專利名稱：孟魯司特鈉膜狀制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及孟魯司特鈉制劑，具體涉及含有孟魯司特鈉的藥膜制劑。
背景技術(shù)：
孟魯司特鈉是一種強效的選擇性白三烯D受體拮抗劑，能選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，阻斷白三烯與受體結(jié)合，有效預防和抑制白三烯所導致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細胞浸潤及支氣管痙攣，減少氣道因變應原刺激引起的細胞和非細胞性炎癥物質(zhì)，使氣道炎癥減輕，能抑制變應原激發(fā)的氣道高反應，從而控制哮喘癥狀。將其制備成為藥膜制劑，不需用水送服，放在舌上即溶，尤其適合兒童，提高患者順應性，受到患者歡迎；且其生產(chǎn)工藝簡單，耗能少，成本較低。藥膜制劑早在二十世紀七十年代即已有許多研究，如安定藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (19))，苯乙哌啶藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1976，12 (22))，外用避孕藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，4-5(45))，硝酸甘油藥膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1977，12(5))，萬年青甙膜(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1980，4 (18))，可樂定緩釋膜劑(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1981，3 (141))等。中國藥典也把膜劑作為法定制劑加以收載(中華人民共和國藥典1995版、2000版、2005版、2010 版)。然而，膜劑薄、輕、小，易吸潮，因而對包裝的要求較高，既要使用方便，又應能保證藥品的質(zhì)量，而國內(nèi)目前的包裝形式使用不便、不美觀；膜劑的載藥量不高(一般30 60mg以下)，且要進行掩味。這些都制約了膜劑的發(fā)展和應用。近年來，膜劑發(fā)展迅猛，2001年Pfizer公司推出了Listerine*和PoeketPaks*產(chǎn)品，用于預防口臭。Novartis公司也推出了一系列有效成分為苯海拉明、去氧腎上腺素及右美沙芬的單方或復方口腔膜劑，用于`感冒、咳嗽或鼻炎的預防及治療。隨后有更多的口腔膜劑產(chǎn)品出現(xiàn)。Biofilm公司將口腔膜劑技術(shù)用于增強體力、補充維生素、增進性欲及抑制食欲的產(chǎn)品。MonosolRx公司開發(fā)的昂丹司瓊(ondansetron)膜劑與其口腔速崩片(Zofran 0DT )生物等效,于 2010 年 7 月獲得 FDA 的批準。Passion for Life Healthcare公司研制并上市了一種獨特的預防打鼾的產(chǎn)品Snoreeze'日本救急藥品工業(yè)株式會社研制的伏格列波糖(voglibose)膜劑，于2006年8月推出，用于改善糖尿病患者餐后高血糖。關于膜劑的專利也層出不窮，有含有抗泡沫調(diào)味劑的可食用水溶性膜(CN101516331A)、用于經(jīng)粘膜給予活性組分的薄膜繃帶(CN101389309A)、高劑量膜組合物及其制備方法(CN101616660A)、聚合物基薄膜以及由其制備的藥物遞送系統(tǒng)(cNlO 1668519A)、食用膜的制備方法(CNlO 1744791A)、用于活性劑遞送的已調(diào)節(jié)pH的膜(CN101346135A)、用于經(jīng)粘膜給予活性組分的薄膜繃帶(CN101389309A)、非粘膜粘著性膜劑型(CN101626756A)、可崩解口腔膜劑(cN101384249A)、可口服施用的膜劑(CN101621990A)、用于精神安定藥的、不能被吐出的口服速崩膜(CN101287445A)、速溶性膜劑(CN100396332C)等。本發(fā)明人也已申請了膜劑的生產(chǎn)機器、膜劑的包裝機器、膜劑的新的包裝形式的專利，以推動膜劑在國內(nèi)的發(fā)展。
本發(fā)明人在膜劑的研發(fā)過程中，常常遇到以下兩個問題:I)藥物活性成分常常有苦味，需要矯味。加入泡騰劑是一種公知的較為有效的矯味方法，泡騰劑由酸性劑(如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸和蘋果酸等)和堿性劑(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鈣等)組成，入水后兩者發(fā)生反應，產(chǎn)生大量的二氧化碳，其能暫時麻痹味蕾而掩味。但是在制備膜劑的過程中，通常是將輔料與藥物活性成分一起分散于水性溶劑中，再涂布干燥成膜。泡騰劑中的酸性劑與堿性劑在配漿過程中發(fā)生反應，無法同時存留于膜中。2)制備復方膜劑時，由于復方中的活性成分的理化性質(zhì)不同，適合的處方和工藝有所不同，有時會相互影響。例如由A和B組成的復方，酸性輔料可增強A物質(zhì)的穩(wěn)定性，卻影響了 B物質(zhì)的溶解度，使B在制漿過程中不易分散均勻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種孟魯司特鈉膜狀制劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，滿足臨床的需要。所述孟魯司特鈉膜狀制劑，包括條狀膜帶和負載在其上的治療有效量的活性藥物氯雷他定；所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設置；所述相互間隔設置指的是，當設有多條酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶時，酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶相互間隔設置；所述酸性條狀膜·帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%、優(yōu)選2 10%的酸性劑，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%、優(yōu)選2 10%的堿性劑，所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣；所述孟魯司特鈉負載在酸性條狀膜帶上，也可以負載在堿性條狀膜帶上，也可以同時負載在酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶上；優(yōu)選的,所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶,還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上；優(yōu)選的，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:孟魯司特鈉O 30%，優(yōu)選5 30% ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，優(yōu)選50 75 % ;酸性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑O 20 %，優(yōu)選O 5 % ; 矯味劑O 30 %，優(yōu)選5 15 % ;著色劑O 5%，優(yōu)選0.1 5% ;穩(wěn)定劑O 5 %，優(yōu)選O I % ;所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:孟魯司特鈉O 30 %，優(yōu)選5 30 % ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，優(yōu)選50 75 % ;
堿性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑O 20 %，優(yōu)選O 5 % ;矯味劑O 30 %，優(yōu)選5 15 % ;著色劑O 5%，優(yōu)選0.1 5% ;穩(wěn)定劑O 5 %,優(yōu)選O I % ;以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的孟魯司特鈉的含量為I 30%，優(yōu)選5 30% ；所述膜狀制劑厚度為0.04 0.20mm,優(yōu)選0.06 0.1Omm ；本發(fā)明還涉及另一種設有空白帶的孟魯司特鈉膜狀制劑，所述設有空白帶的孟魯司特鈉膜狀制劑，包括空白帶，所述空白帶設置在所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶之間，并分別與所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，所述空白帶包括高水溶性高分子成膜材料；所述孟魯司特鈉負載在酸性條狀膜帶、空白帶或堿性條狀膜帶中的一種以上；優(yōu)選的，所述的空白帶還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上；所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、CMC-Na、聚氧乙烯(ΡΕ0)、白芨膠、麥芽糊精、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上；所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣；所述增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹脂高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上；所述穩(wěn)定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、EDTA_2Na、BHA, BHT或維生素E等；所述著色劑選自二氧化鈦、各種天然色素或人工色素等；優(yōu)選的:所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:孟魯司特鈉O 30 %，優(yōu)選5 30 % ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，優(yōu)選50 75 % ;酸性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;增塑劑O 20 %，優(yōu)選O 5 % ;矯味劑O 30 %，優(yōu)選5 15 % ;著色劑O 5 %,優(yōu)選0.1 5 % ；穩(wěn)定劑O 5 %,優(yōu)選O I % ;所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:孟魯司特鈉O 30 %，優(yōu)選5 30 % ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，優(yōu)選50 75 % ;堿性劑I 20 %，優(yōu)選2 10 % ;
增塑劑O 20%，優(yōu)選O 5% ;矯味劑O 30 %，優(yōu)選5 15 % ;
著色劑O 5%，優(yōu)選0.1 5% ;穩(wěn)定劑O 5 %，優(yōu)選O I % ;所述空白帶包括如下重量百分比的組分:孟魯司特鈉O 30 %，優(yōu)選O 20 % ;高水溶性高分子成膜材料60 100 %，優(yōu)選70 99 % ;增塑劑O 20 %，優(yōu)選O 5 % ;矯味劑O 30 %，優(yōu)選O 15 % ;著色劑O 5 %,優(yōu)選0.1 5 % ；穩(wěn)定劑O 5 %,優(yōu)選O I % ;以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的孟魯司特鈉的含量為I 30%。所述孟魯司特鈉膜狀制劑的制備方法，包括如下步驟:( I)將孟魯司特鈉、酸性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得酸性漿液A ;(2)將孟魯司特鈉、堿性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得堿性漿液B ；

(3)將漿液A和漿液B依次間隔涂覆在平板上，由于溶劑擴展效應，復合為一體，獲得載藥薄膜；術(shù)語“依次間隔涂覆”，指的是，一條為漿液A，另外一條為漿液B;(4)將步驟(3)獲得的載藥薄膜，在50 90°C的溫度下干燥5 30min，獲得所述的膜狀制劑。進一步，包括空白帶的孟魯司特鈉膜狀制劑的制備方法，包括如下步驟:(I)將孟魯司特鈉、酸性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得酸性漿液A ;(2)將孟魯司特鈉、堿性劑和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得堿性漿液B ；(3)將孟魯司特鈉和其他輔料與水混合，獲得重量濃度為15 35%的水料漿，制得空白楽■液c ；(3)將漿液A、漿液B和空白漿液c依次間隔涂覆在平板上，由于溶劑擴展效應，復合為一體，獲得載藥薄膜；(4)將步驟(3)獲得的載藥薄膜，在50 90°C的溫度下干燥5 30min，獲得所述的復合膜狀制劑。需要說明的是，當某一組分的含量為O時，制備時，即不加入。本發(fā)明所述的膜狀制劑的使用方法與常規(guī)的膜劑相同。本發(fā)明所述的膜狀制劑的有益效果是:本發(fā)明人通過大量的實驗積累，在涂布時同時涂兩條或兩條以上，最終形成一個多條復合膜劑。多條膜可以實現(xiàn)以下幾個特殊目的:1)制成泡騰膜:一條膜中含檸檬酸、酒石酸等酸性劑，一條膜中含碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈣等堿性劑，遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，麻痹嗅覺而掩味，并可加速溶出。2多條膜還可呈現(xiàn)為雙色或多色膜，特別是用于兒童制劑時，增加藥物的美感，提高兒童服藥的興趣。


圖1為孟魯司特鈉膜狀制劑結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為具有空白帶的孟魯司特鈉膜狀制劑結(jié)構(gòu)示意圖。圖3為實施例1的孟魯司特鈉膜溶出曲線。圖4為實施例2的孟魯司特鈉膜溶出曲線。圖5為實施例5的孟魯司特鈉膜溶出曲線。圖6為實施例6的孟魯司特鈉膜溶出曲線。
具體實施例方式參見圖1，所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，包括酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2，所述酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2連成一體，并相互間隔設置。參見圖2，優(yōu)選的，所述孟魯司特鈉膜狀制劑，還包括空白帶3，所述空白帶3設置在所述酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2之間，并分別與所述酸性條狀膜帶I和堿性條狀膜帶2連成一體。實施例1I)取孟魯司特鈉50g加蒸餾水700ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入PEG40004g、檸檬酸20g、甜葉菊苷20g和赤蘚紅色素0.25g，最后加入HPMC106g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取孟魯司特鈉50g加蒸餾水700ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入PEG40004g、碳酸鈣20g、甜葉菊苷20g和赤蘚紅色素0.25g，最后加入HPMC106g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為
1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥lOmin，由于溶劑擴展效應，2個漿液復合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.08mm,可制得兩個規(guī)格:每片含孟魯司特鈉4mg或5mg(以孟魯司特計)。適 用于2歲及2歲以上兒童和成人哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮。也適用于2歲及2歲以上兒童和成人以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀。哮喘病人應在睡前服用。季節(jié)性過敏性鼻炎病人可根據(jù)自身的情況在需要時間服藥。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次5mg。2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次4mg。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄X A)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為29±4s。
取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以0.1M鹽酸溶液IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)15、30秒、1、2、3、5和10分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定并計算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖3。從圖3可見，本發(fā)明的孟魯司特鈉膜的體外溶出很快，Imin內(nèi)溶解完全。實施例2I)取孟魯司特鈉26g加蒸餾水800ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入PEG40010g、酒石酸4g、糖精鈉IOg和赤蘚紅色素0.2g，最后加入HPClOOg和PVP50g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取孟魯司特鈉26g加蒸餾水800ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊依次加入PEG40010g、碳酸鈉4g、糖精鈉IOg和誘惑紅色素0.2g，最后加入HPClOOg和PVP50g，高速攪拌，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為
1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，90°C干燥5min，由于溶劑擴展效應，2個漿液復合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.07mm,可制得兩個規(guī)格:每片含孟魯司特鈉4mg或5mg(以孟魯司特計)。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次5mg。2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次4mg。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。該藥膜制劑為雙色膜，外型美觀新穎，適合兒童用藥。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為26±3s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以0.1M鹽酸溶液IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)15、30秒、1、2、3、5和10分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定并計算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖4。從圖4可見，本發(fā)明的孟魯司特鈉膜的體外溶出很快，Imin內(nèi)溶解完全。實施例3I)取孟魯司特鈉IOg加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入安賽蜜10g、甜蜜素20g、二氧化鈦10g、維生素E2g和富馬酸15g，最后加入PEOlOOg和麥芽糊精33g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空 脫泡。得漿液A。2)取孟魯司特鈉60g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦15g、二氧化鈦IOg和碳酸氫鉀15g,最后加入PEOlOOg,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，
真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為
1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，50°C干燥15min，由于溶劑擴展效應，2個漿液復合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.06mm,可制得兩個規(guī)格:每片含孟魯司特鈉4mg或5mg(以孟魯司特計)。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次5mg。2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次4mg。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為20±3s。實施例4I)取孟魯司特鈉60g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦15g、二氧化鈦IOg和馬來酸15g,最后加入PVAlOOg,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物,真
空脫泡。得漿液A。 2)取孟魯司特鈉IOg加蒸餾水500ml，攪拌分散均勻，再邊攪拌邊加入安賽蜜10g、甜蜜素20g、二氧化鈦10g、維生素E2g、和碳酸鉀15g,最后加入PVAlOOg和玉米淀粉33g,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。將漿液A和漿液B加入加藥槽中，該加藥槽由兩個平行的小槽組成，寬度均為
1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，70°C干燥30min，由于溶劑擴展效應，2個漿液復合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.09mm,可制得兩個規(guī)格:每片含孟魯司特鈉4mg或5mg(以孟魯司特計)。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次5mg。2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次4mg。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為36±3s。實施例5I)取孟魯司特鈉40g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入甘油10g、蘋果酸20g、三氯鹿糖IOg和誘惑紅色素0.3g,最后加入PVA120g,過80目篩，除去不溶物，
真空脫泡。得漿液A。2 )取孟魯司特鈉2g，加蒸餾水IOOml，分散均勻，再加入誘惑紅色素0.3g和日落黃色素0.6g，最后加入PVA31g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。3)取孟魯司特鈉40g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入甘油10g、碳酸氫鈉20g、三氯鹿糖IOg和誘惑紅色素0.3g,最后加入PVA120g,過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液C。將漿液A、B和C加入加藥槽中，該加藥槽由三個平行的小槽組成，寬度分別為1.2、0.2,1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，80°C干燥lOmin，由于溶劑擴展效應，3個漿液復合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖2所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.07mm,可制得兩個規(guī)格:每片含孟魯司特鈉4mg或5mg(以孟魯司特計)。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次5mg。2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次4mg。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。該膜制劑由三色組成，外型美觀，遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本發(fā)明的孟魯司特鈉膜的溶解時限較快，為25±3s。 取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以0.1M鹽酸溶液IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)15、30秒、1、2、3、5和10分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定并計算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖5。從圖5可見，本發(fā)明的孟魯司特鈉膜的體外溶出很快，Imin內(nèi)溶解完全。實施例6I)取孟魯司特鈉40g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入PEG20004g、酒石酸10g、木糖醇IOg和誘惑紅色素0.3g,最后加入HPC136g,攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A;2)取PVA33g加蒸餾水100ml，攪拌均勻，再加入誘惑紅色素0.1g和日落黃色素
0.2g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B;3)取孟魯司特鈉40g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入PEG20004g、碳酸氫鈉10g、木糖醇IOg和誘惑紅色素0.3g，最后加入HPC136g，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液C。將漿液A、B和C加入加藥槽中，該加藥槽由三個平行的小槽組成，寬度分別為1.2、0.2、1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，70°C干燥20min，由于溶劑擴展效應，3個漿液復合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖2所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.08mm,可制得兩個規(guī)格:每片含孟魯司特鈉4mg或5mg(以孟魯司特計)。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次5mg。2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次4mg。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。該膜制劑由三色組成，外型美觀，遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本發(fā)明的孟魯司特鈉膜的溶解時限較快，為28±4s。取本品6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)裝置，以0.1M鹽酸溶液IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)15、30秒、1、2、3、5和10分鐘時，取溶液Iml，濾過，取續(xù)濾液，照高效液相色譜法(中國藥典2010年版 二部附錄V D)測定并計算每片的溶出量。其體外溶出曲線見圖6。從圖6可見，本發(fā)明的孟魯司特鈉膜的體外溶出很快，Imin時溶解完全。實施例7I)取HPMC80g加蒸餾水300ml，攪拌均勻，再加入檸檬酸20g和亮藍0.lg，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液A。2)取孟魯司特鈉5g加蒸餾水100ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入阿斯巴坦5g和亮藍0.03g,最后加入HPMC5g和麥芽糊精18g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液B。3)取孟魯司特鈉40g加蒸餾水600ml，攪拌，分散均勻，再邊攪拌邊加入甜葉菊苷18g、亮藍0.2g、碳酸鈣20g、和維生素E2g，最后加入HPMClOOg和海藻酸鈉20g，攪拌均勻，過80目篩，除去不溶物，真空脫泡。得漿液C。將漿液A、B、C加入加藥槽中，該加藥槽由三個平行的小槽組成，寬度分別為
0.6cm、0.2cm和1.2cm，小槽間的隔板寬度為0.1cm0開動涂布干燥機，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不銹鋼帶上，60°C干燥30min，由于溶劑擴展效應，2個漿液復合為一體，獲得載藥薄膜；再采用壓花輥壓花，根據(jù)含量測定結(jié)果，切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。其結(jié)構(gòu)如圖2所示。獲得的藥膜制劑,厚度為0.08mm,可制得兩個規(guī)格:每片含孟魯司特鈉4mg或5mg(以孟魯司特計)。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次5mg。2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次4mg。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。該藥膜制劑外型美觀。遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，溶出迅速，味感較好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜,分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2010年版二部附錄XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。本品溶化時限較快，為29±3s。 實施例8穩(wěn)定性研究取實施例1和實施例5的膜，進行高溫、高濕和光照試驗，考察樣品的穩(wěn)定性。高溫試驗:將膜去除包裝置培養(yǎng)皿中，在60°C條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測膜中孟魯司特鈉的含量、有關物質(zhì)和溶出度。高濕試驗:將膜去除包裝置培養(yǎng)皿中，在25°C于相對濕度75%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測膜中孟魯司特鈉的含量、有關物質(zhì)和溶出度。光照試驗:將膜去除包裝置培養(yǎng)皿中，在照度為4500Lx±500Lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測膜中孟魯司特鈉的含量、有關物質(zhì)和溶出度。檢測結(jié)果見表I 表2。表I實施例1穩(wěn)定性樣品質(zhì)量檢驗結(jié)果高溫試驗(60°C)樣品質(zhì)量檢驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，包括條狀膜帶和負載在其上的治療有效量的活性藥物氯雷他定； 所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設置； 所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%的酸性劑； 所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%堿性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述孟魯司特鈉負載在酸性條狀膜帶上，或者負載在堿性條狀膜帶上，或者同時負載在酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:盂魯司特鈉O 30% S水溶性高分子 成膜材料 40 98%酸性劑I 20%增W劑O 20%矯味劑O 30%著色劑O 5% 穩(wěn)定劑O 5% 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:孟+&司特鈉O 30% 高水溶性高分子成膜村料 40 98%喊忤劑I 20%增塑劑O 20%矯味劑O 30%希色劑。 5%穩(wěn)定劑O 5% 以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的孟魯司特鈉的含量為I 30%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 孟魯司特鈉5 30% ; 高水溶性高分子成膜材料50 75% ; 酸性劑2 10% ; 增塑劑O 5% ; 矯味劑5 15% ; 著色劑0.1 5% ; 穩(wěn)定劑O I% ; 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 孟魯司特鈉5 30% ; 高水溶性高分子成膜材料50 75% ; 堿性劑2 10% ; 增塑劑O 5% ; 矯味劑5 15% ; 著色劑0.1 5% ; 穩(wěn)定劑O I% ; 以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的孟魯司特鈉的含量為5 30%。
7.孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，包括條狀膜帶和負載在其上的治療有效量的活性藥物氯雷他定； 所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶、空白帶和堿性條狀膜帶，所述空白帶設置在所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶之間，并分別與所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，所述空白帶包括高水溶性高分子成膜材料； 所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%的酸性劑； 所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有I 20%堿性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述酸性劑選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、己二酸或蘋果酸；所述堿性劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鈣。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶、空白帶和堿性條狀膜帶，還包括增塑劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑中的一種以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述孟魯司特鈉負載在酸性條狀膜帶、空白帶或堿性條狀膜帶中的一種以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述酸性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分:Ι 1. .』特鋪0-30% :5水溶件分子成膜樹料40 9S% 酸性劑I 20% 增塑劍O 20% 矯味劑O 30% 著色劑。 5% 穩(wěn)定劑O 5% 所述堿性條狀膜帶包括如下重量百分比的組分: 孟-&Π]特鈉O 30% rt水溶ftrt分+ /.成脫柯料40 9S% 堿性劑I 20 增觀劍O 20% 耕味.0—30% Ι 色劑O 5% 穩(wěn)定劑O 5% 所述空白帶包括如下重量百分比的組分: 孟魯司特鈉O 30% 高水溶性高分子成膜W料s◎ 100% 增類劑0~20% 矯味劑O 30%若色劑O 5%穩(wěn)定劑O 5%。
以所述的膜狀制劑的總重量計，所述的孟魯司特鈉的含量為I 30%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 11任一項所述的孟魯司特鈉膜狀制劑，其特征在于，所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPc)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、CMC-Na、聚氧乙烯(ΡΕ0)、白芨膠、麥芽糊精、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種孟魯司特鈉膜狀制劑，包括條狀膜帶和負載在其上的治療有效量的活性藥物氯雷他定；所述條狀膜帶，包括酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶，所述酸性條狀膜帶和堿性條狀膜帶連成一體，并相互間隔設置；所述酸性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有1～20％的酸性劑；所述堿性條狀膜帶，以高水溶性高分子成膜材料為主體，以膜帶重量計，含有1～20％堿性劑。本發(fā)明遇水后成為泡騰膜，產(chǎn)生大量氣泡，麻痹嗅覺而掩味，并可加速溶出。
文檔編號A61K31/47GK103142560SQ20131005645
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月21日
發(fā)明者陳芳, 侯惠民, 夏怡然 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司