EGF誘導(dǎo)的人臍 靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs)和TOGF誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞（NIH-3T3)的增殖。
[0006] 舒尼替尼在很多細(xì)胞株和動(dòng)物移植瘤模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤生長和增殖的作用。 在對(duì)HT229和C〇1〇205結(jié)腸癌、NCI2H226非小細(xì)胞肺癌、WM226624黑色素瘤、78620腎細(xì)胞 癌、A431表皮樣癌移植瘤動(dòng)物模型的研究中，每日給藥一次能使腫瘤消退，而且不產(chǎn)生耐藥 現(xiàn)象。
[0007] 舒尼替尼的毒性主要表現(xiàn)在以下幾方面：
[0008] (1)胃腸道毒性
[0009] 胃腸道毒性是抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)，舒尼替尼的胃腸道癥狀可能發(fā)生于藥 物治療的任何時(shí)間段，癥狀主要包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、疼痛等。藥物相關(guān)的腹瀉常表 現(xiàn)為次數(shù)增加的稀便，而不是水樣便，經(jīng)過適當(dāng)處理可有效控制。III期臨床研究結(jié)果顯示， 中度腹瀉發(fā)生率為53%，3?4級(jí)腹瀉發(fā)生率為5% [51]。
[0010] ⑵血液毒性
[0011] 以抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物大多對(duì)血液和肝腎功能影響較小，但舒尼替 尼血液毒性的發(fā)生率為60%?70%，3?4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥舒尼替尼為12%，3?4級(jí) 血小板減少癥舒尼替尼為8% [51]。舒尼替尼引起出血率為26%，其造成出血的機(jī)制尚不清 楚。
[0012] ⑶皮膚毒性
[0013] 舒尼替尼的皮膚毒性包括手足皮膚反應(yīng)（HFSR)、皮疹和皮膚干燥。舒尼替尼的 HFSR發(fā)生率為20%。
[0014] ⑷甲狀腺功能紊亂
[0015] 美國Wong等[52]的研究結(jié)果顯示，舒尼替尼治療的患者接受了甲狀腺功能測(cè)試 (TFT)。53%的患者治療期間促甲狀腺素（TSH)水平升高（中位TSH為21. 4Mu/L)。鑒于此， 研究者建議對(duì)接受舒尼替尼治療的患者進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測(cè)。Rini等[53]研究顯示84%的 患者出現(xiàn)甲減癥狀和（或）體征。
[0016] (5)心血管毒性
[0017] 2008年初mi等指出，所有VEGF抑制劑均可能引起血壓升高，舒尼替尼高血壓發(fā)生 率為22. 5%，與安慰劑相比高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了 3. 9倍。
[0018] 苯并異硒唑酮代表化合物乙燒硒啉是一種祀向硫氧還蛋白還原酶的、用于抗腫瘤 治療的有機(jī)硒化合物，現(xiàn)在正在進(jìn)行臨床研究，完成的臨床I期顯示，乙烷硒啉毒性低，與 舒尼替尼毒性表現(xiàn)相比，顯示較好的耐受性。前期研究表明（周海燕，北京大學(xué)博士學(xué)位論 文，2008)，苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)作為該藥的主要藥效團(tuán)，能夠主動(dòng)識(shí)別靶酶活性中心并體現(xiàn) 出對(duì)腫瘤和相關(guān)組織的靶向性。藥物的體內(nèi)代謝研究顯示，乙烷硒啉在腫瘤組織的濃度遠(yuǎn) 高于血漿中濃度，表現(xiàn)出了良好的腫瘤靶向性。
[0019] 對(duì)舒尼替尼在C-4'位引入苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)，得到一類新型的、具有苯并異硒唑 酮結(jié)構(gòu)的3-吡咯-2-吲哚酮結(jié)構(gòu)，根據(jù)苯并異硒唑酮藥物（乙烷硒啉）特點(diǎn)，該類化合物 能夠靶向硫氧還蛋白還原酶，并且具有腫瘤靶向性，而且硫氧還蛋白還原酶活性是腫瘤生 長的重要要素，因此苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的3-吡咯-2-吲哚酮結(jié)構(gòu)將具有多靶點(diǎn)特點(diǎn)，同時(shí) 該類結(jié)構(gòu)相對(duì)于替尼結(jié)構(gòu)提高了藥物的靶向性，因此能達(dá)到增效減毒的作用。
[0020] 針對(duì)舒尼替尼在C-4'位引入苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)已經(jīng)申請(qǐng)了"一種苯并異硒唑酮修 飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮化合物及其應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)枺?01210121353. 8"（以下簡稱已申 請(qǐng)專利）的專利保護(hù)，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在吲哚酮部分C-4位和C-7位有取代的化合物、苯并 異硒唑酮部分C-5"和C-6"取代基為甲基的化合物，可以獲得更明顯的抗腫瘤活性。其中， 〇- [2- (5-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮）基-乙基]-5- [ (Z) -4-氯-1，2-二氫-2-氧 代-3H-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯在L0V0、RK0細(xì)胞系中的 抗腫瘤活性比此前已申請(qǐng)專利公布的化合物編號(hào)為29的活性好，具有更有價(jià)值的抗腫瘤 作用意義。因此，本申請(qǐng)對(duì)該類化合物進(jìn)行了專門的進(jìn)一步申請(qǐng)；同時(shí)新的研究發(fā)現(xiàn)，C-4' 位引入3-羥丙基作為連接臂合成出的新型的苯并異硒唑酮拼合吲哚酮結(jié)構(gòu)與已申請(qǐng)專利 相比，表現(xiàn)出有意義的抗腫瘤活性。這是因?yàn)樽鳛樾滦偷谋讲愇蛲春线胚嵬Y(jié)構(gòu)的 連接臂3-羥丙基結(jié)構(gòu)在體內(nèi)水解和代謝將與2-羥乙基作為連接臂的藥物代謝特點(diǎn)不一 樣，而藥物代謝在藥物的價(jià)值上具有重要的意義。由于不同的連接臂具有不同的代謝特點(diǎn)， 因此本申請(qǐng)對(duì)于連接臂3-羥丙基所形成的系列化合物進(jìn)行了專門的合成和抗腫瘤作用研 究，這類化合物表現(xiàn)出體外良好的抗腫瘤活性，其IC 5(I值也低于對(duì)照藥舒尼替尼或與之相 當(dāng)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明的目的在于基于以上理論提供一種2-吲哚酮類衍生物，并通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定 其抗腫瘤活性。
[0022] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0023] 以下結(jié)構(gòu)的化合物，
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 以下結(jié)構(gòu)的化合物，
通式I η為連接臂之間碳的數(shù)目η = 2或3 其中，&、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8分別為H、Me或齒素取代。 其中，Rh分別是H、Me或鹵素取代； R5<分別為H、Me或鹵素取代。 η為連接臂之間碳的數(shù)為2或3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述齒素是F、C1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，札是H、Cl、F，R2是H、Cl、F、，R3是Η、 C1、F ;R4 是 H、Me、F 或 Cl，馬是!1、(：1、卩，R6 是 H、Me、F 或 Cl，&是!^ 或 Cl，馬是!1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述化合物，其特征在于，n為連接臂之間的碳數(shù)，為2或3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 0- [2- (1，2-苯并異硒唑-3 (2Η)-酮）基-乙基]-5- [ (Ζ) -7-氟-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯、 〇- [2- (6-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2Η)-酮）基-乙基]-5- [ (Ζ) -7-氟-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯、 〇- [2- (5-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2Η)-酮）基-乙基]-5- [ (Ζ) -7-氟-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯、 0- [2- (5-甲基-1，2-苯并異硒唑-3 (2Η)-酮）基-乙基]-5- [ (Ζ) -7-氟-1，2-二 氫-2-氧代-3Η-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-甲酸酯、 0- [2- (5-甲基-1，2-苯并異硒唑-3 (2Η)-酮）基-乙基]-5- [ (Ζ) -5-氯-1，2-二 氫-2-氧代-3Η-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-甲酸酯的制備、 0- [2- (5-氯-1，2-苯并異硒唑-3 (2Η)-酮）基-乙基]-5- [ (Ζ) -5-氯-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯、 〇- [2- (5-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2Η)-酮）基-乙基]-5- [ (Ζ) -5-氯-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯、 ο- [2- (4-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮）基-乙基]-5- [ (Z) -5-氯-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯、 〇- [2- (5-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮）基-乙基]-5- [ (Z) -4-氯-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯、 〇- [2- (5-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮）基-乙基]-5- [ (Z) -7-甲基-1，2-二 氫-2-氧代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯 〇- [2- (5-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮）基-乙基]-5- [ (Z) -7-氯-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯 〇- [3- (6-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮）基-丙基]-5- [ (Z) -5-氟-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯 〇- [3- (6-氟-1，2-苯并異硒唑-3 (2H)-酮）基-丙基]-5- [ (Z) -5-氯-1，2-二氫-2-氧 代-3!1-吲哚-3-基亞甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3-甲酸酯。
6. -種制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 制備化合物1
化合物1 η = 2或3 在亞硝酸鈉存在下使
與鹽酸在冰浴下反應(yīng)，得到氯鹽，使所得氯鹽與 二硒化鈉反應(yīng)至反應(yīng)混合物呈堿性，將所得混合物用鹽酸酸化得到固體，然后使所得固體 在氯化亞砜和DMF中回流，得到殘?jiān)?，所得殘?jiān)檬兔演腿?，冷卻析出晶體，晶體在二氯 甲烷中與乙醇胺（丙醇胺）反應(yīng)，得到化合物1 ; (2) 制備化合物2 化合物2
乙酰乙酸乙酯與冰醋酸在亞硝酸鈉和鋅粉存在下反應(yīng)，得到3, 5-二甲基-1Η-吡咯-2， 4_二羧酸二乙酯，將3, 5-二甲基-1Η-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯溶于三氟乙酸冰浴下攪拌 10分鐘，加入原甲酸三乙酯，移至40°C水浴下反應(yīng)，氯仿萃取，減壓蒸餾得固體，無水乙醇 重結(jié)晶得晶體。在氫氧化鈉水溶液存在下使所得黃色固體在甲醇中回流，得到化合物3 ; (3) 二氯甲烷作為溶劑，在EDC和DMAP存在下，使化合物1與化合物2反應(yīng)，得到中間 體； (4)在四氫吡咯存在下，使步驟（4)得到的中間體與化合物1在無水乙醇中回流，得到 通式I化合物。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物上可接受的鹽選自由無機(jī)酸或有機(jī)酸加合所 得的酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸 鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、枸櫞酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸 鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽的任一種或其組合；或者由無機(jī)堿或有機(jī)堿加和所得的堿 鹽，如堿土金屬鹽、有機(jī)胺鹽的任一種或其組合。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述堿土金屬鹽選自鎂鹽或鈣鹽的任一種或其組合。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述有機(jī)胺鹽選自嗎啉鹽、哌啶鹽、三烷基胺鹽、吡啶鹽、 二甲胺鹽、二乙胺鹽的任一種或其組合。 本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種藥物組合物，該組合物包含化合物1-37或其藥物學(xué) 上可接受的鹽的任一種或其組合和藥物學(xué)上可接受的賦形劑或載體。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物適用于腸內(nèi)（例如口服或直腸給藥）、局 部或腸胃外給藥，例如，口服、注射、植入、外用、噴霧、吸入等。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述口服藥物組合物選自片劑（普通片、含片、舌下片、 口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片或陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片、 口腔速釋片等）、膠囊劑（硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊等）、丸劑（滴丸、 糖丸、小丸）、口服液體制劑（糖漿劑、混懸劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、糖漿劑、 合劑、露劑或茶劑）、顆粒劑（混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒等）、散劑 的任一種。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述注射劑包括注射液、注射用無菌粉末或無菌塊狀物 (包括采用溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等工藝制備）、輸液、注射用濃溶液的任 一種。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述外用制劑選自栓劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、膜劑、 凝膠劑、貼劑、膠劑、貼膏劑、膏藥、軟膏劑、搽劑、洗劑、涂抹劑、凝膏劑的任一種。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，可采用本領(lǐng)域熟知的制劑技術(shù)手段來制備本發(fā)明組合 物。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物選自包合制劑或分散制劑。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知用于制備上述 制劑的常用賦形劑或輔料，其中，口服制劑或外用制劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限 于填充劑或稀釋劑、潤滑劑或助流劑或抗粘著劑、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、 抗氧劑、抑菌劑、乳化劑等。粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、纖維素及 其衍生物、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選的纖維素衍生物為微晶纖維素、羧 甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素；填充劑，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生 物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽、山梨醇或甘氨酸，優(yōu)選無機(jī)鈣鹽為硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸 氫鈣、沉降碳酸鈣；潤滑劑，例如微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、 聚乙二醇；崩解劑，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素，優(yōu)選的淀粉衍生 物為羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉；濕潤劑， 例如十二烷基硫酸鈉、水或醇等，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的載體為環(huán)糊精（α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊 精或￥-環(huán)糊精）、〇611(1〇11610206、？〇17口138(1〇116乂1^-10、滑石粉、硬脂酸鎂或乙醇等。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗 氧劑，例如硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基苯酸或焦亞硫酸鈉等；抑菌劑，例如 0. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇；pH調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀（鈉）、枸 櫞酸鈉及緩沖劑磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉；乳化劑，例如聚山梨酯-80、沒酸山梨坦、普流 羅尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂；增溶劑，例如吐溫-80、甘油等。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體按其制備 要求加以混合，再按照本領(lǐng)域熟知的緩控釋制劑的制備方法，如加入阻滯劑包衣或?qū)⒒钚?成分微囊化后再制成微丸，如緩釋微丸或控釋微丸；所述的緩控釋載體包括但不僅限于油 脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑為單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻 油、礦油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的親水膠體為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，或PVP、阿拉伯膠、西黃耆膠或卡波普等；所述的包衣阻 滯劑為乙基纖維素（EC)、羥丙甲基纖維素（HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、鄰苯二甲酸醋酸 纖維素（CAP)、丙烯酸類樹脂等。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)所需給藥方式，藥學(xué)上可接受的組合物包含約1-99 重量％的化合物1-37或其藥物學(xué)上可接受的鹽的任一種或其組合，以及1-99重量％適宜 的藥用賦形劑。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物中包含約5-75重量％的化合物1-37或 其藥物學(xué)上可接受的鹽的任一種或其組合，余量為藥用賦形劑。 本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供化合物1-37或其藥物學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物 用于制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述抗腫瘤作用是指用于預(yù)防或治療異常細(xì)胞生長，所 述異常細(xì)胞生長可以表現(xiàn)為腫瘤，所述腫瘤選自腦瘤、肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮膚 癌、黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、 子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、軟組織肉瘤、尿道癌、前列腺癌、 淋巴細(xì)胞瘤、膀胱癌、腎癌、輸尿管癌、脊椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、肺癌、肝癌、血 癌的任一種。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的苯并異硒唑酮修飾的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮 類化合物在治療腫瘤時(shí)的給藥劑量約為0. 05-250mg/Kg體重，優(yōu)選為0. 5-200mg/Kg體重， 更優(yōu)選為2-125mg/Kg體重，最更優(yōu)選為5-85mg/Kg體重。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104119329SQ201310146382
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月25日
【發(fā)明者】曾慧慧, 田永亮 申請(qǐng)人:北京大學(xué)