專利名稱：一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，尤其是涉及一種治療和緩解老年癡呆、血管性癡呆或輕度認(rèn)知障礙癥的藥物組合物及其制備方法和用途，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
老年癡呆是指由于多種原因引起的，以認(rèn)知功能缺損為主要臨床表現(xiàn)的老年疾病，是一種臨床綜合征。近年來，隨著世界各國人口的老齡化，老年癡呆癥的發(fā)病率呈急劇上升趨勢，其死亡率僅次于心臟病、腫瘤和中風(fēng)而位居第4位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國60歲以上人口中患病率約5%，約600萬，并隨年齡增高而增加。老年性癡呆的病理變化，在形態(tài)上主要表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)明顯萎縮，以額葉、顳葉、頂葉為主。腦回萎縮變窄，腦溝增寬，腦室擴(kuò)大；主要的組織病理學(xué)變化是在大腦細(xì)胞外出現(xiàn)了由淀粉樣蛋白的42個(gè)氨基酸肽的亞型(即Αβ42)聚集形成的淀粉樣斑塊(老年斑)(SP)，以及在神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)了由細(xì)胞微管和過度磷酸化的Tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)。由于β_淀粉樣蛋白的產(chǎn)生增多或清除減少，聚集的β_淀粉樣蛋白啟動(dòng)了一系列在神經(jīng)退行性變性與癡呆發(fā)病中的病理過程，即淀粉樣蛋白假說。Αβ42的聚集導(dǎo)致了淀粉樣斑塊的形成，并啟動(dòng)一系列與神經(jīng)元和突觸功能異常、炎性反應(yīng)、Tau蛋白的過度磷酸化、神經(jīng)纖維纏結(jié)形成、神經(jīng)元死亡、神經(jīng)遞質(zhì)異常相關(guān)的改變，最終導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。老年性癡呆臨床以意識(shí)模糊、記憶缺損、人格和語言障礙為主要表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對老年性癡呆的病因及發(fā)病機(jī)制已經(jīng)進(jìn)行了多年的研究，但因其病因復(fù)雜，至今對其具體環(huán)節(jié)尚未明了，目前對老年性癡呆的病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要集中于遺傳和環(huán)境因素所引起的腦內(nèi)慢性炎癥和膽堿能系統(tǒng)功能進(jìn)行性下降，主要的較具代表性的學(xué)說有:膽堿能學(xué)說、自由基損傷學(xué)說、鈣超載學(xué)說及中醫(yī)的血流變學(xué)說等。在治療時(shí)常常選用膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、腦血管擴(kuò)張劑、腦代謝復(fù)活藥物及中醫(yī)中藥進(jìn)行綜合治療。中醫(yī)學(xué)對老年性癡呆病位、病因、病機(jī)已有全面認(rèn)識(shí)，中醫(yī)辨證論治理論認(rèn)為無論血管性癡呆或阿爾茨海默病都主要表現(xiàn)為“神”的病變，認(rèn)為痰濁、瘀血是加速腦衰老導(dǎo)致老年癡呆的重要因素，心腎不足、氣虛血虧、陰損精衰是發(fā)病的核心，而痰瘀火邪的作用只是發(fā)病的重要因素。在治療時(shí)常常選用滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀和化痰通絡(luò)的復(fù)方進(jìn)行治療。在臨床上取得了滿意的臨床療效，且具有毒副作用小的優(yōu)勢。申請?zhí)?01010217290.7中公布了一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的藥物組合物及制備方法和用途，其藥物組合物包括黃芩、)11芎和當(dāng)歸三味藥。該專利申請根據(jù)臨床常規(guī)生藥用量，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，認(rèn)為黃芩、川芎、當(dāng)歸的配伍比例(15:10:10)是最佳比例，認(rèn)為黃芪劑量恒定時(shí)，川芎和當(dāng)歸進(jìn)行等比配伍時(shí)療效最好；但是藥物組方的療效往往受劑量配比，疾病變異及機(jī)體對藥物敏感性等因素的影響，故根據(jù)常規(guī)生藥用量計(jì)算得到的最佳配比還有待進(jìn)一步深入研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的藥物組合物，該藥物組合物的配比能提高黃芩、)11芎和當(dāng)歸三味藥物的治療作用而起到協(xié)同增效的作用。該藥物組合物是由以下原料及重量比組成:黃芩25-40重量份，川芎18-30份，當(dāng)歸6-10份；優(yōu)選地，黃芩30重量份，川芎18重量份，當(dāng)歸6重量份；優(yōu)選地，黃芩30重量份，川芎20重量份，當(dāng)歸8重量份；優(yōu)選地，黃芩35重量份，川芎20重量份，當(dāng)歸10重量份。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備本發(fā)明藥物組合物制備方法，它包括以下步驟:S1:按組分及重量比稱取原料；

S2:將原料混合均勻后，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上常用的藥物制劑。本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)制藥領(lǐng)域的常規(guī)方法制備成任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型；藥物組合物可以通過口服、吸入或腸外給藥等方式施用于患者。所述的藥學(xué)上常用的藥物制劑類型包括:口服給藥時(shí)使用的片劑、泡騰片、膠囊齊U、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿、口服液等；在腸外給藥時(shí)使用的凍干粉針及注射液等。所述的藥用輔料包括:淀粉、硬脂酸鎂、糊精和微晶纖維素。該藥物組合物用于在制備治療和緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變藥物中的用途。該藥物組合物用于在制備治療和緩解老年癡呆、血管性癡呆或認(rèn)知障礙癥藥物中的用途。本發(fā)明藥物組合物經(jīng)過藥效學(xué)驗(yàn)證的有益效果是:本發(fā)明藥物組合物的劑量配比能提高黃芩、)11芎和當(dāng)歸三味藥物的療效而起到協(xié)同增效的作用，該劑量范圍與現(xiàn)有的劑量配比相比其療效更為優(yōu)越，且克服了常規(guī)用藥劑量的偏見。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于以下所述。實(shí)施例1稱取原料黃芩250g，川芎180g，當(dāng)歸60g，加入輔料淀粉500g制粒，硬脂酸鎂10g，糊精250g、微晶纖維素250g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。實(shí)施例2稱取原料黃芩300g，川芎180g，當(dāng)歸60g，加入輔料淀粉500g制粒，硬脂酸鎂10g，糊精250g、微晶纖維素250g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。實(shí)施例3稱取原料黃芩300g，川芎200g，當(dāng)歸80g，加入輔料淀粉600g制粒，硬脂酸鎂12g，糊精260g、微晶纖維素260g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。實(shí)施例4
稱取原料黃芩350g，川芎200g，當(dāng)歸100g，加入輔料淀粉600g制粒，硬脂酸鎂15g，糊精280g、微晶纖維素280g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。實(shí)施例5稱取原料黃芩400g，川芎300g，當(dāng)歸100g，加入輔料淀粉800g制粒，硬脂酸鎂20g，糊精300g、微晶纖維素300g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。實(shí)施例6稱取原料黃芩250g，川芎180g，當(dāng)歸60g，加入輔料淀粉500g制粒，硬脂酸鎂10g，糊精250g、微晶纖維素250g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。實(shí)施例7稱取原料黃芩300g，川芎180g，當(dāng)歸60g，加入輔料淀粉500g制粒，硬脂酸鎂10g，糊精250g、微晶纖維素250g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。實(shí)施例8稱取原料黃芩300g，川芎200g，當(dāng) 歸80g，加入輔料淀粉600g制粒，硬脂酸鎂12g，糊精260g、微晶纖維素260g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。實(shí)施例9稱取原料黃芩350g，川芎200g，當(dāng)歸100g，加入輔料淀粉600g制粒，硬脂酸鎂15g，糊精280g、微晶纖維素280g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。實(shí)施例10稱取原料黃芩400g，川芎300g，當(dāng)歸100g，加入輔料淀粉800g制粒，硬脂酸鎂20g，糊精300g、微晶纖維素300g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。下面通過具體的藥學(xué)試驗(yàn)來證明本發(fā)明的有益效果:一、本發(fā)明藥物對抗東莨菪堿致擬癡呆小鼠的試驗(yàn)I實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物KM小鼠70只，體重20±2g，鼠齡45 50天，雌雄各半，均由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供，動(dòng)物許可證號(hào)=SCXK (川)2008-24，在室溫22-24°C，明暗周期12h/12h條件下飼養(yǎng)，自由飲水?dāng)z食。1.2藥品與試劑安理申(鹽酸多奈哌齊片)，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)080709。氫溴酸東莨菪堿液(SC0P)，上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)6A18007。ACHE試劑盒，南京建成生物工程所，批號(hào)20090606。1.3實(shí)驗(yàn)主要儀器及試劑:DT-200小鼠跳臺(tái)測試儀(及測試箱)，成都泰盟科技有限公司BA-200自動(dòng)避暗測試儀(及測試箱)，成都泰盟科技有限公司2實(shí)驗(yàn)方法2.1分組及處理KM小鼠，雌雄各半，按體重及性別隨機(jī)分為正常對照組、模型對照組、安理申陽性對照組、試驗(yàn)A組(黃岑:川彎:當(dāng)歸=15:10:10)、試驗(yàn)B組(黃岑:川彎:當(dāng)歸=30:18:6)、試驗(yàn)C組(黃芩:川彎:當(dāng)歸=30:20:8)、試驗(yàn)D組(黃芩:川彎:當(dāng)歸=35:20:10)。各組動(dòng)物按0.2ml/10g體重/天ig給藥。避暗、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)組各組小鼠分別于第14日給藥后50min，除空白對照組外，其余各組小鼠在避暗訓(xùn)練、跳臺(tái)訓(xùn)練前l(fā)Omin，ip給予SCOP2mg/kg體重(0.lml/10g體重)，造成小鼠記憶獲得障礙模型?？瞻讓φ战Mip等量的N.S。各組小鼠在行為學(xué)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，立刻取腦組織，制備腦勻漿，按AchE試劑盒步驟說明測定各組小鼠全腦AchE活性。2.2小鼠學(xué)習(xí)記憶能力測試2.2.1 避暗法(I)避暗訓(xùn)練:避暗試驗(yàn)組小鼠于實(shí)驗(yàn)第14日ig給藥或蒸餾水50min后，除空白對照組外，其余各組小鼠ip.SCOP造模，造模后IOmin后將動(dòng)物背對洞口放入避暗箱明室，適應(yīng)3min,通36V交流電，即刻計(jì)時(shí),記錄5min內(nèi)各動(dòng)物的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)。(2)避暗測試:避暗組小鼠于實(shí)驗(yàn)第15日(避暗訓(xùn)練24小時(shí)后Mg給藥或N.S60min后，同上法將小鼠放入避暗箱明室，同時(shí)通36V交流電、計(jì)時(shí)，記錄5min內(nèi)各動(dòng)物的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)。2.2.2 跳臺(tái)法(I)跳臺(tái)訓(xùn)練:跳臺(tái)試驗(yàn)組小鼠于實(shí)驗(yàn)第14日ig給藥或N.S50min后，采用與避暗實(shí)驗(yàn)相同的方法造小鼠記憶獲得障礙模型，IOmin后將各組小鼠放跳臺(tái)上，適應(yīng)3min，然后給予32V交流電，即刻計(jì)時(shí)，記錄動(dòng)物5min內(nèi)的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)。(2 )跳臺(tái)測試:跳臺(tái)組小鼠于實(shí)驗(yàn)第15日(跳臺(tái)訓(xùn)練24小時(shí)后)，i g給藥或N.S60min后，同上法將小鼠放于跳臺(tái)上，同時(shí)給予32V交流電、并計(jì)時(shí)，記錄動(dòng)物5min內(nèi)的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)。2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理``應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理。3.結(jié)果3.1對小鼠逃避潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)的影響(避暗法)表I藥物對小鼠逃避潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)的影響(避暗法)(&S )
權(quán)利要求
1.一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其特征在于:它是由以下原料及重量比組成:黃芩25-40重量份，川芎18-30重量份，當(dāng)歸6-10重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其特征在于:所述的各原料的重量份數(shù)比為:黃芩30重量份，川芎18重量份，當(dāng)歸6重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其特征在于:所述的各原料的重量份數(shù)比為:黃芩30重量份，川芎20重量份，當(dāng)歸8重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其特征在于:所述的各原料的重量份數(shù)比為:黃芩35重量份，川芎20重量份，當(dāng)歸10重量份。
5.一種制備權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物的方法，其特征在于:它包括以下步驟: S1:按組分及重量比稱取原料； S2:將原料混合均勻后，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上常用的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于:所述的藥物制劑為片劑、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑或口服液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括淀粉、硬脂酸鎂、糊精和微晶纖維素。
8.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述 的神經(jīng)退行性疾病為老年癡呆、血管性癡呆或認(rèn)知障礙癥。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體提供了一種治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，原料藥由黃芩、川芎和當(dāng)歸組成，其重量配比范圍為黃芩25-40重量份，川芎18-30重量份，當(dāng)歸6-10重量份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和具體用途。本發(fā)明藥物組合經(jīng)藥效實(shí)驗(yàn)證明能夠試驗(yàn)組對小鼠癡呆模型、血管性大鼠癡呆模型、小鼠軟腦膜微循環(huán)等模型的相關(guān)客觀指標(biāo)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變具有較好的治療作用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK103181954SQ20131012802
公開日2013年7月3日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者徐世軍, 代淵 申請人:成都中醫(yī)藥大學(xué)