妥洛特羅透皮貼劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及妥洛特羅透皮貼劑。該貼劑的粘合劑由聚丙烯酸酯壓敏膠和聚丙烯酸樹脂混合組成。本發(fā)明還涉及妥洛特羅貼劑的制備方法，其特征在于，先將涂布好的含過飽和藥物的含揮發(fā)性溶劑的妥洛特羅貼劑在高于藥物熔點的溫度下干燥除去溶劑，以制得活性藥物以無定形形態(tài)存在于基質(zhì)中的妥洛特羅透皮貼劑。該貼劑可顯著增強妥洛特羅藥物初始透皮速率，并且可維持24小時以上的持續(xù)近似恒速經(jīng)皮給藥。
【專利說明】妥洛特羅透皮貼劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及妥洛特羅透皮貼劑，該貼劑的粘合劑由聚丙烯酸酯壓敏膠和聚丙烯酸樹脂混合組成。本發(fā)明還涉及妥洛特羅貼劑的制備方法。該貼劑可顯著增強妥洛特羅藥物初始透皮速率，并且可維持24小時以上的持續(xù)近似恒速經(jīng)皮給藥。
【背景技術(shù)】
[0002]妥洛特羅為作用于交感神經(jīng)β 2受體選擇性激動劑，臨床用于緩解支氣管哮喘、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫等氣道阻塞性疾病所致的呼吸困難等癥狀。
[0003]已知的妥洛特羅透皮貼劑技術(shù)采用合成橡膠類粘合劑或丙烯酸酯粘合劑，藥物在合成橡膠類粘合劑和丙烯酸酯粘合劑中有低的藥物裝載量，具有藥物皮膚滲透性差，無法維持24小時的透皮給藥等問題。
[0004]W097/14411描述了在合成橡膠類粘合劑中含有微晶態(tài)妥洛特羅藥物，可以達(dá)到24小時持續(xù)給藥，但是存在藥物初始透皮速率慢，微晶藥物穩(wěn)定性差，易結(jié)晶析出等問題。W02005/067910描述了采用自交聯(lián)的丙烯酸酯粘合劑系統(tǒng)和親油性油狀物的增塑劑，以增加妥洛特羅藥物的裝載量，增強藥物皮膚滲透性，但是該技術(shù)工藝較復(fù)雜，并且油狀物增塑齊他會帶來皮膚刺激性問題。W02003/097022專利描述了含有陽離子聚合物，增溶劑和吸收促進(jìn)劑的組合物，以增強藥物的透皮滲透性，但是過多的低分子量增溶劑和吸收促進(jìn)劑的加入會破壞貼劑的黏貼性。
[0005]本發(fā)明人通過深入研究發(fā)現(xiàn)，采用聚丙烯酸酯壓敏膠和聚丙烯酸樹脂以特定含量組成的混合基質(zhì)可增強妥洛特羅藥物在基質(zhì)中的溶解性，同時采用高于妥洛特羅熔點的溫度干燥，然后快速降溫以使基質(zhì)中妥洛特羅藥物以無定形過飽和態(tài)存在，可顯著增強妥洛特羅藥物初始透皮速率，并且可維持24小時以上的持續(xù)近似恒速經(jīng)皮給藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種妥洛特羅透皮貼劑，其中含有，按組合物總量計，70-99%、優(yōu)選75-98%、特別優(yōu)選85%-95%的由兩種丙烯酸類粘合劑(Α和B)組成的混合基質(zhì)體系，其中:
[0007]1)丙烯酸粘合劑A為聚丙烯酸酯壓敏膠，其在混合體系中的重量比約為70-96% ；；
[0008]2)丙烯酸粘合劑B為聚丙烯酸樹脂，其在混合體系中的重量比約為4-30% ；
[0009]以及基于組合物的總重量計，妥洛特羅的含量約為1_10%。
[0010]本發(fā)明提供一種妥洛特羅貼劑的制備方法，包括如下步驟:
[0011]將涂布好的含過飽和藥物的含揮發(fā)性溶劑的妥洛特羅貼劑在高于藥物熔點的溫度下干燥除去溶劑，然后于接近室溫狀態(tài)下放置一段時間，以制得活性藥物以無定形形態(tài)存在于基質(zhì)中的妥洛特羅透皮貼劑。
[0012]其中，初始干燥溫度為高于藥物熔點0-10°C的溫度；初始干燥溫度維持時間約為30-60分鐘；近室溫溫度為20-35°C ;放置時間為15-30分鐘。
[0013]本發(fā)明還提供一種優(yōu)選的妥洛特羅貼劑的制備方法，即:將涂布好的含揮發(fā)性溶劑的貼劑先于95°C干燥一段時間，然后快速降溫至30°C干燥，以獲得含無定型態(tài)過飽和妥洛特羅的藥物貯庫層。
[0014]本發(fā)明中所述的聚丙烯酸壓敏膠是指本【技術(shù)領(lǐng)域】內(nèi)公知的一類采用丙烯酸及其衍生物共聚生成的高分子物質(zhì)，具有飽和碳?xì)渲麈満王セ鶄?cè)鏈，通過改變共聚單體和側(cè)鏈基團(tuán)可以獲得具有粘性的丙烯酸類壓敏膠。常用的單體有丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基乙酯、醋酸乙烯酯、2-羥乙基丙烯酸等化合物。本發(fā)明中所述的聚丙烯酸樹脂是尤特奇RS100。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1示出了實施例1 (本發(fā)明)、比較例1-3、比較例4 (阿米迪，日本日東電工株式會社)的透皮貼劑中妥洛特羅在0-48小時內(nèi)透皮累計釋放量。
具體實施例
[0016]實施例1:
[0017]在合適容器中加入0.4g妥洛特羅，4.0g聚丙烯酸酯壓敏膠，1.0g尤特奇RS100，
0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合攪拌均勻后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中先95°C干燥40分鐘，再降溫至30°C干燥20分鐘，取出用防粘材料復(fù) 八
口 ο
[0018]比較例1:
[0019]在合適容器中加入0.4g妥洛特羅，4.0g聚丙烯酸酯壓敏膠，1.0g尤特奇RS100，
0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合攪拌均勻后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中70°C干燥I小時，然后冷卻至室溫，用防粘材料復(fù)合。
[0020]比較例2:
[0021]在合適容器中加入0.4g妥洛特羅,6.0g聚丙烯酸酯壓敏膠,0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合攪拌均勻后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中先95°C干燥40分鐘，再降溫至30°C干燥20分鐘，取出用防粘材料復(fù)合。
[0022]比較例3:
[0023]在合適容器中加入0.4g妥洛特羅，3.5g聚丙烯酸酯壓敏膠，1.5g尤特奇RS100，
0.3g氮酮和30ml乙酸乙酯，混合攪拌均勻后，放置至起泡消失，然后以0.35mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中先95°C干燥40分鐘，再降溫至30°C干燥20分鐘，取出用防粘材料復(fù)
八
口 ο
[0024]比較例4:
[0025]市售妥洛特羅透皮貼劑產(chǎn)品(阿米迪，日本日東電工株式會社)
[0026]各貼劑含藥基質(zhì)層配方如表1所示。
[0027]表1
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種妥洛特羅透皮貼劑，其中含有，按組合物總量計，70-99%、優(yōu)選75-98%、特別優(yōu)選85% -95%的由兩種丙烯酸類粘合劑A和B組成的混合基質(zhì)體系，其中: 1)丙烯酸粘合劑A為聚丙烯酸酯壓敏膠，其在混合體系中的重量比約為70-96%；； 2)丙烯酸粘合劑B為聚丙烯酸樹脂，其在混合體系中的重量比約為4-30%； 以及基于組合物的總重量計，無定形形式的妥洛特羅的含量約為1_10%。
2.如權(quán)利要求1所述妥洛特羅透皮貼劑，其中所述藥物無定形形式為非結(jié)晶態(tài)。
3.—種權(quán)利要求1所述妥洛特羅透皮貼劑的制備方法，其特征在于，先將涂布好的含過飽和藥物的含揮發(fā)性溶劑的妥洛特羅貼劑在高于藥物熔點的溫度下干燥除去溶劑，然后于接近室溫狀態(tài)下放置一段時間，以制得活性藥物以無定形形態(tài)存在于基質(zhì)中的妥洛特羅透皮貼劑。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述初始干燥溫度為高于藥物熔點0-10°C的溫度。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述初始干燥溫度維持時間約為30-60分鐘。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述接近室溫溫度為20-35°C。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述接近室溫放置時間為15-30分鐘。
【文檔編號】A61P11/06GK103919755SQ201310013030
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月15日
【發(fā)明者】王樹明, 張恩宏, 胡春俠, 王艷, 杜振濤 申請人:江蘇康倍得藥業(yè)有限公司