右旋糖酐鐵顆粒及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】右旋糖酐鐵顆粒的制備工藝，按下列步驟制備：配料：右旋糖酐鐵250克、乳糖12000克、糊精7000克、聚維酮k30?50克、阿司帕坦25克；步驟：右旋糖酐鐵、乳糖、糊精、聚維酮k30、阿司帕坦分別過80目篩備用，按處方量稱取輔料與主藥，混和均勻。加黏合劑制軟材，16目篩制粒，60℃干燥。12目篩整粒測定顆粒含量，確定袋重，裝袋。傳統(tǒng)的右旋糖酐鐵片的制備工藝需要制成顆粒后壓片，生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本高，而本發(fā)明的工藝直接制成顆粒劑不需要壓片，縮短生產(chǎn)周期且工藝簡單。加入矯味劑，改善了口味，提高患者服藥的順應(yīng)性以滿足醫(yī)療需要。
【專利說明】右旋糖酐鐵顆粒及其制備工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及顆粒劑【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種含右旋糖酐鐵的顆粒及其制備工藝

【背景技術(shù)】
[0002] 本品是右旋糖酐和鐵的絡(luò)合物，為可溶性鐵。右旋糖酐鐵在小腸粘膜和結(jié)腸被右 旋糖酐分解，元素鐵被機(jī)體吸收利用。由于本品能影響乙酰輔酶A、琥珀酸脫氫酶、黃嘌呤氧 化酶，細(xì)胞色素還原酶的活性，并參與血紅蛋白、細(xì)胞素合成，故具有明顯的促進(jìn)造血干細(xì) 胞核分裂作用，從而促進(jìn)血紅蛋白的合成。鐵是紅細(xì)胞中血紅蛋白的組成元素。缺鐵時，紅 細(xì)胞合成血紅蛋白量減少，致使紅細(xì)胞體積變小，攜氧能力下降，形成缺鐵性貧血。口服本 品可補充鐵元素，糾正缺鐵性貧血。據(jù)國家最新調(diào)查研究表明：缺鐵性貧血在我國兒童的比 率非常高，是一種常被家長疏忽了的常見病。1歲以下嬰兒患病率為22-31% ;1?3歲幼 兒為14?29% :3?6歲學(xué)齡前兒童為7?26%。即使在發(fā)達(dá)的歐美國家兒童的患病率 也達(dá)到5%左右。但由于在患病初期以及輕度貧血時（現(xiàn)在大多數(shù)患兒都是輕度），從外觀 和行為表現(xiàn)上沒有什么明顯的癥狀，因而很容易被家長忽略。經(jīng)常是在做體檢化驗或是貧 血程度較重時才被發(fā)現(xiàn)，然而缺鐵性貧血對兒童的生長發(fā)育影響很大，長期貧血的孩子會 個子矮小、體力差，智力和情緒也會受影響，因此專家提醒家長們要充分給予關(guān)注。6歲以下 兒童每100毫升血液中血色素的含量應(yīng)為11克，低于11克者為貧血。
[0003] 成人也會因食物結(jié)構(gòu)不合理（如素食等）、經(jīng)血過多、妊娠、頻繁供血、長期超運動 量訓(xùn)練、長期服用阿司匹林、慢性胃腸道疾病引起的鐵吸收障礙（胃大部切除術(shù)后、胃腸功 能紊亂、不明原因的腹瀉、慢性腸炎等）和鐵丟失過多（胃腸道失血、痔瘡、胃十二指腸潰 瘍、胃腸道腫瘤、寄生蟲感染、食道或胃底靜脈曲張破裂等）造成缺鐵性貧血。
[0004] 口服硫酸亞鐵早已廣泛應(yīng)用于臨床治療缺鐵性貧血，但因為硫酸亞鐵對上消化道 刺激較大致使一些患者因出現(xiàn)上消化道反應(yīng)癥狀不能堅持治療，從而延誤了病情，未被吸 收的鐵到達(dá)結(jié)腸和直腸后，因該部位不能吸收鐵劑，易造成便秘。近來研究表明，有機(jī)高價 鐵（三價鐵）復(fù)合物同樣能被腸道吸收，其生物利用度不低于硫酸亞鐵（二價鐵），臨床治 療結(jié)果顯示治療效果更佳且副作用少。臨床試驗表明右旋糖酐鐵在治療缺鐵性貧血的治 愈率和總有效率均明顯高于硫酸亞鐵組，而且起效快副反應(yīng)少。右旋糖酐鐵片口服后在胃 腸內(nèi)溶解，經(jīng)腸黏膜右旋糖酐酶作用分解為右旋糖酐鐵和游離鐵，游離鐵在腸道通過被動 和主動兩種途徑吸收入血液，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合后進(jìn)入血循環(huán)，被造血組織攝取利用。鐵吸收 后也可以鐵蛋白或含鐵血黃素形式儲存于肝、脾、骨髓及其它網(wǎng)狀內(nèi)皮組織，余量經(jīng)腎臟排 出。
[0005] 健康志愿者20名，隨機(jī)雙交叉單劑量口服右旋糖酐鐵分散片和右旋糖酐鐵片， 劑量分別為l〇〇mg，劑間間隔2周。于服藥后36h內(nèi)多點抽取靜脈血；用原子吸收分光 光度法測定血漿中鐵濃度。用3p97藥代動力學(xué)程序計算相對生物利用度和評價生物 等效性。結(jié)果：單劑量口服分散片和片劑后血漿中鐵Cmax分別為（1.609±0.256)mg/ L 和（1. 576±0· 196)mg/L ;Tmax 分另ij 為（3· 800±0· 616)h 和（4· 200±0· 523)h ;AUC(0_36) 分另Ij 為（16. 056±4· 874) (mg · h)/L 和（15. 518±4· 162) (mg · h)/L ;AUC(cl_inf)分另ij 為 (17. 235±5· 061) (mg 和（16. 522±4· 246) (mg ;分散片與片劑人體相對生物利 用度為（104. 1±19.8)%。[1]
[0006] 鐵劑主要在十二指腸及空腸近端吸收。實驗研究證實，有機(jī)高價鐵（三價鐵）復(fù) 合物能被腸道吸收，而且其生物利用度不低于亞鐵。右旋糖酐鐵片口服后在胃腸內(nèi)溶解，經(jīng) 腸黏膜右旋糖酐酶作用分解為右旋糖酐鐵和游離鐵，游離鐵在腸道通過被動和主動兩種途 徑吸收入血液，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合后進(jìn)入血循環(huán)，被造血組織攝取利用。鐵吸收后也可以鐵蛋 白或含鐵血黃素形式儲存于肝、脾、骨髓及其它網(wǎng)狀內(nèi)皮組織，余量經(jīng)腎臟排出。
[0007] 在兒童缺鐵性貧血中的治療效果
[0008] 賴四海等根據(jù)全國小兒血液病學(xué)術(shù)會議制定的小兒IDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對3個幼兒 園篩查出IDA兒童186名，年齡在4-6歲，患兒中男80例，女106例，男：女=1 : 1.13， 并在各幼兒園隨即分為1、2、3個編號組，1組：硫酸亞鐵組男27例，女37例（男：女= 1 : 1.37)，年齡4. 98± 1.34歲，體重17. 32±3. 13kg ;2組：右旋糖鐵片組男26例，女34例 (男：女=1 : 1.31)，年齡4. 91 ±1.42歲，體重16. 87±2. 94kg ;3組：紅桃K生血劑組男 27 例，女 35例（男：女=1 : 1.30)，年齡 5. 02± 1.86 歲，體重 17. 69±4. 32kg。3 個組的 兒童性別分布、年齡構(gòu)成及體重均值，經(jīng)X和t值檢驗，均無顯著性差異（P < 0. 05)，有可比 性。
[0009] 觀察指標(biāo)：①于服藥前進(jìn)行一般體檢，服藥期間由專人記錄兒童有無惡心、嘔吐、 腹痛、腹瀉、面潮紅等副反應(yīng)。
[0010] ②血液學(xué)指標(biāo)：于服藥前和服藥結(jié)束后兩次的血紅蛋白（Hb)，用氰化高鐵血紅蛋 白比色法；血清鐵（SI)，血清鐵總結(jié)和力（TIBC)，血清鐵飽和度（IS)，用4, 7-二苯基-1， 10-菲羅啉二磺酸鹽為顯色劑的微量測定法；血清鐵蛋白（SF)，用放免平衡競爭結(jié)合抗法。 對所有病例治療后均定期測外周血Hb、RBC、HCT、MCV、MCH及MCHC的動態(tài)變化。
[0011] ③視、聽反應(yīng)時測試，測定前經(jīng)訓(xùn)練，正式測定每人給15次信號，除去最大最小兩 次數(shù)字，其余取均值。
[0012] 試驗結(jié)果：
[0013] ①各組治療后2、4、6、8周治愈率和總有效率比較硫酸亞鐵組明顯低于右旋糖酐 組和紅桃K生血劑組，且表現(xiàn)出后兩組起效快的特點，后兩組之間比較無明顯性差異。
[0014] ②視、聽反應(yīng)時。硫酸亞鐵組視反應(yīng)時治療前與治療結(jié)束時比較有顯著提高（P < 0. 05)，則聽反應(yīng)時治療后比治療前時間縮短，但無顯著性差異（P > 0. 05);右旋糖酐鐵 片組和紅桃K生血劑組治療后比治療前視、聽反應(yīng)時非常明顯縮短（P < 0. 01)，結(jié)果說明3 個組兒童缺鐵性貧血糾正后兒童神經(jīng)反應(yīng)能力明顯提高，且后兩個組優(yōu)于硫酸亞鐵組。
[0015] 在孕婦缺鐵性貧血的治療效果
[0016] 衡水市第四人民醫(yī)院王利輝2005年5月?2006年12月收治門診產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)輕 中度貧血孕婦并自愿參加該治療組的共80人，排除其他原因引起的貧血患者。孕周28? 38周，年齡21?39歲。給予右旋糖酐鐵片劑（天津懷仁制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國 藥準(zhǔn)字H12020668)。4片每日2次飯后服。每周復(fù)查血常規(guī)，每兩周復(fù)查血清鐵。服用右 旋糖酐鐵后，各項指標(biāo)上升，且與服藥時間成正相關(guān)，血清鐵和Hb的恢復(fù)比其余幾項指標(biāo) 要快。
[0017] 由于孕婦在懷孕期間對鐵的需要量增加，平均每天需鐵約4mg，若不能及時補充， 容易消耗孕婦體內(nèi)的儲存鐵導(dǎo)致缺鐵。妊娠期母體骨髓和胎兒母體血清中的鐵，一般情況 下胎兒組織總是在競爭中占優(yōu)勢，而且鐵通過胎盤的轉(zhuǎn)運是單向的，不論母體是否缺鐵，胎 兒都按時攝鐵，即使母體極度缺鐵也不可能逆轉(zhuǎn)，故母體缺鐵導(dǎo)致造血能力降低而發(fā)生貧 血，嚴(yán)重者導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低。孕婦貧血可造成胎兒氧供和營養(yǎng)物質(zhì)不足引起胎兒生 長受限、胎兒窘迫、早產(chǎn)或死胎。當(dāng)血紅蛋白<l〇〇g/L時應(yīng)補充鐵劑。所以妊娠期鐵的補 充非常重要，尤其是中晚期一經(jīng)發(fā)現(xiàn)及時補充。
[0018] 鐵的補充，吸收是關(guān)鍵，右旋糖酐鐵是右旋糖酐和鐵的絡(luò)合物，為可溶性鐵，為有 機(jī)高價鐵（三價鐵）復(fù)合物。試驗結(jié)果表明，右旋糖酐鐵治療缺鐵性貧血，血清鐵的恢復(fù)快， 服藥兩周后血清鐵即有明顯上升，更好的恢復(fù)了鐵的儲存。補鐵效果好，是治療妊娠缺鐵性 貧血理想的藥物。
[0019] 單劑量給藥毒性：小鼠口服和靜脈注射右旋糖酐鐵的LD50均大于2500mg/kg。年 齡為6-8周的MF1小鼠、Porton大鼠和沙土鼠皮下注射高劑量的鐵制劑（10mg/10g)，6周后 在大鼠和小鼠的肝臟中未發(fā)現(xiàn)鐵在星狀竇周細(xì)胞聚集的現(xiàn)象，肝臟也未出現(xiàn)纖維化現(xiàn)象。 給雄性C57BL/10小鼠單劑量腹腔注射12mg右旋糖酐鐵，9周后小鼠肝臟的小葉體無損傷出 現(xiàn)。
[0020] 多劑量給藥毒性：對大鼠和家兔給予總劑量為20mg/kg鐵的多劑量研究發(fā)現(xiàn)，在 低劑量組中無顯著的損傷出現(xiàn)，在大鼠的高劑量組中與對照組相比，大鼠體重有所增加，肝 臟出現(xiàn)腫大，但未導(dǎo)致肝功能的損傷。給年齡10個月的Beagle狗每周2次每次相當(dāng)于 50mg/kg鐵的右旋糖酐鐵，共持續(xù)5周，結(jié)果顯示，對肝臟的影響與其他動物相似，但在鞏膜 出現(xiàn)色斑。對Spraque-dawley小鼠短期給予大劑量右旋糖酐鐵（100mg/kg鐵共7天），對 動物肝臟進(jìn)行解剖組織學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞中出現(xiàn)鐵的沉積，但未見對肝細(xì)胞的損害。肝 細(xì)胞中鐵的濃度有明顯增加與肝細(xì)胞中脂類過氧化物和聚胺氧化酶活性增加有關(guān)。
[0021] 無證據(jù)表明本品對生殖能力有毒性作用、致畸、致突變和致癌作用。
[0022] 綜上所述，右旋糖酐鐵是一種較為理想的口服鐵劑，改造現(xiàn)有的右旋糖酐鐵品種 使之成為顆粒劑的形式，一方面可以提高其生物利用度，另一方面改善了口味，也方便兒童 沖服。提高患者服藥的順應(yīng)性。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0023] 本發(fā)明的目的之一是提供一種右旋糖酐鐵顆粒，省略了片劑的崩解過程，改善了 溶出度，提高生物利用度增強(qiáng)了療效。
[0024] 本發(fā)明的目的之二是提供一種右旋糖酐鐵顆粒，改善了口味，提高患者服藥的順 應(yīng)性以滿足醫(yī)療需要。
[0025] 因為右旋糖酐鐵主要用于兒童的補鐵，甜甜的口感對幫助兒童服藥有很大的幫 助。而右旋糖酐鐵為棕褐色或者棕黑色結(jié)晶性粉末，無臭；在熱水中略溶，
[0026] 本發(fā)明的目的之三是提供一種右旋糖酐鐵顆粒的制備工藝。
[0027] 本發(fā)明的技術(shù)方案有下列：
[0028] 右旋糖酐鐵顆粒，該顆粒劑的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐鐵 5-40份、輔料若干；輔料包括填充劑100-300份、粘合劑5-50份、矯味劑0-5份。該方案可 實現(xiàn)發(fā)明的目的之一。
[0029] 右旋糖酐鐵顆粒，填充劑是乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的任意一種或幾 種；黏合劑包括聚維酮k30、羥丙甲纖維素、蔗糖、明膠中的任意一種或幾種；矯味劑是阿司 帕坦、甜菊素、糖精鈉中的任意一種或幾種。該方案可實現(xiàn)發(fā)明的目的之一。
[0030] 填充劑是用以增加顆粒劑的重量和體積，利于成型和分劑量。黏合劑是便于濕法 制粒軟材成型起粘合作用的藥用輔料。
[0031] 矯味劑是為了增加顆粒劑的口感，讓患者使用時身心愉悅，提高患者順應(yīng)性的藥 用輔料。該方案可實現(xiàn)發(fā)明的目的之二。
[0032] 右旋糖酐鐵顆粒，填充劑是乳糖和糊精、黏合劑包括聚維酮k30、矯味劑是阿司帕 坦。該方案可實現(xiàn)發(fā)明的目的之三。
[0033] 右旋糖酐鐵顆粒，各組組成成分重量配比為：右旋糖酐鐵5-40份、輔料若干；輔料 包括填充劑100-300份、粘合劑5-50份、矯味劑0-5份。該方案可實現(xiàn)發(fā)明的目的之三。
[0034] 右旋糖酐鐵顆粒，各組成成分重量配比為：右旋糖酐鐵40份、乳糖和糊精300份、 聚維酮k30 50份、阿司帕坦5份。該方案可實現(xiàn)發(fā)明的目的之二、三。
[0035] 右旋糖酐鐵顆粒的制備工藝，按下列步驟制備：配料：右旋糖酐鐵25克、乳糖1200 克、糊精700克、聚維酮k30 5克、阿司帕坦2. 5克；步驟：右旋糖酐鐵、乳糖、糊精、聚維酮 k30、阿司帕坦分別過80目篩備用，按處方量稱取輔料與主藥，混和均勻。加黏合劑制軟材， 16目篩制粒，60°C干燥。12目篩整粒測定顆粒含量，確定袋重，裝袋。該方案可實現(xiàn)發(fā)明的 目的之二、三。
[0036] 傳統(tǒng)的右旋糖酐鐵片的制備工藝需要制成顆粒后壓片，生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本高， 而本發(fā)明的工藝直接制成顆粒劑不需要壓片，縮短生產(chǎn)周期且.工藝簡單。
[0037] 本發(fā)明的服用方法為：溫開水沖服。成人一次2?4袋，一日1?3次；兒童發(fā)育 期一次1?2袋，一日1?2次，或遵醫(yī)囑。飯后服用。
[0038] 本發(fā)明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：
[0039] 鑒別：
[0040] 分別對右旋糖酐鐵結(jié)構(gòu)中右旋糖酐和鐵元素進(jìn)行了鑒別試驗，研究表明方法專 屬，輔料空白無干擾
[0041] 溶出度：
[0042] 溶出度測定進(jìn)行了測定法的選擇、溶劑選擇、轉(zhuǎn)速選擇、溶出曲線的測定、溶出均 一性試驗及樣品溶出度測定等一系列研究，最后確定了槳法（中國藥典2010年版二部附錄 XC第二法）為測定法，以鹽酸溶液（91000) 900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，取樣時間為 30分鐘。對本品3批樣品進(jìn)行溶出均一性試驗，結(jié)果RSD分別為％、％、％ (η =)。
[0043] 制劑穩(wěn)定性考察
[0044] 1、影響因素試驗
[0045] 根據(jù)中國藥典的有關(guān)規(guī)定，對右旋糖酐鐵顆粒（批號：100601、100602、100603)進(jìn) 行了影響因素試驗、加速試驗、室溫留樣試驗。各取樣點依據(jù)右旋糖酐鐵顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草 案），考察如下指標(biāo)：性狀、游離鐵、吸濕增重、溶出度及含量，并與〇個月同批樣品的檢測數(shù) 據(jù)進(jìn)行比較，考察樣品的穩(wěn)定性。結(jié)果見表1。
[0046] 表1右旋糖酐鐵顆粒影響因素試驗結(jié)果
[0047]
[0048]

【權(quán)利要求】
1. 一種右旋糖酐鐵顆粒，其特征在于該顆粒的成分包括下述重量配比的原料制成：右 旋糖酐鐵5-40份、輔料若干；輔料包括填充劑100-300份、粘合劑0-50份、矯味劑0-5份。
2. 如權(quán)利要求1所述的右旋糖酐鐵顆粒，其特征在于填充劑是乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、 微晶纖維素中的任意一種或幾種；黏合劑包括聚維酮k30、羥丙甲纖維素、蔗糖、明膠中的 任意一種或幾種；矯味劑是阿司帕坦、甜菊素、糖精鈉中的任意一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的右旋糖酐鐵顆粒，其特征在于填充劑是乳糖和糊精、黏合劑包 括聚維酮k30、矯味劑是阿司帕坦。
4. 如權(quán)利要求3所述的右旋糖酐鐵顆粒，其特征在于各組成成分重量配比為：右旋糖 酐鐵5-40份、乳糖和糊精100-300份、聚維酮k30 0-50份、阿司帕坦0-5份。
5. 如權(quán)利要求3所述的右旋糖酐鐵顆粒，其特征在于各組成成分重量配比為：右旋糖 酐鐵40份、乳糖和糊精300份、聚維酮k30 50份、阿司帕坦5份。
6. 如權(quán)利要求3所述的右旋糖酐鐵顆粒的制備工藝，其特征在于按下列步驟制備：配 料：右旋糖酐鐵250克、乳糖12000克、糊精7000克、聚維酮k3050克、阿司帕坦25克：步 驟：右旋糖酐鐵、乳糖、糊精、聚維酮k30、阿司帕坦分別過80目篩備用，按處方量稱取輔料 與主藥，混和均勻。加黏合劑制軟材，16目篩制粒，60°C干燥。12目篩整粒測定顆粒含量， 確定袋重，裝袋。
【文檔編號】A61K9/16GK104095818SQ201310118150
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月8日
【發(fā)明者】郝桂彤, 張文杰, 李姣 申請人:天津懷仁制藥有限公司