專利名稱：一種補(bǔ)腎生精的藥物片劑及其制備方法
一種補(bǔ)腎生精的藥物片劑及其制備方法本發(fā)明涉及一種治療無精少精弱精癥的中藥組合物片劑及其制備方法。特別是涉及一種快速崩解的中藥組合物片劑，用于治療無精少精弱精癥。隨著社會(huì)生活節(jié)奏的加快，生活壓力和工作壓力的不斷加重，不孕不育在全世界育齡夫婦中占得比例越來越高，不育者約10% 15%。報(bào)告資料顯示發(fā)病率波動(dòng)在5% 35%，其中男性因素占50%。20世紀(jì)以來，由于環(huán)境污染、性病蔓延、酗酒、過度吸煙、濫用毒品、濫用激素類藥物、生活方式改變及生活壓力過大等因素的影響，全球范圍男子生育能力呈明顯下降趨勢，男性不育因素這一比例有可能升高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，因精子活力低下而導(dǎo)致的男性不育約占30%。精子的運(yùn)動(dòng)功能或運(yùn)動(dòng)能力的強(qiáng)弱直接關(guān)系到人類的生殖，只有正常作前向運(yùn)動(dòng)的精子才能確保精子抵達(dá)輸卵管壺腹部與卵子結(jié)合形成受精卵。正常離體后的精子，在精液液化前，活動(dòng)受限制，一旦精液液化，即刻表現(xiàn)出良好的運(yùn)動(dòng)能力，如果因某種因素影響精子的運(yùn)動(dòng)功能，特別是作前向運(yùn)動(dòng)，這將使精子在最佳時(shí)間內(nèi)無法游到卵子所在位置，受精亦不可能發(fā)生。弱精子癥又稱精子活力低下，是指精液參數(shù)中前向運(yùn)動(dòng)的精子(a和b級)小于50%或a級運(yùn)動(dòng)的精子小于25%的病癥。弱精子癥的原因主要包括:(1)生殖系統(tǒng)感染，如睪丸、附睪、輸精管、精囊和前列腺等生殖道或生殖腺體炎癥；(2)免疫因素，各種原因所致機(jī)體產(chǎn)生的抗精子抗體?？咕涌贵w可以從幾個(gè)不同途徑影響精子的受精能力；(3)精索靜脈曲張；(4)內(nèi)分泌因素等。如果沒有明確的致病因素，即診斷為特發(fā)性弱精子癥.特發(fā)性弱精子癥是男科不育的主要原因之一。由于具體病因不明，臨床上沒有非常有效的治療藥物。目前多采用經(jīng)驗(yàn)性治療，尚缺乏完整的臨床研究試驗(yàn)。因此急需一種具有生精、養(yǎng)精及護(hù)精功能的藥物，能夠快速崩解、最大限度地提供生物利用度。本發(fā)明的目的是提供一種具有生精、養(yǎng)精和護(hù)精功能的中藥組合物片劑，能夠快速崩解，用于治療無精少精弱精癥。同時(shí)，本發(fā)明還提供該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:本發(fā)明的藥物組合物含有如下重量份配比的有效成分:鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金櫻子、覆盆子、大血藤、馬鞭草各8.0-10.5份；何首烏、骨碎補(bǔ)和銀杏葉各16.0-21份。優(yōu)選如下重量份配比的有效成分:鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金櫻子、覆盆子、大血藤、馬鞭草各9.5-10.5份；何首烏、骨碎補(bǔ)和銀杏葉各19.0-21 份。進(jìn)一步優(yōu)選如下重量份配比的有效成分:鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金櫻子、覆盆子、大血藤、馬鞭草各10份；何首烏、骨碎補(bǔ)和銀杏葉各20份。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎藏精、主生殖”。弱精子癥屬于中醫(yī)“精冷”、“精清”范疇?！瓣帪轶w，陽為用”，弱精于癥多為虛證，且以陽虛為主，故常用溫補(bǔ)腎陽，同時(shí)兼顧滋陰以增強(qiáng)療效。臨床上對男性不育辨證論治，注重全身和局部結(jié)合、宏觀和微觀結(jié)合，施治時(shí)審證求因、審因求治，先辨病后辨證。辨病與辨證論治相結(jié)合。因此中醫(yī)在治療特發(fā)性弱精子癥上主要從補(bǔ)腎著手，佐以調(diào)肝、健脾、兼及活血化瘀、清熱利濕。發(fā)明人根據(jù)《素問.上古天真論》“天癸”學(xué)說，以鹿茸、人參為君藥，舉元?dú)?、溫養(yǎng)督脈、生精益髓；以黃精、枸杞子、蟲草、仙茅、菟絲子共為臣藥，補(bǔ)命火、興陽道、益陰精、暖精流，陰中求陽、陽中求陰、陰陽互補(bǔ)，精滿氣充；以沙苑子、金櫻子、覆盆子共為佐藥，澀精、縮泉、止遺；以馬鞭草、大血藤、銀杏葉、杜仲為使藥，利濕祛毒，通絡(luò)除痹。諸藥共奏則精滿溢瀉，陰陽調(diào)和，天癸充盈，故能有子?，F(xiàn)代藥理研究證明，鹿茸內(nèi)含雌激素，具有性激素樣作用；菟絲子、淫羊藿、枸杞子等含有鋅等微量元素，并具有雄激素及促性腺激素作用，有利于提高精子密度和活動(dòng)度。人參、黃精、鹿茸、枸杞子、沙苑子、菟絲子可作用于下丘腦-垂體-性腺軸，協(xié)調(diào)內(nèi)分泌功能，進(jìn)而可促進(jìn)睪丸精子生成過程。黃精、鹿茸、淫羊藿、冬蟲夏草、金櫻子、杜仲還具有明顯的抗炎、抗感染作用；鹿茸、淫羊藿、杜仲、補(bǔ)骨脂、仙茅、菟絲子可治療腎氣不足、精寒、精弱；人參、黃精、枸杞子還可改善精子能量代謝、清除氧自由基從而提高精子的活力。藥理學(xué)研究資料顯示，補(bǔ)腎類中藥能夠促進(jìn)下丘腦促性腺素釋放激素的釋放，提高垂體促黃體生成素及促卵泡生長激素的合成分泌，從而促進(jìn)睪丸合成睪酮?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明:人參、鹿鸞、何首烏、枸杞等能刺激T細(xì)胞和IgG含量，提高機(jī)體免疫力，同時(shí)又能提高超氧化物歧化酶的活性，抗自由基氣化，促進(jìn)細(xì)胞繁殖，延長細(xì)胞壽命。何首烏等有能誘生Y-干擾素，增加機(jī)體抗病力；淫羊藿等可促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，增加精子含量。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明藥物能促進(jìn)生精，提高精液質(zhì)量，改善內(nèi)分泌功能，調(diào)整血清睪酮水平及改善精 漿質(zhì)量，提高精漿NO、SOD含量，提高精子數(shù)量及活動(dòng)率、精子運(yùn)動(dòng)速度，降低精子畸形率，改善內(nèi)分泌功能，提高LH、T水平，改善異常的精核蛋白及其構(gòu)成，促進(jìn)精核蛋白基因表達(dá)，在促進(jìn)生精、提聞精液質(zhì)量等方面顯不出良好的療效。動(dòng)物灌服本發(fā)明藥物，可使體重和血紅蛋白含量明顯增加，附睪組織重量增加，血漿睪丸酮含量也明顯增加，表明有類性激素樣作用。本發(fā)明中藥組合物可以制成片劑。片劑中除了上述有效成分外，還含有如下藥物輔料:崩解劑羧甲基淀粉鈉用量為2.5-3.5%，促溶出劑低取代羥丙基纖維素用量為
3.0-4.0%，適量潤滑劑，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限；各種輔料總重占藥物總重量的12-18%，優(yōu)選占15%左右。優(yōu)選方案是:各種輔料總重占藥物總重量的15% ;輔料中，羧甲基淀粉鈉用量為3%，低取代羥丙基纖維素用量為3.5%，潤滑劑硬脂酸鎂用量為0.8%，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限。如無特別說明，本發(fā)明中的百分比都是指各成分占藥物總干重量的百分比。本發(fā)明中藥組合物采用如下制備方法:A、將鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲粉碎，得到細(xì)粉；B、將剩余的十二種藥進(jìn)行水提，過濾后將濾液濃縮成稠膏。具體進(jìn)行水提步驟時(shí)，加10倍重量水煎煮三次，煎煮前浸泡時(shí)間為30分鐘左右，第一次煎煮時(shí)間為1.5小時(shí)左右，第二次煎煮時(shí)間為I小時(shí)左右，第三次煎煮時(shí)間為0.5小時(shí)左右；煎煮過濾后合并濾液，并將濾液濃縮至60°C相對密度為1.25-1.30的稠膏(流浸膏)。C、將A步驟得到的細(xì)粉加入填充劑(蔗糖與淀粉的混合物)、促溶出劑(低取代羥丙基纖維素)、崩解劑(羧甲基淀粉鈉)，混勻后用B步驟所制備的稠膏作為粘合劑噴霧制粒，烘干、整粒后加潤滑劑混勻，再進(jìn)行壓片。如有必要，可以包衣。各種輔料總重占藥物總重量的12-18%，優(yōu)選占15%左右，其余為主藥，即A步驟的細(xì)粉和B步驟的流浸膏(以干重計(jì))。片劑的崩解速度，影響其溶出吸收，最終影響生物利用度。為了解決崩解慢的問題，通過文獻(xiàn)查詢，結(jié)合制劑經(jīng)驗(yàn)，發(fā)明人找到了影響崩解的4種因素(崩解劑用量、促溶出劑用量、兩種填充劑的用量比和潤滑劑的用量)，然后用正交試驗(yàn)法優(yōu)化這4種因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn):①影響崩解時(shí)限的主要因素是A (崩解劑用量)；②B (促溶出劑用量)對崩解時(shí)限的影響較大；③D (潤滑劑 用量)對崩解時(shí)限影響很小。C (兩種填充劑的用量比)對崩解時(shí)限影響也不大。最終得到了優(yōu)化方案，S卩:各種輔料總重占藥物總重量的12-18%，優(yōu)選占15%左右，其余為主藥，即A步驟的細(xì)粉和B步驟的流浸膏(以干重計(jì));輔料中，羧甲基淀粉鈉用量為2.5-3.5%，低取代羥丙基纖維素用量為3.0-4.0%，適量潤滑劑，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限。優(yōu)選方案是:各種輔料總重占藥物總重量的15%，其余為主藥；輔料中，羧甲基淀粉鈉用量為3%，低取代羥丙基纖維素用量為3.5%，潤滑劑硬脂酸鎂用量為0.8%，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限(優(yōu)選蔗糖和淀粉的重量比為1:1)。通過以上優(yōu)化，崩解時(shí)限大大縮短，成品藥片的硬度增加了，脆碎度卻降低了，優(yōu)化后生物利用度明顯提高。實(shí)施例1取鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、桑葚、仙茅、金櫻子、覆盆子、大血藤、馬鞭草各46.4g，何首烏、骨碎補(bǔ)和銀杏葉各92.Sg。A、將鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲粉碎至80-180目，得到細(xì)粉 324.8g。B、剩下的十二種藥進(jìn)行水提，加10倍重量水煎煮三次，浸泡時(shí)間為30分鐘，第一次煎煮時(shí)間為1.5小時(shí)，第二次煎煮時(shí)間為I小時(shí)，第三次煎煮時(shí)間為0.5小時(shí)；經(jīng)煎煮過濾后將濾液合并、濃縮成60°C相對密度為1.25-1.30的流浸膏426.1g (固含量17.86%)。C、將A步驟的細(xì)粉加入填充劑(蔗糖+淀粉)、促溶出劑(低取代羥丙基纖維素)、崩解劑(羧甲基淀粉鈉)，用等量遞加法混勻后用B步驟所制備的稠膏作為粘合劑噴霧制粒，烘干、整粒后加潤滑劑(硬脂酸鎂)混勻，進(jìn)行壓片，制成1000片，壓片后進(jìn)行包衣，包衣后增重1-3% (相對包衣前重量的百分比)。各種輔料總重(不含包衣)占藥物總重量的15%，通過調(diào)整填充劑用量使片重保持在0.47g。用正交試驗(yàn)法優(yōu)化影響崩解的4種因素的最佳用量。表I因子水平表
權(quán)利要求
1.一種治療無精少精弱精癥的中藥組合物片劑，含有如下重量份配比的有效成分:鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金櫻子、覆盆子、大血藤、馬鞭草各8.0-10.5份；何首烏、骨碎補(bǔ)和銀杏葉各16.0-21份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物片劑，其中:鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金櫻子、覆盆子、大血藤、馬鞭草各9.5-10.5份；何首烏、骨碎補(bǔ)和銀杏葉各19.0-21份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥組合物片劑，其中:鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金櫻子、覆盆子、大血藤、馬鞭草各10份；何首烏、骨碎補(bǔ)和銀杏葉各20份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的中藥組合物片劑，還含有如下藥物輔料:羧甲基淀粉鈉2.5-3.5%，低取代羥丙基纖維素3.0-4.0%，適量潤滑劑，余量是蔗糖和淀粉的混合物；所述百分比指各成分占藥物總干重量的百分比；以上各種輔料總重占藥物總重量的12-18%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥組合物片劑，所述輔料中，羧甲基淀粉鈉用量為3%，低取代羥丙基纖維素用量為3.5%，潤滑劑是硬脂酸鎂，硬脂酸鎂用量為0.8%，余量是蔗糖和淀粉按重量比1:1混合物；各種輔料總重占藥物總重量的15%。
6.權(quán)利要求4所述 的中藥組合物片劑的制備方法，包括如下步驟: A、將鹿茸、人參、冬蟲夏草、菟絲子、黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲粉碎，得到細(xì)粉； B、將剩余的十二種藥進(jìn)行水提，過濾后將濾液濃縮成稠膏； C、將A步驟得到的細(xì)粉加入蔗糖、淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，混勻后用B步驟所制備的稠膏作為粘合劑噴霧制粒，烘干、整粒后加潤滑劑混勻，再進(jìn)行壓片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的中藥組合物片劑的制備方法，其中進(jìn)行步驟B時(shí)，加10倍重量水煎煮三次，煎煮過濾后合并濾液，并將濾液濃縮至60°C相對密度為1.25-1.30的稠膏。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中藥組合物片劑的制備方法，其中進(jìn)行步驟B時(shí)，煎煮前浸泡時(shí)間為30分鐘，第一次煎煮時(shí)間為1.5小時(shí)，第二次煎煮時(shí)間為I小時(shí)，第三次煎煮時(shí)間為0.5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種補(bǔ)腎生精的中藥組合物片劑及其制備方法，用于治療腎陽不足所致的無精、少精和弱精等癥。以鹿茸、人參、冬蟲夏草、補(bǔ)骨脂、何首烏、菟絲子、枸杞子、黃精、杜仲等為主要原料，采用低溫粉碎法與水提工藝相結(jié)合的方法，通過用正交試驗(yàn)法對各種功能性輔料最佳用量進(jìn)行優(yōu)化，制成快速崩解的片劑。崩解時(shí)限明顯縮短、生物利用度明顯提高。
文檔編號(hào)A61P15/08GK103110814SQ20131003504
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月30日
發(fā)明者王超志 申請人:貴州聯(lián)盛藥業(yè)有限公司