專利名稱：用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物的制作方法
用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物本申請是中國發(fā)明專利申請(申請日:2009年5月13日；申請?zhí)?200980127328.7 (國際申請?zhí)?PCT/EP2009/055788);發(fā)明名稱:用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物)的分案申請。
背景技術：
氧化應激(Oxidative stress)和炎癥牽涉在代謝性疾病、糖尿病、肥胖癥、血脂障礙(dyslipidemia)和它們相關的心血管并發(fā)癥的發(fā)病中。例如，氧化應激是導致胰島素抵抗(insulin resistance)、β細胞功能障礙(β-cell dysfunction)、葡萄糖耐量降低和
II型糖尿病的常見致病因子。就炎癥而言，臨床研究表明，急性高血糖癥導致循環(huán)性炎癥細胞因子TNF a、IL6和IL18的水平升高。在高血糖癥和/或高脂血癥(hyperlipidemia)期間，線粒體通過三羧酸循環(huán)(TCAcycle)活性和線粒體內(nèi)膜的相關電子傳遞鏈產(chǎn)生細胞能量。然而，當線粒體生成的ATP產(chǎn)物水平升高時，線粒體也可生成重要的活性氧物質(reactive oxygen species, R0S)和活性氮物質(reactive nitrogen species, RNS)。細胞具備了若干抗氧化酶以中和ROS和RNS0例如，超氧陰離子(superoxide anion)在線粒體內(nèi)通過二氧化猛超氧化物歧化酶(MnSOD)被酶促轉化為過氧化氫。過氧化氫之后可經(jīng)線粒體酶谷胱甘肽(GSH)過氧化物酶快速除去。另一種抗氧化物酶，即過氧化氫酶，是僅在過氧化物酶體中發(fā)現(xiàn)的過氧化氫解毒酶(detoxifying enzyme)。谷胱甘肽(GSH)可能是細胞具備的最重要的防御，用于清除線粒體代謝廣生的ROS和繼發(fā)于聞血糖癥和聞脂血癥所廣生的過量自由基。然而，盡管細胞具有多種可得的抗氧化物機制，損傷最有可能發(fā)生在ROS過量/或抗氧化物途徑具有壓倒性優(yōu)勢(如同糖尿病中時常發(fā)生的情況那樣)。在糖尿病患者中，有責任清除自由基的抗氧化物酶的水平降低。在頻繁和嚴重的高血糖發(fā)作后，糖尿病患者的谷胱甘肽庫(glutathione pools)變得衰竭。現(xiàn)在廣為接受的是，在糖尿病、胰島素抵抗和肥胖癥中活性氧物質(ROS)的過量產(chǎn)生促成了由糖脂毒性(glucolipotoxicity)引起的細胞和組織功能障礙和損傷。具體而言，與體內(nèi)的多種其他細胞相比，胰腺β細胞具有相對低的自由基解毒和氧化還原反應調(diào)節(jié)酶水平，所述酶如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和硫氧還蛋白(thioredoxin)。受限的清除系統(tǒng)的后果就是，ROS在β細胞中的濃集可快速增加，由此損害β細胞。由此，在高血糖條件下，ROS的生成和隨后的氧化應激，促成了在II型糖尿病中所觀察到的β細胞惡化。ROS也被視為用于釋放細胞因子的有力刺激物，并且增加的超氧化物能夠經(jīng)NF-kB活化來促進炎癥。由此，在牽涉在糖尿病及其進展中的過程中，致使慢性炎癥和胰島素抵抗的氧化應激和相關的NF-kB活化是關鍵的。給藥谷胱甘肽，即一種強力的抗氧化物，完全抑制了細胞 因子水平升高，這提供了這樣的進一步證據(jù)，即在人高血糖癥中氧化應激機制介導了炎癥作用。水楊酸鹽(酯)或阿司匹林樣藥物，是一些最常用的抗炎藥。二十多年以來，阿司匹林的抗炎特性幾乎排他性地歸因于通過抑制環(huán)氧合酶活性來阻斷前列腺素合成。最近，已發(fā)現(xiàn)阿司匹林和水楊酸鈉抑制轉錄因子NF-kB的活化。高劑量的水楊酸鹽(酯)被認為抑制NF-kB及其上游活化劑IKB激酶β (IKK β )。此外，高劑量的水楊酸降低血糖水平。最近的研究報告，給予水楊酸鹽(酯)或雙水楊酯(Salsalate)的糖尿病動物顯示了 IKKβ活性的降低，伴隨胰島素敏感度改善。在Zucker fa/fa大鼠或ob/ob小鼠中通過皮下輸注給藥高劑量的水楊酸鹽(酯)(120mg/kg/日)3-4周顯示出抗糖尿病作用，空腹血糖降低和葡萄糖耐量改善。高劑量的水楊酸的有益作用最近已在用4.5g/日的雙水楊酯治療的人類糖尿病患者中報告。然而，在這種高劑量時，副作用如耳鳴增加了 66%，并且胃出血和潰瘍的長期危險也有所增加。由此，本領域仍然存在通過改善炎癥和與所述炎癥相關的氧化過程來治療代謝性病癥(特別是糖尿病)的化合物的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及綴合物(conjugate),其包含水楊酸和抗氧化劑。本發(fā)明的綴合物用于治療動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、神經(jīng)病(neuropathy)、腎病(nephropathy)、視網(wǎng)膜病(retinopathy)、炎性病癥(inflammatory disorders)、心血管疾病(cardiovasculardiseases),以及代謝性病癥(metabolic disorders),如包括I型和II型糖尿病在內(nèi)的任何形式的糖尿病、代謝綜合征、高血糖癥和胰島素敏感度。所述綴合物還用于降低晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycated end products, AGEs)、R0S、脂質過氧化、組織和血衆(zhòng)TNFa和IL6水平，以及延緩或阻止與動脈粥樣硬化相關的心血管并發(fā)癥。本發(fā)明的綴合物還用于保護胰腺β細胞，防止它們的損傷或衰竭以及隨后降低的胰島素分泌。具體而言，如下舉例說明本發(fā)明:通過沙那西定(salnacedin)，即一種水楊酸和N-乙酰半胱氨酸的綴合物治療本申請披露的病癥的用途。本發(fā)明化合物特別是實施例1的化合物(沙那西定)，顯示了相對于用單獨的抗氧化劑或單獨的抗炎藥治療的累加效應或協(xié)同效應。所述累加效應或協(xié)同效應改善了抗糖尿病作用，同時降低了與單一療法相關的副作用。具體而言，用實施例1或沙那西定治療改善了抗糖尿病作用，同時降低了與水楊酸相關的胃出血的危險和/或與N-乙酰半胱氨酸相關的耳鳴的危險。本發(fā)明還提供了在哺乳動物或患者中治療動脈粥樣硬化、神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、炎性病癥、心血管疾病，以及代謝性病癥的方法，其包括以下步驟:對需要所述治療的哺乳動物或患者給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.權利要求1的化合物，其中所述代謝性病癥為血脂障礙、胰島素抵抗、β細胞功能障礙、高血糖癥、代謝綜合征和包括I型和II型糖尿病在內(nèi)的任何形式的糖尿病。
3.權利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；?； R2> R3> R4和R5獨立為氫、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基。
4.權利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；? R2> R3> R4和R5獨立為氫、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基； R7為(C1-C6)烷氧基或羥基； R8為氫； R9為(C1-C6)烷基羰基； X為S ;以及 L 為 CH2。
5.權利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；? R2、R3、R4和R5獨立為氫、三氟甲基或2，4- 二氟苯基； R7為乙氧基、甲氧基或輕基； R8為氫； R9為乙酰基； X為S ;以及 L 為 CH2。
6.權利要求1或2的化合物，其中 R1為氫或乙?；?； R2> R3> R4和R5獨立為氫、三氟甲基，或2，4- 二氟苯基；以及 R6為(L)N-乙酰半胱氨酸。
7.權利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 的化合物。
8.權利要求1或2的方法，其中式(I)化合物為實施例1的化合物。
9.權利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實施例13的化合物。
10.權利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實施例19的化合物。
11.權利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物為實施例20的化合物。
12.權利要求2的化合物，其中式(I)化合物為實施例21的化合物。
13.實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21 的化合物，用于在需要治療的哺乳動物或患者中降低甘油三酯和/或游離脂肪酸。
14.權利要求13的化合物，其中所述化合物為實施例1的化合物。
15.權利要求13的化合物，其中所述化合物為實施例13的化合物。
16.權利要求13的化合物，其中所述化合物為實施例19的化合物。
17.權利要求13的化合物，其中所述化合物為實施例20的化合物。
18.權利要求13的 化合物，其中所述化合物為實施例21的化合物。
全文摘要
一種用于治療代謝性病癥的水楊酸鹽(酯)綴合物。本發(fā)明涉及用作為綴合物的化合物治療代謝性病癥的方法。
文檔編號A61K31/616GK103251631SQ20131012236
公開日2013年8月21日 申請日期2009年5月13日 優(yōu)先權日2008年5月13日
發(fā)明者亞歷克.梅因, 盧克.馬蒂克勞澤爾, 埃里克.馬約克斯, 西爾維亞.加西亞維森特, 馬塔.塞拉諾穆諾茲, 安東尼奧.佐爾扎諾奧拉特 申請人:根梅迪卡治療公司