專利名稱：一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋膠囊領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸文拉法辛，其化學(xué)名為:(±)-1_[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-環(huán)已醇鹽酸鹽，是一種新型的抗抑郁藥，是臨床應(yīng)用的第一個(gè)兼?zhèn)?-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制作用的藥物，但是與腎上腺素al、a2、i3受體、M膽堿受體及組胺Hl受體幾乎無(wú)親和力。由于其特殊的藥理作用，鹽酸文拉法辛在精神科臨床上已獲得廣泛應(yīng)用，用于治療各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥，目前鹽酸文拉法辛是重癥抑郁癥的一線治療藥物。中國(guó)專利CN97109594.9公開了一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備方法，由鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素混合均勻后，通過(guò)擠出滾圓的方法制備微丸，然后采用二氯甲烷和無(wú)水乙醇做溶劑，溶解乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素做包衣材料。此方法采用的有機(jī)溶劑二氯甲烷含有劇毒，而且乙醇易燃易爆，對(duì)操作人員存在安全隱患，而且對(duì)設(shè)備的要求也較高。由于鹽酸文拉法辛易溶于水，水中溶解度為1.5g/mL，所以為了防止藥物在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中遷移，中國(guó)專利CN200910162006.8提及在微丸處方中加入緩釋骨架材料，然后以丙烯酸樹脂水分散體為粘合劑制備微丸，在外層包控釋層來(lái)達(dá)到緩慢釋放的目的，為了減少擠出滾圓散熱造成的粘合劑發(fā)粘，還需要更進(jìn)一步改進(jìn)擠出滾圓機(jī)，其過(guò)程復(fù)雜，而且對(duì)設(shè)備的要求較高。中國(guó)專利CN201010588764.9提及采用丸芯上藥法制備鹽酸文拉法辛緩釋微丸，將原料藥、微晶纖維素、乙基纖維素、糊精等混合作為上藥層，其中上藥層中乙基纖維素作為阻滯劑，外用丙烯酸樹脂作為控釋層達(dá)到緩慢釋放的目的。中國(guó)專利CN201110270903.8公開了采用隔離層和控釋層雙層來(lái)控制藥物釋放的辦法。上述專利都是采用水分散體進(jìn)行包衣，由于鹽酸文拉法辛的高水溶性，造成鹽酸文拉法辛在包衣時(shí)發(fā)生遷移，在包衣膜厚度不夠的情況下，鹽酸文拉法辛可能成為至孔劑，造成鹽酸文拉法辛的釋放過(guò)快,而增加包衣厚度又會(huì)造成成本過(guò)高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，該制劑是針對(duì)鹽酸文拉法辛的性質(zhì)特點(diǎn)而設(shè)計(jì)，并能同時(shí)滿足24小時(shí)緩慢釋放、穩(wěn)定性、工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)等各項(xiàng)要求。為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案:一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，包括膠囊殼和置于膠囊殼中的含藥微丸，其特征在于所述的含藥微丸包括含藥丸芯、包在含藥丸芯外的隔離層和包在隔離層外的控釋層，所述的含藥丸芯由下述重量百分比的組分制成:
鹽酸文拉法辛 30-60%，填充劑30-80%，緩釋骨架材料 1_20%，粘合劑1-10%;本發(fā)明所述含藥丸芯中的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；緩釋骨架材料為高粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或幾種；粘合劑為低粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或幾種。本發(fā)明所述的隔離層包含重量比為0-10% (以含藥丸芯重量計(jì))的高粘度的羥丙基甲基纖維素。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隔離層中羥丙基甲基纖維素分子量的大小和含量對(duì)文拉法辛的釋放有比較大的影響，其中低粘度的羥丙基甲基纖維素在高含量的情況下對(duì)鹽酸文拉法辛的影響也不大，而高粘度的羥丙基甲基纖維素對(duì)開始時(shí)刻的鹽酸文拉法辛的釋放有顯著的影響。即使不加隔離層只要控制好控釋層的包衣參數(shù)和包衣層厚度也能達(dá)到緩慢釋放的目的。在沒有隔離層的情況下需要更多的外層包衣及更精密的包衣操作。本發(fā)明所述的控釋層包含重量為10-50% (以第一層包衣重量計(jì))的緩釋衣膜，所述的緩釋衣膜包括:水不溶性聚合物50-70% ;至孔劑為0-10%，抗粘劑20-40%。本發(fā)明所述的水不溶性聚合物為乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或者幾種；至孔劑為羥丙基甲基纖維素、乳糖、氯化鈉、氯化鉀、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；抗粘劑為滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。本發(fā)明所述膠囊的制備方法如下:I)將鹽酸文拉法辛 、填充劑和緩釋骨架材料混合均勻后，使用離心造粒法或者擠出滾圓法制備微丸，在微丸制備過(guò)程中加入粘合劑，微丸烘干、過(guò)篩得到含藥丸芯；2)將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴的方法分別包隔離層和控釋層，熱處理得到鹽酸文拉法辛的含藥微丸；3)將含藥微丸裝入膠囊中即得鹽酸文拉法辛緩釋膠囊。本發(fā)明采用離心造粒和擠出滾圓兩種工藝制備鹽酸文拉法辛的含藥丸芯，并且采用水分散體膜控包衣技術(shù)對(duì)此丸芯進(jìn)行包衣，徹底解決了原有采用有機(jī)溶劑二氯甲烷、乙醇做溶劑進(jìn)行包衣，造成對(duì)操作人員存在安全隱患和設(shè)備的要求高等技術(shù)難題，并且達(dá)到了與進(jìn)口藥“怡諾思”具有相似的釋藥曲線，易于工業(yè)化生產(chǎn)，所用輔料成本低廉、易得，質(zhì)
量更穩(wěn)定。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對(duì)比圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例2所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對(duì)比圖。圖3為本發(fā)明實(shí)施例3所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對(duì)比圖。圖4為本發(fā)明實(shí)施例4所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對(duì)比圖。圖5為本發(fā)明實(shí)施例5所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對(duì)比圖。圖6為本發(fā)明實(shí)施例6所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對(duì)比圖。圖7為本發(fā)明實(shí)施例7所得的產(chǎn)品與怡諾思在水中的溶出曲線對(duì)比圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合說(shuō)明書附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1含藥丸芯的處方:
權(quán)利要求
1.一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，包括膠囊殼和置于膠囊殼中的含藥微丸，其特征在于所述的含藥微丸包括含藥丸芯、包在含藥丸芯外的隔離層和包在隔離層外的控釋層， 所述的含藥丸芯由下述重量百分比的組分制成: 鹽酸文拉法辛 30-60%， 填充劑30-80%， 緩釋骨架材料 1_20%， 粘合劑1-10% ； 所述含藥丸芯中的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；緩釋骨架材料為高粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或幾種；粘合劑為低粘度的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或幾種；所述的隔離層包含重量比為0-10%的高粘度的羥丙基甲基纖維素，以含藥丸芯重量計(jì)； 所述的控釋層包含重量為10-50%的緩釋衣膜，以第一層包衣重量計(jì)；所述的緩釋衣膜包括水不溶性聚合物50-70%、 至孔劑為0-10%和抗粘劑20-40%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于，所述的水不溶性聚合物為乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體中的一種或者幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于，所述的至孔劑為羥丙基甲基纖維素、乳糖、氯化鈉、氯化鉀、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于，所述的抗粘劑為滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備方法，其步驟如下: 1)將鹽酸文拉法辛、填充劑和緩釋骨架材料混合均勻后，使用離心造粒法或者擠出滾圓法制備微丸，在微丸制備過(guò)程中加入粘合劑，微丸烘干、過(guò)篩得到含藥丸芯； 2)將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴的方法分別包隔離層和控釋層，熱處理得到鹽酸文拉法辛的含藥微丸； 3)將含藥微丸裝入膠囊中即得鹽酸文拉法辛緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法。現(xiàn)有的方法采用水分散體進(jìn)行包衣，由于鹽酸文拉法辛的高水溶性，造成鹽酸文拉法辛在包衣時(shí)發(fā)生遷移，在包衣膜厚度不夠的情況下，鹽酸文拉法辛可能成為至孔劑，造成鹽酸文拉法辛的釋放過(guò)快。本發(fā)明鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，其特征在于所述的含藥微丸包括含藥丸芯、包在含藥丸芯外的隔離層和包在隔離層外的控釋層，所述的含藥丸芯由下述重量百分比的組分制成鹽酸文拉法辛30-60%，填充劑30-80%，緩釋骨架材料1-20%，粘合劑1-10%。本發(fā)明徹底解決了原有采用有機(jī)溶劑二氯甲烷、乙醇做溶劑進(jìn)行包衣，造成對(duì)操作人員存在安全隱患和設(shè)備的要求高等技術(shù)難題。
文檔編號(hào)A61K31/137GK103191082SQ20131013790
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者王傳躍, 何書麟, 李黃強(qiáng), 劉真君 申請(qǐng)人:浙江美華鼎昌醫(yī)藥科技有限公司, 志遙(上海)醫(yī)藥科技有限公司