抗腫瘤三硫化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了抗腫瘤三硫化合物HS1123A及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所提供的抗腫瘤三硫化合物其結(jié)構(gòu)式如式I所示。本發(fā)明提供的三硫化合物HS1123A，屬于新結(jié)構(gòu)三硫化合物，具有很強的抗腫瘤活性，適宜于制備抗腫瘤藥物或作為抗腫瘤先導(dǎo)化合物。式I
【專利說明】抗腫瘤三硫化合物及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域。更具體的說，本發(fā)明涉及抗腫瘤三硫化合物及其制備方法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]近年來，癌癥發(fā)病率正在不斷地上升，已成為嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，據(jù)統(tǒng)計，因病致死的人當(dāng)中有21.75%死于癌癥。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的一份“全球癌癥現(xiàn)狀及數(shù)據(jù)”報告，全球每天癌癥死亡人數(shù)在20000左右。美國癌癥協(xié)會預(yù)測，僅僅由于世界人口的增長及老齡化的加劇，到 2050年，全球?qū)霈F(xiàn)2700萬新的癌癥患者，同時死亡病例也將高達(dá)1750萬。國內(nèi)情況也基本如此，近20年間，惡性腫瘤在死亡中的構(gòu)成比例已由12.6%升至17.9%，每年新發(fā)病人數(shù)約170萬，有130余萬人被癌癥奪去生命。專家預(yù)計，2020年，死亡人數(shù)將超過400萬。藥物治療是癌癥的三大療法之一，也是最主要的治療手段，因此發(fā)現(xiàn)并研究具有高效、低毒的抗腫瘤藥物至關(guān)重要。
[0003]在US4977138中公開了紫色桿菌(Chromobacterium sp.)能夠發(fā)酵產(chǎn)生一種環(huán)肽類羅米地辛(romidepsin，F(xiàn)K228)。其結(jié)構(gòu)中特有的二硫鍵是發(fā)揮活性的關(guān)鍵基團(tuán)。由于穩(wěn)定的疏水結(jié)構(gòu)，romidepsin易透過腫瘤的細(xì)胞膜,在胞內(nèi)其二硫鍵被谷胱甘肽還原成巰基發(fā)揮組蛋白脫乙酰基酶抑制劑(HDACI)的作用。2004年美國FDA批準(zhǔn)romid印sin作為孤兒藥，用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)，商品名為istodax。目前，環(huán)肽類HDAC抑制劑已經(jīng)成為抗腫瘤藥物開發(fā)的一個重點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的一個目的是提供一種三硫化合物。
[0005]本發(fā)明所提供的三硫化合物HS1123A，其結(jié)構(gòu)如式I所示:
[0006]

【權(quán)利要求】
1.一種三硫化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
2.一種從微生物發(fā)酵液中分離和提純?nèi)鐧?quán)利要求1所述三硫化合物的方法，其特征在于包括下列步驟: (1)制備含有如權(quán)利要求1所述三硫化合物的發(fā)酵液； (2)從上述發(fā)酵液中分離和純化得到如權(quán)利要求1所述的三硫化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，其中所述的含有如權(quán)利要求1所述三硫化合物的發(fā)酵液通過培養(yǎng)紫色桿菌(Chromobacterium sp.)HS-13_94得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,其中所述紫色桿菌(Chromobacteriumsp.)HS-13-94，其保藏號為 CGMCC N0.6247。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述培養(yǎng)中的培養(yǎng)基可選自葡萄糖、可溶性淀粉、胰蛋白胨、磷酸二氫鈉、纈氨酸和水。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述分離和純化的方法包括如下步驟: (1).將所述發(fā)酵液離心后上清液或者發(fā)酵液直接進(jìn)行以吸附樹脂為吸附劑的吸附層析，用可溶解權(quán)利要求1所述三硫化合物的溶液進(jìn)行洗脫，得到含有如權(quán)利要求1所述三硫化合物的流份； (2).將步驟(1)中得到的流份樣品通過反相高效液相色譜法進(jìn)行分離，即得到權(quán)利要求I所述的三硫化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，其中所述吸附樹脂的型號為SP850、HP20sso
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，其中所述的反相高效液相色譜法使用充滿了 C18反相填料，并且使用混合溶劑進(jìn)行層析，其中所述的混合溶劑為乙腈的水溶液，甲醇的水溶液，或者甲醇和乙腈混合有機(jī)溶劑的水溶液。
9.一種用于抗腫瘤的藥物，其含有權(quán)利要求1所述的三硫化合物作為活性成分。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物，其中的腫瘤為直腸癌、乳腺癌或肺癌。
11.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1所示的三硫化合物與一種或者多種常規(guī)載體和/或稀釋劑。
12.權(quán)利要求1的三硫化合物與權(quán)利要求11的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
13.如權(quán)利要 求12所述的用途，其中的腫瘤為直腸癌、乳腺癌或肺癌。
【文檔編號】A61K38/15GK104072589SQ201310106792
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月29日
【發(fā)明者】白驊, 王繼棟, 鄭玲輝, 張輝, 姜南, 鄧愛文, 陳華, 鄭曉鶴, 金秀玲, 王玲萍 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司