專利名稱：用于神經(jīng)刺激的系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)通常涉及醫(yī)療裝置，并且更具體地，涉及提供心肌和神經(jīng)刺激的系統(tǒng)、裝置和方法。背景植入一種長(zhǎng)期電刺激器，諸如心臟刺激器，來遞送醫(yī)學(xué)治療是已知的。心臟刺激器的實(shí)例包括可植入的心律管理(CRM)裝置如起搏器，可植入的心臟去纖顫器(I⑶S)，和能夠進(jìn)行起搏和心臟去纖顫功能的可植入裝置?？芍踩氲腃RM裝置向所選的心臟部分提供電刺激，以治療心律病癥，其在本發(fā)明中通常稱為CRM功能/治療。例如，可植入的起搏器是一種用定時(shí)的起搏脈沖起搏心臟的CRM裝置。所述起搏脈沖可以與其它起搏脈沖或感應(yīng)到的電活動(dòng)同步。如果正確行使 功能，起搏器彌補(bǔ)不能以適當(dāng)?shù)墓?jié)律起搏自身的心臟，以通過進(jìn)行最低的心率而滿足代謝需要。一些CRM裝置使遞送到心臟不同區(qū)域的起搏脈沖同步化，從而協(xié)調(diào)收縮。協(xié)調(diào)的收縮允許心臟有效地泵送，而提供有效的心臟輸出。臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，通過同步的二心室起搏實(shí)現(xiàn)的心臟再同步導(dǎo)致心臟功能的顯著改善。心臟再同步治療改善了心力衰竭患者的心臟功能。心力衰竭患者具有異常的自主平衡，其與LV功能障礙和增加的死亡率有關(guān)。交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)在防止心力衰竭和MI后患者的重塑和死亡方面具有潛在的臨床益處。直接的電刺激可以激活壓力反射，誘導(dǎo)交感神經(jīng)活動(dòng)的減少，并且通過減小血管阻力而降低血壓。交感抑制和副交感活化已經(jīng)與在心肌梗死后減輕的易患心律不齊性相關(guān)，其可能通過增加急性缺血性心肌的并行灌注和減少心肌受損進(jìn)行。概述本發(fā)明主題的各個(gè)方面提供一種可植入裝置。在不同實(shí)施方案中，所述裝置包括至少一個(gè)端口，其中每個(gè)端口適合使具有電極的導(dǎo)線與所述裝置連接。所述裝置還包括刺激平臺(tái)，其包括與所述至少一個(gè)端口連接的感應(yīng)電路，以感應(yīng)固有的心臟信號(hào)，和包括通過刺激通道與所述至少一個(gè)端口連接的刺激電路，以通過所述刺激通道向所述電極遞送刺激信號(hào)。所述刺激電路適合通過所述刺激通道遞送刺激信號(hào)，用于神經(jīng)刺激治療和CRM治療兩種治療。所述感應(yīng)和刺激電路適合于實(shí)施CRM功能。所述裝置還包括與所述感應(yīng)電路和所述刺激電路連接的控制器，以控制所述神經(jīng)刺激治療和所述CRM治療。本發(fā)明主題的各個(gè)方面提供操作可植入裝置以通過刺激通道將所需的刺激信號(hào)遞送到電極的方法。在所述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，確定通過所述刺激通道遞送至所述電極的所需的治療。一旦確定了需要心律管理(CRM)治療，將CRM刺激信號(hào)通過所述刺激通道遞送至所述電極，以?shī)Z獲心肌。一旦確定需要神經(jīng)刺激治療，將神經(jīng)刺激信號(hào)通過所述刺激通道遞送至所述電極，以激發(fā)神經(jīng)反應(yīng)。本發(fā)明主題的各個(gè)方面提供制造可植入的醫(yī)療裝置的方法。在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，控制器與存儲(chǔ)器連接，與感應(yīng)模塊連接，并且與適合于在刺激通道上對(duì)所述電極產(chǎn)生刺激信號(hào)的刺激模塊連接，所述感應(yīng)模塊適合于通過感應(yīng)通道從電極感應(yīng)固有心臟信號(hào)。要通過所述控制器執(zhí)行的計(jì)算機(jī)指令存儲(chǔ)在所述存儲(chǔ)器中。所述計(jì)算機(jī)指令包括使用所述刺激模塊實(shí)施神經(jīng)刺激治療和使用所述感應(yīng)模塊和所述刺激模塊實(shí)施心律管理(CRM)治療的指令。所述計(jì)算機(jī)指令還包括接收治療選擇輸入的指令，從而如果選擇神經(jīng)刺激治療，則在所述刺激通道上對(duì)所述電極產(chǎn)生神經(jīng)刺激信號(hào)，并且如果選擇神經(jīng)CRM治療，則在所述刺激通道上對(duì)所述電極產(chǎn)生CRM刺激信號(hào)。本概述是本申請(qǐng)的一些教導(dǎo)的綜述，并不意欲排除或窮盡本發(fā)明主題的治療。關(guān)于本發(fā)明主題的其它詳情在詳述和后附的權(quán)利要求中找到。當(dāng)閱讀和理解下述詳述并且參考組成其一部分的附圖時(shí)，對(duì)于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員而言，其它方面是顯而易見的，所述詳述和附圖的每一個(gè)都不應(yīng)該視為是具有限制性意義的。本發(fā)明的范圍由后附的權(quán)利要求和它們的等價(jià)物限定。附圖簡(jiǎn)述



圖1A和IB舉例說明外周血管控制的神經(jīng)機(jī)制。圖2舉例說明心臟。圖3舉例說明在頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓和肺動(dòng)脈區(qū)域的壓力感受器。圖4舉例說明在肺動(dòng)脈中和周圍的壓力感受器。圖5舉例說明在主動(dòng)脈弓內(nèi)、在動(dòng)脈韌帶和肺動(dòng)脈干周圍的壓力感受器區(qū)域。圖6舉例說明利用頸動(dòng)脈竇壓力、交感神經(jīng)活動(dòng)(SNA)和平均動(dòng)脈壓(MAP)之間的關(guān)系的壓力反射適應(yīng)。圖7舉例說明描述刺激參數(shù)的圖表，描述能夠用來實(shí)施CRM刺激的參數(shù)的區(qū)域，描述能夠用來實(shí)施神經(jīng)刺激的參數(shù)的區(qū)域，和描述能夠用來實(shí)施神經(jīng)刺激和CRM刺激二者的參數(shù)的區(qū)域。圖8是在血壓變化和刺激/[目號(hào)速率之間的關(guān)系的圖不。圖9A舉例說明具有延伸到心臟內(nèi)的導(dǎo)線的可植入的醫(yī)療裝置；并且圖9B和9(:舉例說明分別具有心臟內(nèi)和心外膜導(dǎo)線的可植入的醫(yī)療裝置。圖1OA和IOB分別舉例說明心臟的右側(cè)和左側(cè)，并且還舉例說明為一些神經(jīng)刺激治療提供神經(jīng)靶點(diǎn)的心臟脂肪墊。圖11舉例說明可植入的醫(yī)療裝置的實(shí)施方案。圖12是關(guān)于在圖11中所示的硬件平臺(tái)的起搏模塊的簡(jiǎn)化示意圖。圖13舉例說明可植入的醫(yī)療裝置的多通道實(shí)施方案。圖14A、14B和14C舉例說明用于提供心肌和神經(jīng)刺激的波形的實(shí)例。
圖15舉例說明在所述可植入的醫(yī)療裝置的刺激通道上選擇性地提供心肌和/或神經(jīng)刺激的方法。圖16舉例說明由具有交替極性的單相脈沖序列組成的波形，其由電源脈沖輸出電路產(chǎn)生。圖17舉例說明具有交替極性的雙相波形，其由電源脈沖輸出電路產(chǎn)生。圖18舉例說明由具有交替極性的單相脈沖序列組成的波形，其將由電容放電脈沖輸出電路產(chǎn)生。圖19舉例說明具有交替極性的雙相波形，其將由電容放電脈沖輸出電路產(chǎn)生。圖20舉例說明用于使用電源脈沖輸出電路遞送刺激脈沖序列的電路的實(shí)施方案。圖21舉例說明用于使用電容放電脈沖輸出電路遞送刺激脈沖序列的電路的實(shí)施方案。圖22是示例性神經(jīng)刺激器的系統(tǒng)框圖。詳述本發(fā)明主題的下述詳述參考附圖，所述附圖通過舉例說明的方式顯示可以實(shí)施本發(fā)明主題的具體方面和實(shí)施方案。充分詳細(xì)地描述這些實(shí)施方案，以使得本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明主題。在不背離本發(fā)明主題的范圍的條件下，可以利用其它實(shí)施方案，并且可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)、邏輯、和電學(xué)改變。在本公開內(nèi)容中對(duì)“某個(gè)”、“一個(gè)”或“各個(gè)”實(shí)施方案的提及不必是同一個(gè)實(shí)施方案，并且所述提及考慮多于一個(gè)實(shí)施方案。因此，下述詳述不應(yīng)該視為具有限制意義，并且范圍僅由后附的權(quán)利要求以及所述權(quán)利要求有權(quán)要求的法律等價(jià)物的全部范圍所限定。本發(fā)明公開的是一種裝置，其中使用常見的硬件平臺(tái)來提供神經(jīng)刺激和CRM刺激，其在本發(fā)明中也稱為心肌刺激，由此降低對(duì)實(shí)施CRM和NS治療的硬件要求。降低的硬件要求可以降低所述裝置的成本和尺寸。不同的裝置實(shí)施方案包括能夠在心肌刺激和神經(jīng)刺激之間交替的硬件，并且不同的裝置實(shí)施方案包括提供能夠同時(shí)激活心肌和神經(jīng)的常見的刺激波形的硬件。例如，一個(gè)實(shí)施方案在刺激模式之間轉(zhuǎn)換，其中所述裝置遞送適合于心臟起搏、神經(jīng)刺激、或者心臟起搏和神經(jīng)刺激二者的刺激波形。這些不同的刺激波形可以在不同位點(diǎn)遞送(通過CRM導(dǎo)線或通過神經(jīng)刺激導(dǎo)線)。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)刺激波形通過專用導(dǎo)線遞送，并且心臟起搏波形通過專用導(dǎo)線遞送；并且在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)刺激和心臟起搏波形通過相同導(dǎo)線在交替的時(shí)間遞送。一些CRM裝置在硬件中具有提供電刺激的能力，所述電刺激具有對(duì)于神經(jīng)刺激的適當(dāng)?shù)恼穹皖l率，諸如在可達(dá)50Hz的頻率下的短陣快速起搏。神經(jīng)刺激導(dǎo)線的實(shí)例包括放置在鄰近高濃度的壓力感受器的肺動(dòng)脈中的可膨脹的刺激導(dǎo)線，鄰近心臟脂肪墊放置并且適合經(jīng)血管刺激心臟脂肪墊的血管內(nèi)插入的導(dǎo)線，放置在心臟脂肪墊中的心外膜導(dǎo)線，放置在神經(jīng)干如主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或迷走神經(jīng)周圍的套囊(cuff)電極，和放置在神經(jīng)干附近并且適合于經(jīng)血管刺激神經(jīng)干如主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或迷走神經(jīng)的血管內(nèi)插入的導(dǎo)線。在不同實(shí)施方案中，所述可植入裝置使用這樣的導(dǎo)線，放置所述導(dǎo)線，以通過所述適當(dāng)放置的刺激心肌和神經(jīng)的刺激電極遞送波形 而提供心肌刺激，提供神經(jīng)刺激，或同時(shí)提供心肌刺激和神經(jīng)刺激。因此，通過明智地選擇刺激波形，本實(shí)施方案不在模式之間轉(zhuǎn)換，但是同時(shí)實(shí)現(xiàn)心臟和神經(jīng)刺激。如果需要僅提供心臟起搏或神經(jīng)刺激，但不是二者，則使用其它波形。本發(fā)明主題的刺激裝置使用共同的或共享的硬件平臺(tái)來通過共同的或獨(dú)立的導(dǎo)線提供CRM治療(起搏、CRT等)和神經(jīng)刺激。一些裝置的實(shí)施方案在輸出模式之間轉(zhuǎn)換，使用相同的硬件提供心臟起搏和神經(jīng)刺激。典型地，心臟起搏以比神經(jīng)刺激以相對(duì)更低的頻率和更大的振幅發(fā)生。在不需要除在CRM硬件中已經(jīng)存在的額外的硬件的條件下，CRM治療(諸如徐緩起搏和/或CRT)能夠以與神經(jīng)刺激(諸如抗-重塑治療)聯(lián)合提供。不同的實(shí)施方案使用適合專一提供神經(jīng)刺激的現(xiàn)有的CRM輸出通道，使用適合在心臟和神經(jīng)刺激之間交替的現(xiàn)有的CRM輸出通道，并且使用適合同時(shí)提供心臟和神經(jīng)刺激的現(xiàn)有的CRM輸出通道。用于現(xiàn)有的CRM裝置的刺激平臺(tái)保留現(xiàn)有的脈沖發(fā)生器、起搏算法和輸出電路。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述裝置使 用共用的平臺(tái)間歇性地中斷心臟起搏和遞送神經(jīng)刺激。在其它實(shí)施方案中，現(xiàn)有的CRM導(dǎo)線放置在某個(gè)區(qū)域，以便取決于所述刺激波形而提供心臟或神經(jīng)刺激、或二者。下述公開內(nèi)容提供生理學(xué)和能夠通過本發(fā)明主題實(shí)施的治療的實(shí)例的討論，并且還提供本發(fā)明主題所述的可植入的醫(yī)療裝置和方法的討論。牛理學(xué)心力衰竭心力衰竭是指其中心臟功能引起低于正常的心臟輸出的臨床綜合征，所述心臟輸出可以低于足以滿足外周組織的代謝需要的水平。心力衰竭可以本身作為由于伴隨的靜脈和肺部充血引起的充血性心力衰竭(CHF)存在。心力衰竭可以由各種病因如缺血性心臟病引起。高血壓高血壓是心臟病和其它相關(guān)的心臟并發(fā)癥的原因。當(dāng)血管收縮時(shí)發(fā)生高血壓。結(jié)果，心臟更努力地工作以維持在更高血壓的流動(dòng)，其可以引起心力衰竭。高血壓通常涉及高的血壓，諸如全身動(dòng)脈血壓的暫時(shí)性或持續(xù)升高到可能誘導(dǎo)心血管受損或其它不利后果的水平。高血壓已經(jīng)被任意地定義為高于140mm Hg的心臟收縮壓或高于90mm Hg的心臟舒張壓。不控制的高血壓的后果包括，但不限于，視網(wǎng)膜血管病和中風(fēng)、左心室肥大和衰竭、心肌梗死、夾層動(dòng)脈瘤和腎血管病。大部分的普通人群以及大部分的移植了起搏器或去纖顫器的患者，患有高血壓。如果可以降低血壓和高血壓，則對(duì)于該人群可以改善長(zhǎng)期的死亡率以及生活質(zhì)量。許多患有高血壓的患者對(duì)治療如與生活方式改變和高血壓藥物相關(guān)的治療沒有反應(yīng)。心臟重塑在心肌梗死(MI)或其它起因的減少的心臟輸出之后，發(fā)生復(fù)雜的心室重塑過程，其包括結(jié)構(gòu)、生化、神經(jīng)激素和電生理因素。心室重塑由生理補(bǔ)償性機(jī)制引發(fā)，由于所謂的后向性衰竭(backward failure),所述生理補(bǔ)償性機(jī)制作用來增加心臟輸出，所述的后向性衰竭增加心室的舒張充盈壓力并且由此增加前負(fù)荷(即，心室由在心舒張期結(jié)束時(shí)在心室中的血液體積伸展的程度)。前負(fù)荷的增加在心臟收縮過程中引起搏出量的增加，即一種稱為法-斯(Frank-Starling)原理的現(xiàn)象。然而，當(dāng)心室在一段時(shí)間內(nèi)由于增加的前負(fù)荷而伸展時(shí)，心室變成擴(kuò)大的。心室體積的擴(kuò)大在給定的心臟收縮壓力下引起增加的心室壁壓力。與由心室做的增加的壓力-體積功一起，這作用為對(duì)于心室心肌肥大的刺激。擴(kuò)張的缺點(diǎn)是強(qiáng)加在正常的、殘留的心肌上的過度工作量，并且增加壁的張力(Laplace法則)，其代表對(duì)肥大的刺激。如果肥大不足以匹配增加的張力，則跟著發(fā)生惡性循環(huán)，其引起進(jìn)一步的和進(jìn)展性的擴(kuò)張。當(dāng)心臟開始擴(kuò)大時(shí)，將傳入壓力感受器和心肺受體信號(hào)發(fā)送到血管收縮中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制中心，其反應(yīng)為激素分泌和交感神經(jīng)放電。最終解釋在參與心室重塑的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的有害性改變的是血液動(dòng)力學(xué)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和激素改變(諸如存在或不存在血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)活性)的結(jié)合。引起肥大的持續(xù)壓力誘導(dǎo)心臟肌肉細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡(即，編程性細(xì)胞死亡)和最后的壁變薄，其引起心臟功能的進(jìn)一步惡化。因此，盡管心室擴(kuò)張和肥大最初可能是補(bǔ)償性的并且增加心臟輸出，但是該作用最終導(dǎo)致心臟收縮和心臟舒張二者的功能障礙。已經(jīng)表明，心室重塑的程度與MI后和心力衰竭患者中增加的死亡率正相關(guān)。

神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)調(diào)節(jié)“不隨意”器官，而隨意的(骨骼)肌的收縮受到體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的控制。不隨意器官的實(shí)例包括呼吸和消化器官，并且還包括血管和心臟。通常，ANS以非隨意的、反射性的方式起作用，例如，來調(diào)節(jié)腺體，調(diào)節(jié)皮膚、眼、胃、腸和膀胱中的肌肉，并且調(diào)節(jié)心肌和血管周圍的肌肉。ANS包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)與壓力和對(duì)緊急事件的“戰(zhàn)斗或逃避反應(yīng)”關(guān)聯(lián)。在這些作用中，“戰(zhàn)斗或逃避反應(yīng)”增加血壓和心率，以增加骨骼肌血液流動(dòng)，并且降低消化力，以提供用于“戰(zhàn)斗或逃避”的能量。副交感神經(jīng)系統(tǒng)與松弛和“休息和消化反應(yīng)”相關(guān)聯(lián)，在這些作用中，其降低血壓和心率，并且增加消化以保存能量。ANS保持正常的內(nèi)部功能，并且與體神經(jīng)系統(tǒng)一起作用。當(dāng)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，心率和力量增加，并且當(dāng)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)(刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng))時(shí)，心率和力量減小。圖1A和IB舉例說明用于外周血管控制的神經(jīng)機(jī)制。圖1A—般地舉例說明朝向血管運(yùn)動(dòng)中樞的傳入神經(jīng)。傳入神經(jīng)向神經(jīng)中樞傳送脈沖。血管運(yùn)動(dòng)中樞與舒張和收縮血管的神經(jīng)相關(guān)，以控制血管的尺寸。圖1B—般地舉例說明離開血管運(yùn)動(dòng)中樞的傳出神經(jīng)。傳出神經(jīng)將來自神經(jīng)中樞的脈沖傳送到遠(yuǎn)處。刺激交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)可以具有除心率和血壓之外的作用。例如，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)大瞳孔，減少唾液和粘液產(chǎn)生，松弛支氣管肌肉，減少胃不隨意收縮(蠕動(dòng))的連續(xù)波和胃運(yùn)動(dòng)性，增加肝將糖原向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，減少腎臟的尿分泌，并且松弛壁和關(guān)閉膀胱括約肌。刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)(抑制交感神經(jīng)系統(tǒng))縮小瞳孔，增加唾液和粘液產(chǎn)生，收縮支氣管肌肉，增加胃和大腸內(nèi)的分泌和運(yùn)動(dòng)性，并且增加小腸內(nèi)的消化，增加尿分泌，并且收縮壁和松弛膀胱括約肌。與交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的功能有許多并且可以復(fù)雜地彼此結(jié)合。壓力反射是由刺激壓力感受器引發(fā)的反射。壓力感受器包括任何壓力變化的傳感器，諸如在心臟心耳、腔靜脈、主動(dòng)脈弓和頸動(dòng)脈竇的壁中的感覺神經(jīng)末梢，其對(duì)由其內(nèi)增加的壓力導(dǎo)致的壁的拉伸敏感，并且其作用為傾向于減小所述壓力的中樞反射機(jī)制的受體。神經(jīng)細(xì)胞簇可以稱為自主神經(jīng)節(jié)。這些神經(jīng)細(xì)胞還可以進(jìn)行電刺激以誘導(dǎo)壓力反射，其抑制交感神經(jīng)活動(dòng)并且刺激副交感神經(jīng)活動(dòng)。因此，自主神經(jīng)節(jié)形成壓力反射途徑的一部分。從感測(cè)神經(jīng)末梢引出的傳入神經(jīng)干，諸如迷走神經(jīng)、主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈神經(jīng)，也形成壓力反射途徑的一部分。刺激壓力反射途徑和/或壓力感受器抑制交感神經(jīng)活動(dòng)(刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng))，并且通過降低外周血管抗性和心臟收縮性而減小全身動(dòng)脈壓力。壓力感受器是由內(nèi)部壓力和血管壁(例如，動(dòng)脈壁)的拉伸天然刺激的。本發(fā)明主題的一些方面局部刺激在動(dòng)脈壁中的特定神經(jīng)末梢而不是刺激傳入神經(jīng)干，以嘗試刺激需要的反應(yīng)(例如，降低高血壓)，同時(shí)減少對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不加選擇的刺激的不理想的作用。例如，一些實(shí)施方案刺激在肺動(dòng)脈中的壓力感受器位點(diǎn)。本發(fā)明主題的一些實(shí)施方案包括刺激在主動(dòng)脈和心室中的壓力感受器位點(diǎn)或神經(jīng)末梢，并且本發(fā)明主題的一些實(shí)施方案包括刺激傳入神經(jīng)干，諸如迷走、頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈神經(jīng)。一些實(shí)施方案使用套囊電極刺激傳入神經(jīng)干，并且一些實(shí)施方案使用放置在鄰近神經(jīng)的血管內(nèi)的血管內(nèi)導(dǎo)線刺激傳入神經(jīng)干，以便電刺激通過血管壁刺激所述傳入神經(jīng)干。圖2舉例說明心臟201，上腔靜脈202，主動(dòng)脈弓203，和肺動(dòng)脈204，以提供與圖3-5中的圖示的前后聯(lián)系關(guān)系。如在下文更詳細(xì)地討論，肺動(dòng)脈204包括壓力感受器。導(dǎo)線能夠通過外周靜脈和通過三尖瓣血管內(nèi)插入到心臟的右心室中(未在該附圖中明顯地顯示)，與心臟起搏器導(dǎo)線類似，并且通過肺動(dòng)脈瓣從右心室繼續(xù)進(jìn)入肺動(dòng)脈中。肺動(dòng)脈的一部分和主動(dòng)脈彼此鄰近。不同實(shí)施方案使用血管內(nèi)放置在肺動(dòng)脈中的導(dǎo)線刺激主動(dòng)脈中的壓力感受器。因此，按照本發(fā)明主題的不同方面，所述壓力反射通過血管內(nèi)插入到肺動(dòng)脈中的至少一個(gè)電極在肺動(dòng)脈內(nèi)或肺動(dòng)脈周圍刺激。備選地，具有或不具有壓力感應(yīng)能力的無線刺激裝置，可以通過導(dǎo)管放置在肺動(dòng)脈內(nèi)。對(duì)刺激和/或用于刺激的能量的控制可以由另一個(gè)可植入的或外部裝置通過超聲、電磁或它們的組合提供。本發(fā)明主題的各方面提供相對(duì)非侵入性的外科手術(shù)技術(shù)，將壓力反射刺激器血管內(nèi)地植入到肺動(dòng)脈內(nèi)。圖3舉例說明在頸動(dòng)脈竇305、主動(dòng)脈弓303和肺動(dòng)脈304區(qū)域中的壓力感受器。王動(dòng)脈弓303和肺動(dòng)脈304在如文中參考圖2中的心臟舉例說明過。如在圖3中所不，迷走神經(jīng)306延伸，并且提供感覺神經(jīng)末梢307，其在主動(dòng)脈弓303中、在頸動(dòng)脈竇305中和在頸總動(dòng)脈310中作用為壓力感受器。舌咽神經(jīng)308提供神經(jīng)末梢309，其在頸動(dòng)脈竇305中作用為壓力感受器。這些神經(jīng)末梢307和309，例如，對(duì)由其內(nèi)增加的壓力導(dǎo)致的壁的拉伸敏感。這些神經(jīng)末梢的活化降低壓力。盡管沒有在附圖中顯示，但是心臟的心房和心室腔也包括壓力感受器。套囊已經(jīng)放置在傳入神經(jīng)干如迷走神經(jīng)周圍，從壓力感受器引出到血管運(yùn)動(dòng)中樞，以刺激壓力反射。按照本發(fā)明主題的不同實(shí)施方案，傳入神經(jīng)干可以使用放置在鄰近所述傳入神經(jīng)的血管內(nèi)的套囊或血管內(nèi)輸送的導(dǎo)線進(jìn)行刺激。圖4舉例說明在肺動(dòng)脈404內(nèi)和周圍的壓力感受器。還舉例說明了上腔靜脈402和主動(dòng)脈弓403。如所示，肺動(dòng)脈404包括多個(gè)壓力感受器411，如通常由黑色區(qū)域所示。此外，一簇緊密間隔的壓力感受器位于動(dòng)脈韌帶412附件的附近。圖4還舉例說明心臟的右心室413，和隔開右心室413和肺動(dòng)脈404的肺動(dòng)脈瓣414。按照本發(fā)明主題的各個(gè)實(shí)施方案，導(dǎo)線通過外周靜脈插入，并且通過三尖瓣穿到右心室內(nèi)，并且從右心室413通過肺動(dòng)脈瓣414并且進(jìn)入肺動(dòng)脈404，以刺激在所述肺動(dòng)脈內(nèi)和/或周圍的壓力感受器。在不同實(shí)施方案中，例如，放置所述導(dǎo)線以刺激在動(dòng)脈韌帶412附近的壓力感受器簇。圖5舉例說明在主動(dòng)脈弓503中、在動(dòng)脈韌帶512和肺動(dòng)脈干504附近的壓力感受器區(qū)域511。一些實(shí)施方案將所述導(dǎo)線放置在肺動(dòng)脈中，以刺激在主動(dòng)脈內(nèi)的壓力感受器位點(diǎn)。神經(jīng)可以適應(yīng)刺激，以致連續(xù)刺激的效用隨時(shí)間減小。本發(fā)明主題的實(shí)施方案提供解決神經(jīng)適應(yīng)的神經(jīng)刺激。圖6舉例說明利用在頸動(dòng)脈竇壓力615、交感神經(jīng)活動(dòng)(SNA) 616和平均動(dòng)脈壓(MAP) 617之間的關(guān)系的壓力反射適應(yīng)。內(nèi)部壓力和動(dòng)脈壁的拉伸，諸如在頸動(dòng)脈竇發(fā)生的那些，天然激活壓力反射，并且所述壓力反射抑制SNA。所述頸動(dòng)脈竇壓力，所述SNA和所述MAP在下述時(shí)間段舉例說明:(I)在618顯示相對(duì)低且恒定的頸動(dòng)脈竇壓力615 ； (2)在619顯示相對(duì)高且恒定的頸動(dòng)脈竇壓力615 ； (3)在620顯示相對(duì)高且脈沖的頸動(dòng)脈竇壓力615 ;和(4)在621所示的向相對(duì)高且恒定的頸動(dòng)脈竇壓力615的回復(fù)。當(dāng)頸動(dòng)脈竇壓力是相對(duì)低且恒定時(shí)，如在618所示，SNA相對(duì)高且恒定，并且脈動(dòng)的MAP相對(duì)高。當(dāng)頸動(dòng)脈竇壓力在轉(zhuǎn)換622處增加到相對(duì)高且恒定的壓力時(shí)，SNA和MAP最初由于壓力反射而減小，并且然后由于壓力反射對(duì)所述增加的頸動(dòng)脈竇壓力的快速適應(yīng)而增力口。然而，當(dāng)頸動(dòng)脈竇壓力與天然存在的血壓脈沖相似地脈動(dòng)時(shí)，如在620所示，SNA和MAP下降到相對(duì)低的水平，并且保持在這些相對(duì)低的水平。當(dāng)頸動(dòng)脈竇壓力在轉(zhuǎn)換623處從脈沖的改變?yōu)楹愣ǖ膲毫r(shí)，SNA和MAP 二 者都由于壓力反射的適應(yīng)而再次增加。不同的實(shí)施方案調(diào)節(jié)所述神經(jīng)刺激，以模擬天然存在的脈沖壓力的作用并且防止適應(yīng)。例如，可以調(diào)節(jié)振幅、頻率、波形態(tài)、突發(fā)頻率和/或持續(xù)時(shí)間來減輕適應(yīng)。在遞送或不遞送其它治療的條件下，可以通過可植入裝置遞送神經(jīng)刺激。例如，神經(jīng)刺激和通過心律管理(CRM)裝置的心肌刺激的組合可以用在許多治療中，它們中的一些在下文討論。例如,神經(jīng)刺激與CRM治療結(jié)合在治療高血壓中提供益處，并且神經(jīng)刺激與心律治療(CRT)結(jié)合在治療心臟重塑中提供益處。與神經(jīng)刺激信號(hào)相關(guān)的參數(shù)包括振幅、頻率、突發(fā)頻率、脈沖寬度、和形態(tài)/波形。圖7舉例說明描述刺激參數(shù)724的圖表，描述能夠用來實(shí)施CRM刺激的參數(shù)的區(qū)域725，描述能夠用來實(shí)施神經(jīng)刺激的參數(shù)的區(qū)域726，和描述能夠用來實(shí)施神經(jīng)刺激和CRM刺激二者的參數(shù)的區(qū)域727。因此，圖7舉例說明關(guān)于這些參數(shù)的數(shù)值的一些組合將導(dǎo)致心肌和神經(jīng)刺激，其它關(guān)于這些參數(shù)的數(shù)值的組合將導(dǎo)致心肌刺激而不導(dǎo)致神經(jīng)刺激，并且關(guān)于這些參數(shù)的數(shù)值的其它組合將導(dǎo)致神經(jīng)刺激而不導(dǎo)致心肌刺激。本發(fā)明主題的實(shí)施方案調(diào)節(jié)所述刺激參數(shù)，以選擇性地刺激心肌、神經(jīng)系統(tǒng)、或心肌和神經(jīng)系統(tǒng)二者。例如，神經(jīng)通常用比典型用于奪獲心肌組織更高頻率的信號(hào)去極化。圖8是在血壓變化和刺激信號(hào)速率之間的關(guān)系的圖示。該附圖舉例說明刺激信號(hào)的頻率顯著影響血壓降低，血壓降低是指示SNA抑制的替代壓力反射參數(shù)。該附圖舉例說明血壓的最大下降發(fā)生在約64至約256Hz范圍內(nèi)的刺激頻率處，并且大約在128Hz發(fā)生。一些已知的CRM裝置能夠提供這樣的短陣快速起搏，所述短陣快速起搏能夠奪獲心肌組織并且處于足以激發(fā)神經(jīng)去極化的頻率(例如，50Hz)下。不同實(shí)施方案依據(jù)刺激模式調(diào)節(jié)短陣快速起搏的頻率、振幅和/或形態(tài)，以刺激心肌而不刺激神經(jīng)系統(tǒng)，以刺激心肌和神經(jīng)系統(tǒng)二者，和以刺激神經(jīng)系統(tǒng)而不刺激心肌。在本發(fā)明主題的可植入的醫(yī)療裝置中所用的起搏器或刺激器模塊的不同實(shí)施方案調(diào)節(jié)刺激信號(hào)的頻率，以調(diào)節(jié)血壓來模擬天然存在的脈沖的作用。不同的實(shí)施方案用約8Hz-約512Hz、或在這一范圍內(nèi)的多個(gè)范圍諸如例如約16Hz-約128Hz，約32Hz-約128Hz的頻率進(jìn)行刺激。其它實(shí)施方案調(diào)節(jié)刺激信號(hào)的其它參數(shù)，以模擬天然存在的脈沖的作用，并且由此防止或減少對(duì)神經(jīng)刺激的適應(yīng)。通過防止壓力反射適應(yīng)增加的壓力反射活動(dòng)，例如，長(zhǎng)期的壓力反射刺激可以用來實(shí)現(xiàn)在高血壓中反射減少。改變壓力反射刺激保持對(duì)SNA的反射抑制，并且減輕(即，在程度或強(qiáng)度上抵消或減少)在恒定刺激過程中發(fā)生的對(duì)增加的壓力反射活動(dòng)的適應(yīng)。CRM 治療CRM治療的一個(gè)實(shí)例是心臟再同步治療(CRT)。然而，CRM不限于CRT，原因在于它包括多種起搏模式和去心臟纖顫模式。臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，通過同步的兩心室起搏實(shí)現(xiàn)的心臟再同步治療(CRT)，導(dǎo)致心臟功能的顯著改善。還已經(jīng)報(bào)道，CRT可以在防止和/或逆轉(zhuǎn)在MI后和心力衰竭患者中經(jīng)常發(fā)生的心室重塑中有益。通過用心臟再同步起搏控制心室活動(dòng)進(jìn)行的重塑控制治療(RCT)和通過刺激壓力反射以抑制交感神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行的抗-重塑治療(ART)的組合應(yīng)用，提供比它們各自更大的治療益處。該裝置通過右和左心室的同步起搏控制心室活動(dòng)。另外，該裝置可以提供副交感刺激和交感抑制的組合。副交感刺激可以通過放置在頸迷走神經(jīng)束周圍的神經(jīng)套囊電極實(shí)現(xiàn)，而交感抑制可以通過壓力反射刺激實(shí)現(xiàn)，壓力反射刺激通過放置在主動(dòng)脈或頸動(dòng)脈竇神經(jīng)周圍的神經(jīng)套囊電極，或通過設(shè)計(jì)成刺激在肺動(dòng)脈中的壓力感受器的刺激導(dǎo)線獲得。該裝置獨(dú)立地以開環(huán)或閉環(huán)的方式控制RCT和ART的遞送，后者(閉環(huán))基于由該裝置實(shí)施的心臟功能評(píng)估。已經(jīng)研發(fā)了向選擇的心臟室提供電刺激的可植入的心臟裝置，以治療各種心臟病癥。例如，起搏器是一種使用定時(shí)的起搏脈沖起搏心臟的裝置，更通常用于治療心室速率太緩慢的心搏徐緩。房室傳導(dǎo)缺陷(即，AV阻滯)和病態(tài)竇房結(jié)綜合征代表可能需要永久的起搏的心搏徐緩的最常見的起因。如果作用正確，起搏器彌補(bǔ)不能以適當(dāng)?shù)墓?jié)律起搏自身的心臟，以通過進(jìn)行最低的心率而滿足代謝需要?？芍踩胙b置還可以用來治療過快的心律，其使用抗-心搏徐緩起搏或遞送電擊來終止心房或心室纖顫。還已經(jīng)開發(fā)了可植入的裝置，其影響心室在心動(dòng)周期中的收縮的方式和程度，從而促進(jìn)血液的有效泵送。 當(dāng)所述 室以協(xié)調(diào)的方式收縮時(shí)，心臟泵送更有效，這通常是由在心房和心室二者中的專有傳導(dǎo)途徑提供的結(jié)果，所述專有傳導(dǎo)途徑能夠通過心肌快速傳導(dǎo)興奮(即，去極性)。這些途徑將興奮脈沖從竇房結(jié)傳導(dǎo)到心房心肌，到房室結(jié)，并且從此傳導(dǎo)到心室心肌，以導(dǎo)致兩心房和兩心室的協(xié)同收縮。這使每個(gè)室的肌纖維的收縮同步，并且使每個(gè)心房或心室的收縮與對(duì)側(cè)心房或心室同步。如果沒有由所述正常行使功能的專有傳導(dǎo)途徑提供的同步作用，則心臟泵送效率被極大減小。這些傳導(dǎo)途徑和其它心室間或心室內(nèi)傳導(dǎo)缺陷的病理學(xué)可能是心力衰竭的病因因素，心力衰竭是指這樣的臨床綜合征，其中心臟功能的異常引起心臟輸出處在足以滿足外周組織的代謝需要的水平以下。為了處理這些問題，已經(jīng)開發(fā)了可植入的心臟裝置，其向一個(gè)或多個(gè)心室提供適當(dāng)定時(shí)的電刺激，以嘗試提高心房和/或心室收縮的協(xié)同性，這叫作心臟再同步治療(CRT)。心室再同步有效用于治療心力衰竭，原因在于，盡管不是直接影響肌肉收縮力的，但是再同步可以導(dǎo)致心室的更協(xié)同的收縮，其具有提高的泵送效率和增加的心臟輸出。同時(shí)，一種常見的CRT形式對(duì)兩個(gè)心室施加刺激脈沖，同時(shí)地或由指定的兩心室偏移時(shí)間間隔(offset interval)隔開，并且關(guān)于檢測(cè)固有的心房收縮或遞送心房起搏在指定的心房-心室延遲時(shí)間間隔后。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CRT可以有益于減少可能在MI后和心力衰竭患者中發(fā)生的有害心室重塑。推測(cè)起來，這作為當(dāng)施加CRT時(shí)在心臟泵送循環(huán)過程中由心室經(jīng)歷的壁壓力分布的改變的結(jié)果而發(fā)生。心臟肌纖維在它收縮之前的拉伸程度稱為前負(fù)荷，并且縮短肌纖維的最大張力和速度隨著增加的前負(fù)荷而增加。當(dāng)心肌區(qū)域相對(duì)于其它區(qū)域收縮遲延時(shí)，這些相對(duì)區(qū)域的收縮拉伸后收縮的區(qū)域并且增加所述前負(fù)荷。當(dāng)其收縮時(shí)對(duì)心臟肌纖維的張力或壓力的程度稱為后負(fù)荷。因?yàn)楫?dāng)血液泵出到心房和肺動(dòng)脈中時(shí)，在心室內(nèi)的壓力迅速?gòu)男呐K舒張值升高到心臟收縮值，由于興奮性刺激脈沖導(dǎo)致最先收縮的心室部分因此抵抗比后收縮的心室部分更低的后負(fù)荷。因此，比其它區(qū)域更晚收縮的心肌區(qū)域經(jīng)受增加的前負(fù)荷和后負(fù)荷_■者。這種情形由與心力裳竭和由于MI導(dǎo)致的心室功能障礙相關(guān)的心室傳導(dǎo)延遲而頻繁產(chǎn)生。所述對(duì)晚激活的心肌區(qū)域的增加的壁壓力是心室重塑的最可能的起因。通過以可以引起更協(xié)同的收縮的方式起搏在梗死區(qū)域附近的心室中的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)，CRT提供心肌區(qū)域的預(yù)先興奮，所述心肌區(qū)域否則將在心臟收縮過程中更遲被激活并且經(jīng)歷增加的壁壓力。相對(duì)于其它區(qū)域的重塑區(qū)域的預(yù)先興奮使所述區(qū)域擺脫機(jī)械壓力，并且允許發(fā)生重塑的逆轉(zhuǎn)或預(yù)防。神經(jīng)刺激治療—種神經(jīng)刺激治療包括治療高血壓，其通過刺激壓力反射持續(xù)足以降低高血壓的時(shí)間期間進(jìn)行。另一種治療包括預(yù)防和/或治療心室重塑。自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)至少部分為作為MI的后果或由于心力衰竭發(fā)生的心室重塑負(fù)責(zé)。已經(jīng)證明，重塑可以通過利用例如ACE抑制劑和β_阻斷藥的藥物干涉而受到影響。然而，進(jìn)行藥物治療帶有副作用危險(xiǎn)，并且它也難以以精確的方式調(diào)節(jié)藥物作用。本發(fā)明主題的實(shí)施方案利用電刺激方式來調(diào)節(jié)自主活動(dòng)，其稱為抗重塑治療或ART。當(dāng)與心室再同步起搏聯(lián)合遞送時(shí)，這樣的自主活動(dòng)調(diào)節(jié)協(xié)同作用來逆轉(zhuǎn)或防止心臟重塑。在局部缺血后增加的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)通常導(dǎo)致心肌對(duì)腎上腺素和去甲腎上腺素增加的暴露。這些 兒茶酚胺類物質(zhì)激活在肌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)途徑，其導(dǎo)致心肌死亡和纖維化。副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))的刺激抑制這種作用。按照不同的實(shí)施方案，除了 CRT之夕卜，在心力衰竭患者中，本發(fā)明主題選擇性地激活心臟迷走神經(jīng)，以保護(hù)心肌免于進(jìn)一步的重塑和心律失常形成。除了 CRT之外，刺激心臟迷走神經(jīng)的其它潛在的益處包括減少在心肌梗死后的炎性反應(yīng)，并且降低去心臟纖顫的電刺激閾值。例如，當(dāng)感應(yīng)到心室心動(dòng)過速時(shí)，施加迷走神經(jīng)刺激，并且然后施加去心臟纖顫電擊。所述迷走神經(jīng)刺激允許所述去心臟纖顫電擊以更少的能量施加。圖9A舉例說明具有延伸到心臟內(nèi)的導(dǎo)線的可植入的醫(yī)療裝置(MD);并且圖9B和9C舉例說明分別具有心臟內(nèi)和心外膜導(dǎo)線的可植入的醫(yī)療裝置。圖9A舉例說明MD928，其包括脈沖發(fā)生器929和頂蓋(header)930。導(dǎo)線931附著在所述頂蓋上，并且適當(dāng)?shù)匾龑?dǎo)以將電極放置在導(dǎo)線上適當(dāng)?shù)奈恢?，從而提供所需的刺激反?yīng)。如在圖9B和9C中所示，心臟932包括上腔靜脈933、主動(dòng)脈弓934和肺動(dòng)脈935。CRM導(dǎo)線936通過可以依據(jù)本發(fā)明主題刺激的神經(jīng)位點(diǎn)。圖9B舉例說明血管內(nèi)傳輸?shù)膶?dǎo)線，并且圖9C舉例說明心外膜導(dǎo)線。在附圖中，電極位置的實(shí)例由符號(hào)“X”提供。例如，CRM導(dǎo)線能夠通過外周靜脈血管內(nèi)插入，并且進(jìn)入冠狀竇，并且能夠通過外周靜脈血管內(nèi)插入并且通過三尖瓣進(jìn)入心臟的右心室(未在該附圖中明確顯示)，這與心臟起搏器導(dǎo)線相似，并且通過肺動(dòng)脈瓣從右心室繼續(xù)進(jìn)入肺動(dòng)脈。將冠狀竇和肺動(dòng)脈提供為鄰近心臟的血管的實(shí)例，其中導(dǎo)線可以血管內(nèi)插入，以刺激在所述血管內(nèi)部或附近的神經(jīng)。因此，按照本發(fā)明主題的不同方面，通過至少一個(gè)血管內(nèi)插入其中的電極，刺激在位于心臟附近的血管內(nèi)或附近的神經(jīng)。圖1OA和IOB分別舉例說明心臟的右側(cè)和左側(cè)，并且還舉例說明為一些神經(jīng)刺激治療提供神經(jīng)靶點(diǎn)的心臟脂肪墊。圖1OA舉例說明右心房1037、右心室1038、竇房節(jié)1039、上腔靜脈1033、下腔靜脈1040、主動(dòng)脈1041、右肺靜脈1042和右肺動(dòng)脈1043。圖1OA還舉例說明在上腔靜脈和主動(dòng)脈之間的心臟脂肪墊1044。例如，在一些實(shí)施方案中，使用旋入或另外放置在脂肪墊中的電極刺激在心臟脂肪墊1044中的神經(jīng)靶點(diǎn)，并且在一些實(shí)施方案中，使用在血管如右肺動(dòng)脈或上腔靜脈中鄰近脂肪墊放置的靜脈內(nèi)傳送的導(dǎo)線進(jìn)行刺激。圖1OB舉例說明左心房1045、左心室1046、右心房1037、右心室1038、上腔靜脈1033、下腔靜脈1040、主動(dòng)脈1041、右肺靜脈1042、左肺靜脈1047、右肺動(dòng)脈1043和冠狀竇1048。圖1OB還舉例說明位于鄰近右心臟靜脈的心臟脂肪墊1049和位于鄰近下腔靜脈和左心房的心臟脂肪墊1050。例如，在一些實(shí)施方案中，使用旋入脂肪墊1049的電極刺激在脂肪墊1049中的神經(jīng)靶點(diǎn)，并且在一些實(shí)施方案中，使用在血管如右肺動(dòng)脈1043或右肺靜脈1042內(nèi)鄰近脂肪墊放置的靜脈內(nèi)傳送的導(dǎo)線進(jìn)行刺激。例如，在一些實(shí)施方案中，使用旋入脂肪墊內(nèi)的電極刺激在脂肪墊1050中的神經(jīng)靶點(diǎn)，并且在一些實(shí)施方案中，使用在血管諸如下腔靜脈1040或冠狀竇內(nèi)鄰近脂肪墊放置的靜脈內(nèi)傳送的導(dǎo)線或在左心房1045內(nèi)的導(dǎo)線進(jìn)行刺激。在不同實(shí)施方案中，神經(jīng)刺激通 道使用適合血管內(nèi)放置的導(dǎo)線，以跨血管刺激適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)，例如，在壓力感受器附近，以提供交感抑制，或在副交感神經(jīng)附近，以提供副交感刺激。一些CRT裝置包括起搏和/或感應(yīng)右心房的心房導(dǎo)線，起搏和/或感應(yīng)右心室的右心室導(dǎo)線，和通過冠狀竇傳送到起搏和/或感應(yīng)左心室的位置的左心室導(dǎo)線，如在圖9B和9C中所示。例如，在冠狀竇中的導(dǎo)線能夠用來跨血管刺激解剖學(xué)上位于冠狀竇血管外表面上的副交感神經(jīng)，其以足以激發(fā)鄰近神經(jīng)去極化的強(qiáng)度進(jìn)行，并且還能夠用來將具有適當(dāng)定時(shí)的起搏脈沖的心臟再同步治療遞送到鄰近左心室的位點(diǎn)。不同的導(dǎo)線實(shí)施方案采用多種設(shè)計(jì)，包括具有網(wǎng)狀表面的可膨脹的支架樣電極，線圈電極，固定的螺旋型電極等，所述網(wǎng)狀表面的尺寸鄰接預(yù)定的血管壁。不同實(shí)施方案將所述電極放置在血管內(nèi)部，在血管壁內(nèi)，或至少一個(gè)電極在血管內(nèi)部和至少一個(gè)電極進(jìn)入血管壁內(nèi)的組合。所述神經(jīng)刺激電極可以整合到用于CRT的同一條導(dǎo)線中，或者在除CRT導(dǎo)線之外的導(dǎo)線中。適合跨血管刺激血管外的靶點(diǎn)的血管內(nèi)傳送的導(dǎo)線，其在本發(fā)明中還稱為跨血管導(dǎo)線，可以用來刺激其它神經(jīng)位點(diǎn)。例如，一個(gè)實(shí)施方案將跨血管刺激導(dǎo)線傳送到右奇靜脈中，以刺激迷走神經(jīng)；并且一個(gè)實(shí)施方案將跨血管刺激導(dǎo)線傳送到頸內(nèi)靜脈中，以刺激迷走神經(jīng)。不同的實(shí)施方案使用沿著導(dǎo)線路徑血管內(nèi)傳送的至少一個(gè)導(dǎo)線，以跨血管地施加神經(jīng)刺激和電刺激心肌，諸如作為CRT的一部分的心室起搏。參考圖1OA和10B，已經(jīng)提及了其它跨血管位置。取決于神經(jīng)刺激電極的血管內(nèi)位置，能夠刺激右側(cè)迷走神經(jīng)分支，左側(cè)迷走神經(jīng)分支或右和左側(cè)迷走神經(jīng)分支的組合。所述左側(cè)和右側(cè)迷走神經(jīng)分支神經(jīng)支配心臟的不同區(qū)域，并且因此在刺激時(shí)提供不同的結(jié)果。依據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，所述右側(cè)迷走神經(jīng)似乎神經(jīng)支配心臟右側(cè)，包括右心房和右心室，并且左側(cè)迷走神經(jīng)似乎神經(jīng)支配心臟左側(cè)，包括左心房和左心室。刺激右側(cè)迷走神經(jīng)具有更加變時(shí)性的作用，原因在于竇房結(jié)位于心臟右側(cè)。因此，不同的實(shí)施方案選擇性地刺激右側(cè)迷走神經(jīng)和/或左側(cè)迷走神經(jīng)，以選擇性地控制在心臟左側(cè)和/或左側(cè)的收縮性，興奮性，和炎性反應(yīng)。由于靜脈系統(tǒng)關(guān)于大部分是對(duì)稱的，所以導(dǎo)線可以傳送進(jìn)入適當(dāng)?shù)难軆?nèi)，以跨血管刺激右側(cè)或左側(cè)迷走神經(jīng)。例如，在右側(cè)頸內(nèi)靜脈中的導(dǎo)線可以用來刺激右側(cè)迷走神經(jīng)，并且在左側(cè)頸內(nèi)靜脈中的導(dǎo)線可以用來刺激左側(cè)迷走神經(jīng)。當(dāng)使用對(duì)外周神經(jīng)刺激的跨血管途徑時(shí)，所述刺激電極不是與神經(jīng)直接神經(jīng)接觸。因此，減少了與神經(jīng)炎癥相關(guān)的問題和通常與直接接觸電極相關(guān)的損傷。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，向MI后患者遞送心臟治療的可植入裝置包括用于向一個(gè)或多個(gè)心室位點(diǎn)遞送起搏脈沖的一個(gè)或多個(gè)起搏通道和用于刺激神經(jīng)的神經(jīng)刺激通道。編程控制器，以通過以心臟再同步模式遞送心室起搏而遞送重塑控制治療(RCT)，所述心臟再同步模式預(yù)先興奮心室心肌區(qū)域，以便在心臟收縮過程中機(jī)械卸載所述區(qū)域的負(fù)擔(dān)。所述心臟再同步治療可以作為兩心室起搏遞送，其中一個(gè)心室相對(duì)于另一個(gè)被預(yù)先興奮，其由程序化的兩心室偏移時(shí)間間隔確定。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中患者患有延遲的左心室激活，使用僅左心室再同步 的起搏模式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述起搏治療可以作為多位點(diǎn)心室起搏遞送，其中至少一個(gè)心室在多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行起搏，以相對(duì)于其它位點(diǎn)預(yù)先興奮一個(gè)或多個(gè)所述位點(diǎn)。在任何情形中，心室起搏可以以非心房追蹤模式遞送，其中在心室起搏之間定義心室逸搏間期(escape intervals),或者以心房追蹤模式遞送,其中在心房感應(yīng)后的確定的心房-心室逸搏間期之后遞送心室起搏。在變時(shí)性無能的患者中，也可以提供心房起搏通道用于起搏所述心房，當(dāng)在心房起搏后的心房-心室逸搏間期期滿時(shí)遞送心室起搏。對(duì)控制器進(jìn)行進(jìn)一步編程，以使用包括有電極的導(dǎo)線與RCT結(jié)合遞送抗-重塑治療(ART)，所述電極適于在動(dòng)脈壓力感受器或壓力反射弧的傳入神經(jīng)附近的位置。壓力反射弧的刺激導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)的抑制。電極可以血管內(nèi)放置在血管中，或者鄰近壓力感受器或傳入神經(jīng)的其它位置如在肺動(dòng)脈或心臟脂肪墊中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該裝置通過刺激副交感神經(jīng)活動(dòng)遞送所述抗-重塑治療。所述電極可以是適于放置在副交感神經(jīng)周圍的神經(jīng)套囊電極、或用于跨血管刺激在血管附近的副交感神經(jīng)的血管內(nèi)電極。所述裝置可以編程，以開環(huán)方式遞送RCT和ART，其中所述RCT和ART同時(shí)或分開以程序性的時(shí)間間隔遞送。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將該裝置編程，以閉環(huán)方式遞送RCT和ART，其中RCT和ART的強(qiáng)度依據(jù)由所述控制器執(zhí)行的心臟功能評(píng)估進(jìn)行調(diào)節(jié)。所述裝置還可以分開調(diào)節(jié)副交感刺激和交感抑制的強(qiáng)度，其依據(jù)心臟功能評(píng)估作為ART的一部分遞送。心臟功能可以通過所述裝置使用一些不同的形式單獨(dú)或組合地評(píng)估。在一個(gè)實(shí)施方案中，該裝置結(jié)合用于測(cè)量心臟輸出的感應(yīng)器，并且將所述控制器編程，以依據(jù)所測(cè)量的心臟輸出調(diào)節(jié)RCT和ART的遞送。如上文所述，這樣的心臟輸出傳感器可以是經(jīng)胸(trans-throracic)阻抗測(cè)量電路。一種評(píng)估心臟功能的方式是動(dòng)脈血壓傳感器，其中將所述控制器編程，以依據(jù)所測(cè)量的血壓調(diào)節(jié)RCT和ART的遞送。所述血壓傳感器采用壓力變換器和適于放置在動(dòng)脈內(nèi)的導(dǎo)線的形式。由微型換氣傳感器進(jìn)行的患者呼吸活動(dòng)的測(cè)量值可以用作血壓的替代物。心臟功能還可以通過測(cè)量患者的勞累水平(例如，使用微型換氣傳感器或加速度計(jì))與心臟輸出和/或血壓測(cè)量值一起進(jìn)行評(píng)估，其中于是將所述控制器編程，以依據(jù)所組合的測(cè)量值調(diào)節(jié)RCT和ART的遞送。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述心臟功能評(píng)估包括評(píng)估患者的自主平衡。自主平衡可以直接使用以適當(dāng)放置的感應(yīng)電極測(cè)量交感和副交感神經(jīng)內(nèi)的電活動(dòng)的感應(yīng)通道進(jìn)行評(píng)估，或者如果所述患者是變時(shí)性有能力的，則通過測(cè)量固有的心率進(jìn)行評(píng)估。如上文所述，測(cè)量心率可變性提供一種評(píng)估自主平衡的方式。因此，所述裝置可以包括測(cè)量和收集連續(xù)的固有心跳之間的時(shí)間間隔的電路，所述連續(xù)的固有心跳之間的時(shí)間間隔稱為BB時(shí)間間隔，其中BB時(shí)間間隔可以是連續(xù)的心房或心室感應(yīng)之間的時(shí)間間隔。所述裝置保存所收集的時(shí)間間隔作為離散的BB時(shí)間間隔信號(hào)，將所述BB時(shí)間間隔信號(hào)過濾到確定的高和低頻帶，并且確定在每個(gè)低和高頻帶內(nèi)的BB時(shí)間間隔信號(hào)的信號(hào)功率，所述低和高頻帶分別稱為L(zhǎng)F和HF。然后，該裝置計(jì)算LF/HF比率，并且通過將所述LF/HF比率與特定的閾值比較而評(píng)估自主平衡?？芍踩氲尼t(yī)療裝置本發(fā)明所述的神經(jīng)刺激可以通過可植入的醫(yī)療裝置遞送，所述可植入的醫(yī)療裝置設(shè)置成僅遞送神經(jīng)刺激或遞送其它治療如心搏徐緩和/或心臟再同步起搏，抗-快速性心律失常治療如心律轉(zhuǎn)變/去心臟纖顫和/或抗-心動(dòng)過速起搏，和/或其它治療。用于遞送神經(jīng)刺激的可植入裝置還可以結(jié)合用于感應(yīng)心臟電活動(dòng)和/或其它生理學(xué)參數(shù)的一個(gè)或多個(gè)感應(yīng)通道。圖11舉例說明用于遞送神經(jīng)刺激的可植入的醫(yī)療裝置1128的一個(gè)實(shí)施方案。所示例的裝置包括脈沖發(fā)生器1129，并且所述脈沖發(fā)生器包括與存儲(chǔ)器1152通信的控制器1151，用于與所述可植入的醫(yī)療裝置的程序器(未顯示)通信的遙測(cè)接口 1153，和刺激/感應(yīng)硬件平臺(tái)1154。所示的硬件平臺(tái)包括感應(yīng)模塊1155、起搏模塊1156和轉(zhuǎn)換器1157，轉(zhuǎn)換器1157用于使所述感應(yīng)模塊和所述起搏模塊與電極1158A和1158B連接。所示的電極可以是在一條導(dǎo)線上的兩個(gè)電極，諸如頂端和環(huán)電極，或可以是在分開的導(dǎo)線上。另夕卜，電極之一可以是所述可植入的醫(yī)療裝置的傳導(dǎo)部分，也稱為“容器(can)”。所示的控制器1151包括起搏/感應(yīng)控制模塊1159，以控制所述轉(zhuǎn)換器并且選擇性地使所述感應(yīng)模塊可操作地與所述電極連接，并且感應(yīng)跨過所述電極的電勢(shì)，或包括起搏模塊，其可操作地與所述電極連接，并且施 加起搏信號(hào)，以在所述電極之間產(chǎn)生起搏電勢(shì)，從而向患者提供所需的電刺激。所示的控制器1151包括刺激模式模塊1160，并且所示的起搏模塊包括可調(diào)節(jié)的參數(shù)1161，諸如例如，振幅、頻率、波形、和起搏模式。能夠調(diào)節(jié)所述起搏模塊的參數(shù)，以選擇性地向所述電極提供神經(jīng)刺激信號(hào)或向所述電極提供心肌刺激信號(hào)。在一些實(shí)施方案中，能夠調(diào)節(jié)所述參數(shù)，以選擇性地施加適合于同時(shí)提供心肌和神經(jīng)刺激的神經(jīng)刺激信號(hào)。按照不同的實(shí)施方案，所述刺激模式模塊適合于使用所述電極選擇性地施加CRM或心肌刺激，使用所述電極施加神經(jīng)刺激，使用所述電極依據(jù)所需的治療，在心肌和神經(jīng)刺激之間選擇性地交替，和/或使用所述電極同時(shí)施加心肌和神經(jīng)刺激。所示的起搏模塊包括可調(diào)節(jié)的參數(shù)。圖12是用于在圖11中所示的硬件平臺(tái)的起搏模塊1256的簡(jiǎn)化示意圖。所示的起搏模塊包括與電源1261(例如，可植入的醫(yī)療裝置的電池)、起搏電容器1262、充電轉(zhuǎn)換器1263和放電轉(zhuǎn)換器1264的連接。當(dāng)來自電源的電荷被存儲(chǔ)在所述起搏電容器上時(shí)，所述充電轉(zhuǎn)換器是關(guān)閉的，并且所述放電轉(zhuǎn)換器是打開的，并且當(dāng)起搏信號(hào)穿過電極1258A和1258B時(shí)，所述充電轉(zhuǎn)換器打開，并且所述放電轉(zhuǎn)換器關(guān)閉，以將所述起搏電容器放電。一些實(shí)施方案包括與放電電路串聯(lián)的放電電容器1265，以減弱極化電壓，或者在施加刺激脈沖后的電勢(shì)之后，以允許所述感應(yīng)模塊感應(yīng)在所述電極之間的固有電勢(shì)?？梢蕴砑悠渌娐罚?，以控制和選擇性地調(diào)節(jié)充電的電容器之間的電勢(shì)，以調(diào)節(jié)放電信號(hào)的持續(xù)時(shí)間和衰減，以調(diào)節(jié)放電信號(hào)的波形或形態(tài)，以調(diào)節(jié)放電信號(hào)的頻率，并且以提供短陣快速起搏。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在閱讀和理解了本公開內(nèi)容后，將理解怎樣設(shè)計(jì)起搏模塊來提供這些可調(diào)節(jié)的參數(shù)，和將起搏模塊結(jié)合在可植入醫(yī)療裝置的設(shè)計(jì)中，以允許控制器選擇性地施加刺激心臟肌肉的信號(hào)、刺激神經(jīng)反應(yīng)的信號(hào)，并且在一些實(shí)施方案中，施加提供心肌和神經(jīng)刺激兩者的刺激信號(hào)。圖12所示的裝置顯示具有朝向兩個(gè)電極的信號(hào)通路1266A和1266B的簡(jiǎn)化裝置。用來施加刺激信號(hào)的和用來感應(yīng)刺激信號(hào)的每個(gè)信號(hào)通路可以稱為通道。所述可植入的醫(yī)療裝置可以設(shè)計(jì)成具有轉(zhuǎn)換器，以選擇性地使一個(gè)或多個(gè)電極與每個(gè)通道連接，或者所述可植入的電極可以這樣設(shè)計(jì)，以便每個(gè)通道與預(yù)先確定的電極連接。每個(gè)通道能夠分別控制，以將刺激信號(hào)發(fā)送到預(yù)先確定的電極。圖13舉例說明可植入的醫(yī)療裝置的多通道實(shí)施方案。所示的裝置1328包括脈沖發(fā)生器1329，并且所述脈沖發(fā)生器包括與存儲(chǔ)器1352通信的控制器1351，用于與所述可植入的醫(yī)療裝置的程序器通信的遙測(cè)接口 1353，和硬件平臺(tái)1354。所示的硬件平臺(tái)包括感應(yīng)模塊1355、刺激或起搏模塊1356和轉(zhuǎn)換器1357，所述轉(zhuǎn)換器1357用于使所述感應(yīng)模塊和所述起搏模塊與頂蓋1330可操作地連接。所述頂蓋包括一個(gè)或多個(gè)端口 1367以接收導(dǎo)線1368。每條導(dǎo)線可以包括一個(gè)或多個(gè)電極。所述轉(zhuǎn)換器在所述感應(yīng)和起搏模塊與所述頂蓋中的端口之間選擇性地提供所需的連接，以在所述起搏模塊和在所述導(dǎo)線上的所需電極之間提供所需的起搏通道，并且以在所述感應(yīng)模塊和在所述導(dǎo)線上的所需的電極之間提供所需的感應(yīng)通道。在不同 實(shí)施方案中，所述可植入的醫(yī)療裝置的容器用作電極。所述起搏模塊1356的一些實(shí)施方案包括獨(dú)立并且同時(shí)在多個(gè)通道上提供刺激信號(hào)的電路。所述控制器包括起搏/感應(yīng)控制模塊，以控制所述轉(zhuǎn)換器，并且選擇性地使得所述感應(yīng)模塊能夠可操作地連接所述電極并且感應(yīng)跨越所述電極的電勢(shì)，或者使得所述起搏模塊能夠可操作地連接所述電極并且施加起搏信號(hào)，以在所述電極之間產(chǎn)生起搏電勢(shì)，從而向患者提供所需的電刺激。所示的控制器包括刺激模式模塊1360，并且所示的起搏模塊1356包括可調(diào)節(jié)的刺激參數(shù)，其包括短陣快速起搏參數(shù)。所述起搏模塊的參數(shù)能夠進(jìn)行調(diào)節(jié)，以選擇性地向所選的電極提供神經(jīng)刺激信號(hào)或向所選的電極提供心肌刺激信號(hào)。在一些實(shí)施方案中，所述起搏模塊的刺激參數(shù)能夠進(jìn)行調(diào)節(jié)，以選擇性地施加適合同時(shí)提供心肌和神經(jīng)刺激的神經(jīng)刺激信號(hào)。按照不同的實(shí)施方案，所述刺激模式模塊適合于使用所述電極選擇性地施加CRM或心肌刺激，使用所述電極施加神經(jīng)刺激，依據(jù)所需的治療使用所述電極在心肌和神經(jīng)刺激之間選擇性地交替，和/或使用所述電極同時(shí)施加心肌和神經(jīng)刺激。本發(fā)明主題能夠通過一個(gè)刺激通道提供神經(jīng)和CRM刺激治療。一些實(shí)施方案包括操作CRM硬件平臺(tái)，其被設(shè)計(jì)成以具有刺激參數(shù)的模式奪獲心臟肌肉，選擇所述刺激參數(shù)來使神經(jīng)去極化。例如，所述CRM硬件平臺(tái)可以以具有相對(duì)低的振幅和相對(duì)高的頻率的短陣快速起搏模式操作，以提供神經(jīng)刺激。
某些刺激通道可以被編程，以專門進(jìn)行CRM起搏或神經(jīng)刺激。在一些實(shí)施方案中，所述刺激通道能夠間歇性地且分別地進(jìn)行CRM起搏和神經(jīng)刺激。在不同時(shí)刻進(jìn)行不同的刺激模式，諸如可以用所述刺激通道的時(shí)間域多路傳輸來進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述刺激通道能夠傳送刺激信號(hào)，以同時(shí)刺激心臟肌肉和所需的神經(jīng)反應(yīng)。例如，更高頻率的神經(jīng)刺激信號(hào)可以根據(jù)更低頻率的CRM刺激信號(hào)來調(diào)制。圖15舉例說明在所述可植入的醫(yī)療裝置的刺激通道上，選擇性地提供心肌和/或神經(jīng)刺激的方法。在所示的方法中，在1575確定所需的刺激。如果需要CRM刺激，則程序進(jìn)行到1576，并且所述裝置進(jìn)入CRM刺激模式。如在1577所示，CRM刺激參數(shù)用來使用起搏硬件平臺(tái)，依據(jù)適當(dāng)?shù)腃RM算法施加CRM。如果，在1575，確定需要提供神經(jīng)刺激治療，則程序進(jìn)行到1578以進(jìn)入神經(jīng)刺激。如在1579所示，神經(jīng)刺激參數(shù)用來使用所述起搏硬件平臺(tái)，依據(jù)適當(dāng)?shù)乃惴ㄊ┘由窠?jīng)刺激，所述起搏硬件平臺(tái)是用來提供CRM刺激的同一個(gè)平臺(tái)。按照一些實(shí)施方案，如果在1575，需要同時(shí)提供CRM和神經(jīng)刺激，則程序進(jìn)行到1580，其中所述裝置進(jìn)入CRM和NS模式。如在1581所示，參數(shù)用來施加刺激信號(hào)，以使用所述裝置的起搏平臺(tái)提供CRM和NS起搏。導(dǎo)線布置導(dǎo)線可以放置在許多生理位置。上文已經(jīng)提供了一些實(shí)例?？芍踩胙b置實(shí)施方案包含一條或多條心肌刺激導(dǎo)線，以及一條或多條神經(jīng)導(dǎo)線。神經(jīng)刺激導(dǎo)線的實(shí)例包括可膨脹的刺激導(dǎo)線，諸如支架樣導(dǎo)線，其放置在處于高濃度壓力感受器附近的肺動(dòng)脈中；跨血管導(dǎo)線，其放置在一個(gè)心臟脂肪墊附近，或心外膜導(dǎo)線，其放置在心臟脂肪墊內(nèi)；和套囊電極，其環(huán)繞神經(jīng)干諸如主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或迷走神經(jīng)放置。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用相同的導(dǎo)線，使用在導(dǎo)線上的不同電極，或使用在導(dǎo)線上的相同電極，提供心肌刺激和神經(jīng)刺激。在一些實(shí)施方案中，相同的導(dǎo)線可以用來同時(shí)提供神經(jīng)刺激和心肌刺激，或提供神經(jīng)刺激，并且在與所述神經(jīng)刺激不同的時(shí)刻提供心肌刺激。在一些實(shí)施方案中，所述導(dǎo)線專門進(jìn)行神經(jīng)刺激或心肌組織的刺激。在使用專用導(dǎo)線的實(shí)施方案中，所述可植入的醫(yī)療裝置的控制器對(duì)于所述起搏通道能夠選擇對(duì)所述專用導(dǎo)線的刺激模式，并且不在CRM和神經(jīng)刺激模式之間交替。
_7] 神經(jīng)刺激電路和波形本發(fā)明主題提供能夠單獨(dú)提供神經(jīng)刺激或與CRM/心肌刺激組合的硬件平臺(tái)。CRM治療典型地使用具有比神經(jīng)刺激信號(hào)相對(duì)更大的振幅和更低的頻率的起搏信號(hào)，并且所述刺激參數(shù)可以關(guān)于所需的刺激模式進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)。一些刺激信號(hào)具有足以進(jìn)行CRM/心肌刺激和神經(jīng)刺激的參數(shù)。因此，本發(fā)明主題的一些實(shí)施方案提供同時(shí)提供CRM和神經(jīng)刺激的模式。例如，CRM刺激波形可以設(shè)計(jì)成具有能夠刺激神經(jīng)系統(tǒng)的諧頻。圖14A、14B和14C舉例說明用來提供心肌和神經(jīng)刺激的波形的實(shí)例。圖14A舉例說明在至少兩個(gè)電極之間施加的刺激波形，其在CRM刺激脈沖1470和神經(jīng)刺激1471之間交替，所述神經(jīng)刺激1471例示為高頻信號(hào)。所述CRM刺激和神經(jīng)刺激不必交替，因?yàn)橐恍?shí)施方案依據(jù)所感應(yīng)的生理學(xué)參數(shù)(例如，對(duì)于CRM刺激的起搏需要，和對(duì)于神經(jīng)刺激的所感應(yīng)的血壓)的閉環(huán)反饋，以僅基于需要施加CRM和/ 或神經(jīng)刺激。在這些實(shí)施方案中，使用時(shí)域多路傳輸，其中要施加的任何CRM刺激在定時(shí)時(shí)期的一部分內(nèi)提供，并且要施加的任何神經(jīng)刺激在所述定時(shí)時(shí)期的另一部分內(nèi)提供。
圖14B舉例說明在至少兩個(gè)電極之間施加的另一種刺激波形。所示的波形舉例說明同時(shí)的心肌和神經(jīng)刺激的實(shí)例。所述波形具有足以激發(fā)神經(jīng)去極化的信號(hào)頻率。該信號(hào)的振幅增加到足以?shī)Z獲心臟肌肉的電勢(shì)，如在1472所示。圖14C舉例說明在至少兩個(gè)電極之間施加的另一種波形。所示的波形提供具有足以?shī)Z獲心臟肌肉的振幅的CRM刺激脈沖。在1473奪獲了心臟肌肉之后，CRM刺激信號(hào)減弱，以在同一個(gè)電極上提供神經(jīng)刺激1474。在一些實(shí)施方案中，在編程過程中指定所述刺激通道，以提供CRM或神經(jīng)刺激。在一些實(shí)施方案中，在所述可植入裝置的組裝過程中指定所述刺激通道，以通過硬連線、軟件或邏輯電路提供CRM或神經(jīng)刺激。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述刺激電路設(shè)置成遞送用于神經(jīng)刺激的波形，所述波形具有下述近似參數(shù):頻率=20Hz脈沖寬度=300us振幅=1.5-2.0mA這種波形可以作為連續(xù)或間歇性地(例如，占空比=10秒接通，50秒斷開)施加的脈沖序列遞送，例如，以向MI后或心力衰竭患者提供抗-重塑治療。這樣的刺激可以依據(jù)流逝的時(shí)間間隔或所感應(yīng)到的生理學(xué)條件長(zhǎng)期或周期性的施加。已經(jīng)在臨床前研究中證實(shí)，當(dāng)施加到在頸區(qū)域中的迷走神經(jīng)時(shí)，這種波形是特別有效的抗-重塑治療，在所述頸區(qū)域中，所述刺激可以通過神經(jīng)套或跨血管導(dǎo)線施加。用于遞送所述波形的刺激構(gòu)型可以是在本文件中所述的任何構(gòu)型，諸如雙極構(gòu)型或具有遠(yuǎn)場(chǎng)(far-field)皮下返回電極的單極構(gòu)型。所述刺激電路可以專 門遞送神經(jīng)刺激，或可以設(shè)置成也遞送適于CRM的波形。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如在前段或本文件的其它地方所述，可以遞送具有交替極性的相的神經(jīng)刺激波形，所述相在這里稱為第一和第二相。例如，所述波形可以作為具有雙極刺激構(gòu)型和“雙極轉(zhuǎn)換”的單相脈沖遞送，以便所述單相脈沖的相在每個(gè)連續(xù)的脈沖序列中交替。即，具有第一相的單相脈沖的脈沖序列之后是具有第二相的單相脈沖的脈沖序列，所述第一相具有一種極性，所述第二相具有相反極性。圖16和17顯示實(shí)例波形，其通過記錄在所述刺激電極之間的電勢(shì)而生成。圖16顯示這樣的波形的實(shí)例，其中具有正極性的第一相FPl的單相脈沖序列MPTl之后是具有負(fù)極性第二相SPl的單相脈沖序列MPT2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述刺激電路可以設(shè)置成遞送具有雙相脈沖的脈沖序列，以便第一相與第二相交替(即，在所述序列中的每個(gè)連續(xù)的脈沖在極性上交替變化)。圖17顯示具有在極性上交替變化的第一相FP2和第二相SP2的雙相脈沖序列BPTl的實(shí)例。具有交替的極性的這樣的雙相脈沖序列或具有交替的極性的一系列單相脈沖序列可以以周期性或間歇性的基礎(chǔ)施加指定的時(shí)間期間。圖20和21舉例說明用于遞送上述刺激脈沖序列的電路的不同實(shí)施方案。在圖20中，依據(jù)來自控制器1351的命令輸入，電源脈沖輸出電路2003在刺激電極1258A和1258B之間輸出電流脈沖。來自所述控制器的命令輸入指定脈沖定時(shí)、脈沖寬度、電流振幅、和極性。圖21舉例說明另一個(gè)實(shí)施方案，其中電容放電脈沖輸出電路2001用來依據(jù)來自控制器1351的命令輸入在刺激電極1258A和1258B之間輸出電壓脈沖。在這一實(shí)施方案中，來自所述控制器的命令輸入指定脈沖定時(shí)、脈沖寬度、電壓振幅、和脈沖極性。為了使所述控制器指定電壓振幅，所述電壓振幅對(duì)于所述脈沖導(dǎo)致所需的電流振幅，可以通過導(dǎo)線阻抗測(cè)量電路2002測(cè)量導(dǎo)線阻抗。然后，所述脈沖輸出電路的輸出電容器可以充電到對(duì)于每次脈沖適當(dāng)?shù)碾妷骸榱吮O(jiān)測(cè)導(dǎo)線阻抗，將所述控制器編程，以周期性或在使用者通過遙測(cè)命令時(shí)，使所述輸出電容器充電到已知的電壓水平，使所述輸出電容器與所述刺激導(dǎo)線連接，以遞送刺激脈沖，并且測(cè)量所述電容器電壓衰減特定量(例如，到初始值的一半)所花費(fèi)的時(shí)間。為了將患者不適減少到最小，所述導(dǎo)線阻抗步驟應(yīng)該使用盡可能低的電壓進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述控制器編程，以使用第一電壓振幅(例如，I伏特)，并且然后比較所述測(cè)量計(jì)數(shù)(即，電容器衰減時(shí)間)與特定的最小值CntZMin。如果所述測(cè)量計(jì)數(shù)低于CntZMin，則認(rèn)為在測(cè)試過程中遞送的電流太小以致所述測(cè)量不準(zhǔn)確。然后，在更高的第二電壓(例如，2伏特)下遞送第二測(cè)量脈沖。如果該計(jì)數(shù)再次低于CntZMin，則以更高的第三電壓(例如，4伏特)遞送第三測(cè)量脈沖。使用典型的刺激導(dǎo)線，該步驟將測(cè)量電流限制在約 lmA-0.6mA。圖18和19顯示由電容放電脈沖輸出電路產(chǎn)生的波形實(shí)例，其分別對(duì)應(yīng)圖16和17的波形。使用電容放電脈沖輸出電路，每個(gè)脈沖的電壓振幅不恒定，使用電源脈沖輸出電路的情形也如此。因此，圖18和19顯示這樣的脈沖，其中電壓升高到初始數(shù)值，并且然后隨著輸出電容器放電而衰減。此外，所述電路可以結(jié)合在單相脈沖之間的無源(passive)再充電，以消耗來自所述刺激電極的后電位。圖18顯示這樣的無源再充電周期，其中所述輸出電路以這樣的方式轉(zhuǎn)換，所述方式引起脈沖之間的電壓稍微以與所述脈沖相反的方向過沖，并且隨著在所述刺激電極之間的后電位放電而衰減到零。在雙相脈沖的情形中，不需要無源再充電，因?yàn)槊總€(gè)脈沖放電由在前的脈沖所產(chǎn)生的后電位。圖19顯示在雙相脈沖之間的相間延遲IPD。在某些實(shí) 施方案中，可能需要最小化或者甚至消除這種延遲。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用雙相脈沖序列或一系列具有交替的極性的單相脈沖序列，對(duì)于第一和第二相的刺激參數(shù)可以分別進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，關(guān)于雙相脈沖序列的第一和第二相的脈沖寬度和振幅可以選擇為相同的或不同的。在一系列具有交替極性的單相脈沖序列的情形中，所述第一和第二相中每一相的脈沖寬度、脈沖振幅、占空比和頻率可以選擇是相同的或不同的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，利用這樣的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，S卩，用不同極性的脈沖刺激迷走神經(jīng)可以具有不同的效果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用交替的極性的迷走神經(jīng)刺激不僅導(dǎo)致防止或逆轉(zhuǎn)上述心臟重塑的所需的治療效果，而且導(dǎo)致不希望有的副作用的減少，所述交替的極性以雙向脈沖序列遞送或通過具有交替極性的單相脈沖序列遞送。來自迷走神經(jīng)刺激的這樣的副作用可以包括，例如，由于喉的迷走神經(jīng)支配導(dǎo)致撕?jiǎn)『涂人?。為了?shí)現(xiàn)在治療效果和不需要的副作用之間的最佳平衡，可以隨時(shí)間施加具有交替極性的神經(jīng)刺激波形，同時(shí)改變關(guān)于每種極性的脈沖振幅和脈沖寬度。當(dāng)脈沖振幅和寬度改變時(shí)，可以進(jìn)行關(guān)于所提供的治療益處和任何不需要的副作用的程度的臨床測(cè)定。例如，可以施加雙相脈沖序列或具有交替極性的系列單相脈沖序列，其中將對(duì)于一種極性的脈沖振幅和脈沖寬度滴定到治療劑量。然后，調(diào)節(jié)關(guān)于相反極性的脈沖振幅和脈沖寬度，以控制副作用的存在?？梢詰{經(jīng)驗(yàn)確定所述脈沖序列的兩種極性中哪一種極性負(fù)責(zé)產(chǎn)生治療益處和哪種極性負(fù)責(zé)減少副作用。這樣的滴定步驟可以在植入所述裝置后由臨床醫(yī)師進(jìn)行，其中刺激參數(shù)如脈沖寬度和振幅通過遙測(cè)調(diào)節(jié)。所述裝置還可以設(shè)置成自動(dòng)滴定治療劑量至在特定時(shí)期內(nèi)的目標(biāo)振幅。例如，這樣的滴定可以在MI后的首個(gè)1-2周內(nèi)迅速進(jìn)行，在臨床前研究中已經(jīng)表明，MI后的首個(gè)1-2周是獲得最大治療益處的時(shí)候。圖22是示例性神經(jīng)刺激器的結(jié)構(gòu)框圖。電池220向所述裝置的電子電路組件提供電能?？删幊痰碾娮涌刂破?00與脈沖發(fā)生電路205接口，并且控制神經(jīng)刺激脈沖的輸出。所述控制器還可以與用于感應(yīng)心臟活動(dòng)或其它生理學(xué)變量的感應(yīng)接口。所述控制器200可以由與存儲(chǔ)器通信的微處理器組成，其中所述存儲(chǔ)器可以包括用于程序存儲(chǔ)的R0M(只讀存儲(chǔ)器)和用于數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的RAM(隨機(jī)存取存儲(chǔ)器)。所述控制器還可以使用設(shè)計(jì)的狀態(tài)機(jī)器類型，通過其它類型的邏輯電路(例如，離散的組件或可編程的邏輯陣列)執(zhí)行。所述控制器包括用于產(chǎn)生時(shí)鐘信號(hào)的電路，所述時(shí)鐘信號(hào)用來保持追蹤流逝的時(shí)間間隔并且依據(jù)確定的時(shí)間表遞送神經(jīng)刺激。所述脈沖發(fā)生電路205可以與在心臟起搏器中所用的相似，或者與參照?qǐng)D21和22所述的相似。脈沖發(fā)生電路通過導(dǎo)線210將電刺激脈沖遞送至神經(jīng)刺激電極215 (或者在雙極導(dǎo)線的情形中遞送至多個(gè)電極)。例如，所述神經(jīng)刺激電極可以是可以放置用于刺激迷走神經(jīng)或壓力感受器的套囊或跨血管電極。與控制器200接口的磁力或觸覺驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)換器240允許患者起始和/或終止神經(jīng)刺激脈沖的遞送。一旦開始，所述神經(jīng)刺激脈沖可以持續(xù)遞送預(yù)先確定的時(shí)間長(zhǎng)度或按照預(yù)先確定的時(shí)間表遞送。在該實(shí)施方案中的脈沖頻率、脈沖寬度、脈沖振幅、脈沖極性和雙極/單極刺激構(gòu)型是可編程的參數(shù)，其最佳設(shè)置依賴于刺激位點(diǎn)和刺激電極的類型。所述裝置還可以裝配有不同的感應(yīng)形式，用于感應(yīng)被神經(jīng)刺激影響的生理學(xué)變量。然后，可以編程所述裝置，以使用這些變量控制神經(jīng)刺激的遞送。在圖22中的裝置包括通過導(dǎo)線310與電極315 (或在雙極導(dǎo)線的情形中與多個(gè)電極)連接的感應(yīng)電路305，所述導(dǎo)線310可以靜脈內(nèi)放置在心臟中以檢測(cè)心臟電活動(dòng)。所述感應(yīng)電路305允許所述裝置測(cè)量心率，并且計(jì)算源自于其的參數(shù)如心率變異性或心率震蕩，以用于控制神經(jīng)刺激的遞送?？梢蕴峁┓珠_的感應(yīng)通道，用于檢測(cè)心房和心室跳動(dòng)。例如，迷走神經(jīng)刺激減緩心率，并且所述裝置可以被編程，以響應(yīng)檢測(cè)到的心率中的變化而滴定遞送的神經(jīng)刺激水平。由于神經(jīng)刺激還可以影響呼吸速率，所以所述裝置還包括微型換氣傳感器250，并且可以被編程，以響應(yīng)所檢測(cè)到的呼吸速率的改變而滴定所遞送的神經(jīng)刺激的水平。加速度計(jì)260也可以與所述控制器接口，所述控制器使得所述裝置能夠檢測(cè)心音，其強(qiáng)度 可以反映心肌收縮性。壓力傳感器也可以用于該目的。加速度計(jì)260也可以用來檢測(cè)由迷走神經(jīng)刺激引起的咳嗽。然后，可以將所述裝置編程，以便如果檢測(cè)到患者持久咳嗽時(shí)，減少或終止神經(jīng)刺激。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，本文所示和所述的模塊和其它電路可以使用軟件、硬件、以及硬件與軟件的組合執(zhí)行。因此，術(shù)語模塊意欲包括軟件執(zhí)行、硬件執(zhí)行、以及軟件和硬件執(zhí)行。本內(nèi)容中示例的方法不意欲排除本發(fā)明主題范圍內(nèi)的其它方法。當(dāng)閱讀并理解本內(nèi)容時(shí)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解本發(fā)明主題范圍內(nèi)的其它方法。上述確定的實(shí)施方案，以及所示例的實(shí)施方案的部分，不必是互相排斥的。這些實(shí)施方案，或其部分可以組合。例如，不同實(shí)施方案組合兩個(gè)或多個(gè)所示的方法。在各個(gè)實(shí)施方案中，上文提供的方法作為計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)信號(hào)執(zhí)行，所述計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)信號(hào)包含在載體波或傳播的信號(hào)中，其代表一系列指示，當(dāng)由處理器執(zhí)行時(shí)，其使得處理器實(shí)施各自的方法。在各個(gè)實(shí)施方案中，上文提供的方法作為包含在計(jì)算機(jī)可訪問的介質(zhì)中的一組指示而執(zhí)行，所述指示能夠指導(dǎo)處理器實(shí)施各自的方法。在各個(gè)實(shí)施方案中，所述介質(zhì)是磁介質(zhì)、電介質(zhì)或光學(xué)介質(zhì)。盡管已經(jīng)在本發(fā)明中舉例說明和描述了具體的實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，目的是實(shí)現(xiàn)相同目的的任何安排可以替代所示的具體實(shí)施方案。本申請(qǐng)意欲覆蓋本發(fā)明主題的改變或變化。應(yīng)該理解，上述描述意欲是舉例說明性的，并不是限制性的。在閱讀了上述描述后，在其它實(shí)施方案中上述實(shí)施方案的組合以及上述實(shí)施方案的部分的組合對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。本發(fā)明主題的范圍應(yīng)該參考后附的權(quán)利要求以及所述權(quán)利要求有權(quán) 要 求的等價(jià)物的全部范圍確定。
權(quán)利要求
1.一種可植入裝置，所述裝置包括: 用于向一個(gè)或多個(gè)電極遞送電刺激的刺激電路，所述電極適于布置成刺激心臟和迷走神經(jīng)； 與所述刺激電路連接的控制器，其用于控制通過所述刺激電路的電刺激遞送； 與所述控制器接口的加速度計(jì): 其中設(shè)置所述控制器以操作所述刺激電路以便向所述一個(gè)或多個(gè)電極遞送心臟起搏脈沖和神經(jīng)刺激脈沖兩者；并且 其中如果從加速度計(jì)信號(hào)檢測(cè)到咳嗽，則設(shè)置所述控制器以減少或停止神經(jīng)刺激脈沖的遞送。
2.權(quán)利要求1的裝置，其 中設(shè)置所述控制器以將所述神經(jīng)刺激脈沖和心臟起搏脈沖作為根據(jù)更低頻率的心臟起搏信號(hào)調(diào)制的更高頻率的神經(jīng)刺激信號(hào)來遞送。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中設(shè)置所述控制器以交替地遞送心臟起搏脈沖和神經(jīng)刺激脈沖。
4.權(quán)利要求1的裝置，其中設(shè)置所述控制器以使所述刺激電路將神經(jīng)刺激脈沖作為具有交替極性的雙相脈沖序列來遞送。
5.權(quán)利要求1的裝置，其中設(shè)置所述控制器以使所述刺激電路將神經(jīng)刺激脈沖作為一系列單相脈沖序列來遞送，其中每個(gè)連續(xù)脈沖序列的極性交替。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中將所述控制器設(shè)置成連續(xù)遞送神經(jīng)刺激脈沖。
7.權(quán)利要求1的裝置，其中將所述控制器設(shè)置成在特定的時(shí)間段間歇性地遞送神經(jīng)刺激脈沖。
8.權(quán)利要求1的裝置，其中將所述控制器設(shè)置成以10秒接通和50秒斷開的占空比間歇性地遞送神經(jīng)刺激脈沖。
9.權(quán)利要求1的裝置，其中所述刺激電路還包括電源脈沖輸出電路，用于輸出電流振幅由所述控制器指定的神經(jīng)刺激脈沖。
10.權(quán)利要求1的裝置，其中所述刺激電路還包括電容放電脈沖輸出電路和導(dǎo)線阻抗測(cè)量電路，用于輸出電流振幅由所述控制器指定的脈沖。
11.權(quán)利要求1的裝置，其中設(shè)置所述控制器以使所述刺激電路將神經(jīng)刺激脈沖作為一系列單相脈沖序列遞送，其中每個(gè)連續(xù)脈沖序列的極性以第一和第二相交替，并且此外其中所述第一和第二相各自的脈沖寬度、脈沖振幅、占空比和頻率是分別地可調(diào)整的。
12.權(quán)利要求11的裝置，其中對(duì)所述控制器進(jìn)行編程以便滴定所述第一相以獲得所需的治療益處，并且滴定所述第二相以獲得所需的副作用減少。
全文摘要
本發(fā)明是用于神經(jīng)刺激的系統(tǒng)。各個(gè)方面提供一種可植入裝置。在不同實(shí)施方案中，所述裝置包括至少一個(gè)端口，其中每個(gè)端口適合使具有電極的導(dǎo)線與所述裝置連接。所述裝置還包括刺激平臺(tái)，其包括與所述至少一個(gè)端口連接的感應(yīng)電路，以感應(yīng)固有的心臟信號(hào)，和包括通過刺激通道與所述至少一個(gè)端口連接的刺激電路，以通過所述刺激通道向所述電極遞送刺激信號(hào)。所述刺激電路適合通過所述刺激通道遞送刺激信號(hào)，用于神經(jīng)刺激治療和CRM治療。所述感應(yīng)和刺激電路適合實(shí)施CRM功能。所述裝置還包括與所述感應(yīng)電路和所述刺激電路連接的控制器，以控制所述神經(jīng)刺激治療和所述CRM治療。本發(fā)明提供了其它的方面和實(shí)施方案。
文檔編號(hào)A61N1/362GK103203076SQ201310125058
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2007年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月29日
發(fā)明者伊馬德·利布斯, 安德魯·P·克拉默, 安松尼·V·卡帕羅索, 克里斯托弗·J·詹姆斯, 斯蒂芬·魯布爾, 趙偉英 申請(qǐng)人:心臟起搏器股份公司