藥理學誘導的胃酸過少的治療的制作方法
【專利摘要】如果pH降低最大可吸收劑量，酸減少劑如質(zhì)子泵抑制劑和腫瘤藥物的口服共同給藥所導致的胃pH變化可對腫瘤藥物的吸收和口服生物利用度具有顯著影響。而且，在一些酸減少劑和這些藥物之間可能存在特異性藥物-藥物相互作用。本申請描述了使用口服給藥的PI3K抑制劑化合物GDC-0941在胃酸減少療法中治療患者的方法。在用GDC-0941治療期間用再酸化化合物治療改善GDC-0941的生物利用度。
【專利說明】藥理學誘導的胃酸過少的治療
[0001]相關申請的交叉引用
[0002] 根據(jù)37CFR§ 1.53(b)提交的本非臨時申請依照35USC § 119 (e)要求在2011年10月13日提交的美國臨時申請61/546，814的優(yōu)先權，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及使用PI3K抑制劑化合物⑶C-0941治療癌癥的方法。
【背景技術】
[0004]胃是可分成3個主要區(qū)域的大器官，這3個主要區(qū)域牽涉在食物的消化以及液體和水的滅菌中。胃的功能過程通常分成2個區(qū)域:上胃，和下胃。包含胃底(fundus)和上部胃體的上胃顯示低頻率的持續(xù)收縮，其負責在胃內(nèi)產(chǎn)生基礎壓力。這些緊張性收縮也產(chǎn)生從胃至小腸的壓力梯度并負責胃排空。吞咽食物和隨后發(fā)生的胃脹用于抑制該區(qū)域的收縮，從而允許胃膨脹，形成大貯器而不顯著增加壓力。下胃通過從在胃的該部分中發(fā)現(xiàn)的壁細胞分泌HCl而牽涉在食物的碾磨和液化中。
[0005]由哺乳動物壁細胞產(chǎn)生濃的0.16N鹽酸涉及神經(jīng)元和激素調(diào)節(jié)反饋回路的復雜組合(Hersey S J, Sachs G.Gastric acid secretion.Physiol Revl995 ；75:155-189 ；Sachs Gj Prinz C，Loo D，Bamberg K，Besancon M，Shin J M.Gastricacid secretion: activation and inhibition.Yale J Biol Medl994 ;67:81—95 ;Sachs G.Physiology of the parietal cell and therapeutic implications.Pharmacotherapy2003 ; 23:68S-73S)。在活化細胞后，存在離子的復雜細胞轉(zhuǎn)移，其允許形成酸(Horie S，Yano S，Watanabe K.Effects of drugs acting on Cl (-)-.Eur JPharmacoll992 ;229:15-19 ;Helander H F，Keeling D J.Cell biology of gastricacid secretion.Baillieres Clin Gastroenterol1993 ；7:1-21 ；Soumarmon A, Lewin MJ.Gastric (H+, K+)-ATPase.Biochimiel986 ;68:1287-1291 ；Wolfe M MjWelage L S，SachsG.Proton pump inhibitors and gastric acid secretion.Am J Gastroentero12001 ；96:3467-3468)。任何這些組分(分泌受體，或者離子轉(zhuǎn)運蛋白)的破壞可導致酸分泌停止或者酸分泌過多。近來，每年超過三千萬患者患有與酸相關的疾病的癥狀，并且這—數(shù)字逐年增加(Aihara T，Nakamura E，Amagase K，Tomita K，F(xiàn)ujishita T，F(xiàn)urutaniK，Okabe S.Pharmacological control of gastric acid secretion for the treatmentof acid-related peptic disease:past, present,and future.Pharmacol Ther2003 ；98:109-127 ;Gardner J D，Sloan S，Miner P B，Robinson M.Meal-stimulated gastricacid secretion and integrated gastric acidity in gastro—oesophageal refluxdisease.Aliment Pharmacol Ther(2003) 17:945-953 ；Williams J L.Gastroesophagealreflux disease: clinical manifestations.Gastroenterol Nurs(2003)26:195-200 ；Lehmann F，Hildebrand P，Beglinger C.New molecular targets for treatment ofpeptic ulcer disease.Drugs (2003) 63:1785-1797)。在臨床上，酸的不受控釋放或者連續(xù)分泌過多可導致胃和腸上皮的變化，但是在更嚴重的情況中可導致食道糜爛，其可導致組織轉(zhuǎn)化(metaplasia)和死亡(Brzozowski Tj Konturek P C，Konturek SJj Drozdowicz Dj Kwiecien S，Pajdo R，Bielanski W，Hahn E G.“Role of gastricacid secret ion in progression of acute gastric erosions induced byischemia-reperfusion into gastric ulcers.Eur J Pharmacol2000 ;398:147-158 ;Franzin G，Manfrini C，Musola R，Rodella S，F(xiàn)ratton A.“Chronic erosions of thestomach—a clinical, endoscopic and histological evaluation.，’Endoscopyl984 ；16:1-5 ；Raugstad T Sj Svanes Kj Ulven A,Molster A.“Interaction between acutegastric ulcer and epinephrine-1nduced mucosal erosions in the rat: thesignificance of gastric acid secretion.，，Digestionl979 ;19:70_72)。在設計療法以防止酸分泌過多的嘗試中，近年來使用了許多方法，兩種最成功的是:a)抑制在壁細胞的基底外側(cè)膜上的組胺受體，b)靶向H+/K+-ATP酶的質(zhì)子泵特異性藥物，所謂的質(zhì)子泵抑制劑“PPI”(Bell N Jj Hunt R H.Progress with proton pump inhibition.YaleJ Biol Medl992 ;65:649-657 ;Garnett W R.Lansoprazole: a proton pump inhibitor.Ann Pharmacother1996 ;30:1425—1436 ；Robinson M.Drugs,bugs, and esophageal pHprofiles.Yale J Biol Medl999 ;72:169-172) ?這兩種療法極大地改善了患有這種疾病的患者的生活質(zhì)量，然而，越來越多的患者經(jīng)歷復發(fā)，盡管仍然服用所述藥物(TutuianRj Katz P O，Castell D 0.“Nocturnal acid breakthrough:pH, drugs and bugs.，’Eur JGastroenterol Hepatol2004 ; 16:441-443 ；Adachi Kj Komazawa Yj Fujishiro H，MiharaT，Ono M，Yuki Mj Kawamura A, Karim Rumi M A, Amano Y，Kinoshita Y.1iNocturnal gastricacid breakthrough during the administration of rabeprazole and ranitidinein Helicobacter pylor1-negative subjects: effects of different regimens.，’JGastroenterol2003 ;38:830-835)。盡管它們的高度有效性和世界范圍的臨床使用，在與酸相關的疾病的治療中的失敗已經(jīng)被報道，并且癥狀緩解的開始的程度和速度對于患者而言是重要的 (Kleinman Lj McIntosh Ej Ryan Mj Schmier Jj Crawley J，Locke GR，III，De L G.Willingness to pay for complete symptom relief of gastroesophagealreflux disease.Arch Intern Med2002 ; 162:1361-1366) ?據(jù)估計，服用標準劑量的 PPI的 GERD 患者中約 30%仍有癥狀(Carlsson R，Galmiche J P，Dent Jj Lundell Lj FrisonL Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenancetherapy with antisecretory drugs:a meta-analysis of long-term omeprazoletrials.Aliment Pharmacol Therl997 ;11:473-482)。在使用典型給藥方案 4-5 天后，PPI的治療口服劑量達到穩(wěn)態(tài)并因此實現(xiàn)它們的最大有效水平(Tytgat G N.Shortcomings ofthe first-generation proton pump inhibitors.Eur J Gastroenterol Hepatol2001 ；13Suppll:S29-S33)0 PPI效果的這種緩慢和累積的發(fā)作涉及它們的以下能力:當PPI藥物可利用時，僅抑制具有活性的那些泵。在PPI給藥后，存在酸分泌的恢復，這部分是由于酶的重新合成(Gedda K，Scott Dj Besancon Mj Lorentzon P，Sachs G.“Turnover ofthe gastric H+，K(+)-adenosine triphosphatase alpha subunit and its effect oninhibition of rat gastric acid secretion.，，Gastroenterologyl995 ;109:1134-1141)。[0006] 胃酸幫助蛋白質(zhì)消化；促進鐵、鈣，和維生素B12的吸收；并防止細菌過度生長。當酸和蛋白水解酶的水平壓倒粘膜防御機制時，發(fā)生潰瘍。為避免與這些苛刻條件相關的損害，胃酸必須通過重疊神經(jīng)(例如乙酰膽堿)、激素(例如胃泌素和生長素釋放肽)，和旁分泌(例如組胺和生長抑素)途徑，且最近經(jīng)韓敏感受體(Calcium Sensing Receptor)精細地調(diào)節(jié)。任何這些調(diào)節(jié)途徑的任何長期變化導致細胞和組織破壞和臨床表現(xiàn)如消化性潰瘍病，或者胃食管返流疾病(GERD)。兩種方法常用于治療酸的過度產(chǎn)生:a)以手術的方式，通過除去神經(jīng)元元件(迷走神經(jīng)切斷術)或者b)以藥理學方式，通過組胺2受體拮抗劑(H2RA)或者質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或者二者的組合。
[0007]質(zhì)子泵抑制劑(PPI)如奧美拉唑(PRILOSEC?, AstraZeneca)不可逆地抑制胃H+/K+-ATP酶。奧美拉唑、雷貝拉唑(ACIPHEX?,.1anssen-Cilag)，和蘭索拉唑(PREVACID_?, Novartis)與H+/K+-ATP酶的外表面(exofacial)或者腔表面上的多個半胱氨酸殘基結合，并在胃腺的酸性管腔中活化。在靜息細胞中，酸分泌泵納入管狀囊泡的系統(tǒng)中，并處于這樣的構象狀態(tài)=PPI僅可抑制已經(jīng)被活化并轉(zhuǎn)移至壁細胞頂面的H+/K+-ATP酶。PPI減少胃酸分泌，包括在胃底(通過抑制空泡H+-ATP酶或者H+/K+-ATP酶)和上部胃體區(qū)域(通過抑制H+/K+-ATP酶)中的酸分泌，從而在靜息期中提高胃的PH以及在分泌期中減少胃酸釋放的持續(xù)時間。PPI可用于治療病癥，所述病癥包括消化不良、胃食管返流疾病(GERD)、非糜爛性返流疾病(NERD)、佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellison syndrome, ZE疾病)、潰瘍疾病，和胃癌，以及預防或者減少潰瘍疾病的可能性(W02009/017624)。通常，質(zhì)子泵抑制劑是耐受良好的，并且短期不良作用的出現(xiàn)是相對少見的。由質(zhì)子泵抑制劑導致的在腸中PH和胃酸水平的急劇變化可影響口服給藥的治療劑的生物利用度和吸收。因為身體使用胃酸從食物顆粒釋放B12，所以在長期使用質(zhì)子泵抑制劑的情況下降低的維生素B12吸收可發(fā)生并可導致維生素B12缺
乏。PPI，包括艾美拉唑NEXIIJM?, AstraZeneca)、蘭索拉唑、奧美拉唑、右蘭索拉唑、
泮托拉唑，和雷貝拉唑，是在北美和西歐最經(jīng)常開具處方的藥物，并且是用于姑息性緩解在患有糜爛性和非糜爛性食道炎的患者中出現(xiàn)的胃食管返流疾病(GERD)的癥狀，治療和預防消化性潰瘍病，以及用于許多非潰瘍性消化不良患者的最佳藥物(Targownik, L.E., C.Metge, et al.(2007).〃The prevalence of and the clinical and demographiccharacteristics associated with high-1ntensity proton pump inhibitor use.〃Am JGastroenterol 102 (5):942-50)。PPI是最廣泛使用的胃酸減少治療劑，因為它們具有經(jīng)證實的總體安全性，并且已經(jīng)基本上替代組胺H2-受體拮抗劑(H2RA)和其它酸減少劑用于治療大部分慢性適應癥，因為它們具有可察覺的優(yōu)點，包括它們的延長的藥理作用(Yang，Y.X., S.Hennessy, et al.(2007)."Chronic proton pump inhibitor therapy and the riskof colorectal cancer.〃Gastroenterologyl33(3):748-54)。
[0008]對于胃紊亂，許多腫瘤患者使用胃酸減少治療劑如PP1、H2-受體拮抗劑，或者抗酸劑。H2-受體拮抗劑(H2-RA)包括西咪替丁 ( TAGAMET?, GlaxoSmithKline)、
法莫替丁 PEPCID?, Johnson&Johnson/Merck)、尼扎替丁( TAZAC?, AXTD(R)(Eli Lilly),和雷尼替丁( ZANTAC?，Boehringer-1ngelheim)?？顾釀┰谒鼈兊闹苿┲型ǔ０瑲溲趸X/碳酸鋁、氫氧化鈣/碳酸鈣、次水楊酸鉍，或者其它緩沖鹽。除了試驗候選藥物之外，參與在臨床試驗中的大部分癌癥患者服用6-14種處方藥物(T.L Jorgensen, J.Hallasj and J.Herrstedt.“Polypharmacy in elderly cancerpatients，，，American Society of Clinical Oncology (2010) Chicago, IL: Journal ofClinical Oncology)。具體地，許多患者在一些點接受一些形式的胃酸減少藥物，以治療經(jīng)常與它們的抗癌治療相關的胃腸副作用，例如胃食管返流疾病(GERD)、消化不良或者胃炎。某些口服給藥的治療劑的生物利用度受腸中的PH影響。溶解性和滲透性以及食物攝取、胃酸缺乏，和GI手術切除是藥代動力學(PK)和藥物吸收的重要決定因素(Amidon et al (1995) Pharm.Res.12:413 ；Wu and Benet (2005) Pharm.Res.22:11) 0 受試者內(nèi)和受試者間的藥代動力學差異性的一個最大貢獻因素出現(xiàn)在藥物吸收過程中。吸收Kabs速率的估計的受試者間差異性為40至>100%，周期間差異性(inter-occasionvariability, 10V)有時為 40-60 % (Sparreboom, A.and J.Verweijj Advances incancer therapeutics.Clin Pharmacol Ther，2009.85 (2):p.113-7 ；Undevia, S.D.，G.Gomez-Abuinj and M.J.Ratainj Pharmacokinetic variability of anticancer agents.Nat Rev Cancer, 2005.5 (6): p.447-58) 0首過代謝和藥物轉(zhuǎn)運可能對這種藥物吸收差異性作出貢獻(Wienkers，L C.and T.G.Heath, “Predicting in vivo drug interactionsfrom in vitro drug discovery data”，Nat Rev Drug Discovj 2005.4(10):p.825-33 ；Giacominij K.M., et al.，“Membrane transporters in drug development，，，Nat Rev DrugDiscov.9 (3):p.215-36)。
[0009]胃酸減少劑對于提高胃pH的預期藥理效果可對具有pH依賴性溶解性的口服給藥的癌癥治療劑的藥物溶出、吸收，和藥代動力學具有顯著影響(Duong，S.andM.Leung^Should the concomitant use of erlotinib and acid-reducing agents beavoided ? The drug interaction between erlotinib and acid-reducing agents' JOncol Pharm Pract ；Eley, T., F.R.Luoj et al.(2009)."Phase I study of the effect ofgastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthysubjects"，J Clin Pharmacol49(6):700-9 ；Bergman et al (2007) “Pharmacokineticsof gefitinib in humans: the influence of gastrointestinal factors，，，Intl.J.Pharm.341:134-142 ；Sparano et al (2009) “Effect of antacid on imatinibabsorption”，Cancer Chemother.Pharmacol.63:525-528)?？诜o藥的癌癥治療劑的總體暴露的減少可導致妥協(xié)的藥效和/或長期多藥耐藥，由此影響患者結果。
[0010]大部分(約70%)經(jīng)批準的口服給藥的小分子抗癌藥物呈現(xiàn)pH依賴性溶解性。結果，當與酸減少劑共同給藥時，這些藥物的口服生物利用度可被在腸中在較高PH時受限的攝取和吸收顯著影響。對于呈現(xiàn)指數(shù)降低PH溶解性的藥物和當最大劑量強度在250mL水中在較高pH(高于胃pHl-2)不溶時，這些對于暴露的pH依賴性影響是最顯著的。例如，提高的胃pH顯示達沙替尼(dasatinib) SPRYCEL?, Bristol-Myers)、吉非替尼、埃羅替
尼，和尼洛替尼的顯著降低的暴露(Budha NRj Frymoyer A，Smelick GSj et al.(2012)Drugabsorption interac tions between oral targeted anticancer agents and PPIs:1spH—dependent solubility the Achilles heel of targeted therapy ? Clinicalpharmacology and therapeutics ;92:203-213)。盡管伴行胃酸減少療法對于這些經(jīng)批準的藥物的效力的潛在影響還沒有被清楚地確認，但是可合理猜測的是，改變的藥物溶解性和隨后的藥物暴露減少可為形成獲得性耐藥的貢獻因素。
[0011]胃酸過少(Hypochlorhydria)或者胃酸缺乏(achlorhydria)是一種病癥,其特征在于在胃中異常低水平的鹽酸，這通常為胃萎縮的結果。胃萎縮可由多種病理生理狀態(tài)導致，其中最常見的是被幽門螺桿菌感染引發(fā)的急性胃炎。胃酸過少或者胃酸缺乏在老年人中也更加常見。較少見的原因包括用于消化性潰瘍病的伴有迷走神經(jīng)切斷術的胃竇切除術和用于癌癥的胃次全切除術。
[0012] 靶向激酶途徑抑制劑的可預計的口服遞送仍然是未滿足的醫(yī)療需要。大部分癌癥患者服用許多藥物，這些藥物改變胃pH、胃排空，和/或GI活動性。約10%的成年美國人群服用PPI，并且腫瘤學家估計，20-100%的癌癥患者可服用PPI以處置與胃食管返流疾病(GERD)相關的姑息性癥狀。在各種癌癥人群中酸減少劑的普及已經(jīng)使用流行病學方法測定。使用了兩個大的，代表性的健康護理數(shù)據(jù)庫:使用MarketScan(N = 1，776，443)和 Veterans Affairs (VA, N = I, 171, 833)數(shù)據(jù)庫的回顧性橫斷面分析(retrospectivecross-sectional analysis)。將癌癥定義為 > 2ICD-9-CM CA-特定代碼(specific codes)(在彼此的180天內(nèi)和分開地≥I天)。分別針對VA和MarketScan數(shù)據(jù)庫檢查在1999年10月-2011年I月和1999年I月-2009年6月之間的患者記錄。從在癌癥的索引日期(index date)后的I個月至6個月識別酸減少劑(ARA)的處方和補充物。對于MarketScan和VA數(shù)據(jù)庫，在癌癥患者中酸減少劑的總流行度分別為20%和33%。提高的胃pH可對藥物溶解性/溶出度和滲透性具有嚴重影響，由此影響藥物吸收和可預計的全身暴露和患者應答。在PPI治療后胃腔的再酸化可臨時性地克服pH介導的藥物-藥物相互作用(DDI)并增強暴露(AUC/Cmax)并導致希望的治療結果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明提供用再酸化化合物治療癌癥患者中的藥理學誘導的胃酸過少的方法。
[0014]本發(fā)明方法涵蓋給藥模式、劑量、時間安排，和治療方案。
[0015]將用PI3K抑制劑⑶C-0941即4_ (2_ (1H-吲唑_4_基)_6_ ((4_ (甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(CAS登記號957054 -30 -7)治療的癌癥患者(其也服用胃酸減少治療劑如質(zhì)子泵抑制劑、H2-受體拮抗劑，或者抗酸劑)用再酸化化合物進一步治療，以通過增加胃酸度和減少胃中的PH改善GDC-0941的生物利用度。
[0016]本發(fā)明方法包括其中描述胃酸減少治療劑對于GDC-0941藥代動力學的影響的pk/pd模型的結構基于臨床數(shù)據(jù)建立。方法包括其中使用建立的ρκ/ro模型的與胃酸產(chǎn)生的生物標記組合的PK/ro模擬可用于預計具有酸再酸化的胃酸減少治療劑對于GDC-0941藥代動力學的影響，最佳化臨床試驗設計，提供個體患者服藥建議，和預計在具有改變的胃pH (例如GERD)的患者中的底物PK特征。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1顯示PP1-靶向藥物相互作用的治療窗和預計結果。
[0018]圖2顯示⑶C-0941即4-(2_(1Η-吲唑_4_基)-6_((4_(甲基磺?；?哌嗪_1_基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉在37°C的pH依賴性溶解度曲線。
[0019]圖3顯示⑶C-0941在甜菜堿鹽酸鹽的存在下改善的體外溶出。[0020]圖4顯示在狗中通過甜菜堿鹽酸鹽的再酸化改善⑶C-0941的藥代動力學。
[0021]圖5顯示在用法莫替丁或者五肽胃泌素預處理的狗中對達沙替尼生物利用度(圖5A和5C)和胃pH(圖5B)的影響，和甜菜堿鹽酸鹽的影響。
[0022]圖6顯示在健康志愿者中雷貝拉唑(PPI)顯著減少在禁食或者進食狀態(tài)的⑶C-0941AUC 和 Cmax。
[0023]圖7顯示在I期癌癥患者中雷貝拉唑(PPI)顯著減少⑶C-0941AUC。
[0024]圖8顯示在具有雷貝拉唑誘導的胃酸過少的健康志愿者中在通過甜菜堿鹽酸鹽再酸化后改善的達沙替尼暴露(AUC),通過Heidelberg膠囊監(jiān)測pH。
[0025]圖9顯示在具有雷貝拉唑誘導的胃酸過少的健康志愿者中在通過甜菜堿鹽酸鹽(BHCl)再酸化后藥理學誘導的胃酸過少的逆轉(zhuǎn)。
[0026]圖10顯示用于⑶C-0941和達沙替尼的藥代動力學/藥效學(PK/PD)的定量藥理學模型。
【具體實施方式】
[0027]除非另外定義，本申請使用的技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員所通常理解的含義相同的含義，并與以下定義一致:
[0028]定義
[0029]當在本說明書和權利要求中使用時，單詞〃包含"、〃包括〃和〃含有〃意在指定所述特征、整數(shù)、組分，或者步驟的存在，但是它們不排除一個或者多個其它特征、整數(shù)、組分、步驟，或者其組的存在或者添加。
[0030]術語“再酸化化合物”是指在用受害藥物(victim drug)如⑶C-0941治療期間給藥于進行胃酸減少療法的患者的化合物，其改善受害藥物的生物利用度。示例性再酸化化合物包括但不限于甜菜堿鹽酸鹽、甜菜堿檸檬酸鹽，和其它甜菜堿鹽，和鹽酸谷氨酸(ACIDUUM R Eli Lilly)，以及其它谷氨酸鹽。
[0031]術語冶療"是指治療性處置和預防性或者防控性措施，其中目的是預防或者減慢(減輕)不希望的生理學變化或者障礙，例如過度增殖性病癥如癌癥的生長、發(fā)展或者擴散。對于本發(fā)明，有益的或者希望的臨床結果包括但不限于癥狀的減輕、疾病程度的減弱、疾病狀態(tài)的穩(wěn)定(即，不惡化)、疾病進展的延遲或者減慢、疾病狀態(tài)的改善或者減輕，和緩解(無論是部分的，還是總體的)，無論是可檢測的，還是不可檢測的。"治療"也可表示與不接受治療時預計的存活相比延長的存活。需要治療的對象包括已經(jīng)患有所述病癥或者障礙的對象以及易于患有所述病癥或者障礙的對象或者應預防所述病癥或者障礙的對象。
[0032]短語“治療有效量”表示(i)治療本申請描述的具體疾病、病癥或者障礙的本發(fā)明化合物的量，(?)削弱、改善或者消除本申請描述的具體疾病、病癥或者障礙中的一種或者多種癥狀的本發(fā)明化合物的量，或者(iii)預防或者延遲本申請描述的具體疾病、病癥或者障礙中的一種或者多種癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。在癌癥的情況中，治療有效量的藥物可降低癌細胞的數(shù)量；減小腫瘤尺寸；抑制(即在一定程度上減慢以及優(yōu)選停止)癌細胞滲入周圍器官(peripheral organ)中；抑制(即在一定程度上減慢以及優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或者在一定程度上緩解與癌癥相關的一種或者多種癥狀。如果藥物可達到預防現(xiàn)存的癌細胞的生長和/或者殺死現(xiàn)存的癌細胞程度，則其可以是細胞生長抑制性的(cytostatic)和/或者細胞毒性的。對于癌癥治療而言，可例如通過評價疾病進展時間(TTP)和/或者確定應答率(RR)來測量功效。
[0033]術語“癌癥(cancer)”和“癌的(cancerous) ”是指哺乳動物中特征通常為未調(diào)節(jié)的細胞生長的生理條件或者描述所述生理條件。“腫瘤”包含一種或者多種癌細胞。癌癥的實例包括但不限于間皮瘤、癌(carcinoma)、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或者淋巴樣惡性腫瘤(lymphoid malignancy)。所述癌癥的更具體的實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(“NSCLC〃)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鱗狀細胞癌(squamous carcinoma of thelung);腹膜癌；肝細胞癌；胃癌(gastric or stomach cancer),包括胃腸癌；胰腺癌；成膠質(zhì)細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer);膀胱癌；肝細胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer);結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內(nèi)膜癌或者子宮癌；唾液腺癌；腎癌或者腎臟癌；前列腺癌；外陰癌(vulval cancer);甲狀腺癌；肝臟癌(hepaticcarcinoma);肛門癌；陰莖癌；以及頭頸癌。
[0034]“無進展存活期”(PFS)是從治療的第一天至有記錄的疾病進展(包括單獨的CNS進展)或者與所研究疾病有關的任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r間，以先發(fā)生為準。
[0035]“總存活期”是從治療的第一天至與疾病有關的任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r間。
[0036]將“劑 量限制性毒性”(DLT)定義為一氧化碳的預期彌散能力(DLro)降低> 20個百分點(針對血紅蛋白和肺泡容量校準)。
[0037]術語“包裝說明書”是指通常包括在治療產(chǎn)品的市售包裝中的說明書，其含有關于適應癥、用法、劑量、給藥、禁忌癥和/或者注意事項的信息，這些信息涉及上述治療產(chǎn)品的使用。
[0038]“不良事件”(AE)為任何不利的且不預期的體征、癥狀或者疾病，其暫時與使用所研究的(藥用)產(chǎn)品或者其它實驗設計-強加的干預(不論其歸屬)相關；且包括:先前并未在患者中觀察到的而在實驗設計-指定的AE報告階段出現(xiàn)的AE，包括在AE報告階段之前不存在的與乳腺癌相關的體征或者癥狀；作為實驗設計-指令的干預(例如侵襲性操作諸如活組織檢查)的結果出現(xiàn)的并發(fā)癥；(如果適用)在研究治療指定之前發(fā)生的與藥物清除、非治療訪問或者其它實驗設計-指令的干預相關的AE;由研究者評判在實驗設計-指定的AE報告階段中嚴重性或者頻率已經(jīng)惡化或者特征已經(jīng)變化的預先存在的醫(yī)療狀況(除了所研究的狀況之外)。
[0039]如果不良事件滿足以下標準，則將其歸類為“嚴重不良事件” (SAE):導致死亡(即AE實際上引起或者導致死亡)；生命威脅(即在研究者看來，AE將患者置于死亡的直接風險中，但不包括以更嚴重形式發(fā)生的、可能引起死亡的AE);需要或者延長住院病人住院；導致持續(xù)的或者顯著的失能/機能不全(即AE導致對患者執(zhí)行正常生命功能的能力的實質(zhì)破壞)；導致出生自暴露于研究產(chǎn)品的母親的新生兒/嬰兒先天性異常/先天缺陷；或者由研究者根據(jù)醫(yī)學判斷所認為的顯著醫(yī)學事件(例如可能危害患者或者可能需要醫(yī)學/手術干預來防止如上所列的后果中的一種)。將不滿足對于嚴重的任何一個標準的所有AE認定為非-嚴重AE。術語“重度的(severe)”和“嚴重的(serious)”并非同義的。嚴重度(或者強度)是指具體AE的等級，例如輕度的(I級)、中度的(2級)或者重度的(3級)心肌梗塞?！皣乐氐摹睘檎{(diào)控性定義(參見前面定義)且其基于患者或者事件結果或者通常與對患者的生命或者功能產(chǎn)生威脅的事件相關的作用標準。嚴重性(非嚴重度)用作為由發(fā)起人向適用的調(diào)控性機構限定調(diào)控性報告義務的指導。當報告關于eCRF的AE和SAE時，嚴重度和嚴重性應當獨立評估。
[0040]術語〃胃酸過少”和“胃酸缺乏”分別表示以下狀態(tài):其中在胃中胃酸的產(chǎn)量低或者不存在。胃酸是在胃中形成的消化液。它具有約1-2的pH并包含約0.5%鹽酸(HCl)，和氯化鉀(KCl)和氯化鈉(NaCl)。通過活化消化酶，胃酸在蛋白質(zhì)的消化中發(fā)揮重要作用。胃酸過少和胃酸缺乏與多種醫(yī)療問題有關。
[0041]鹽酸甜菜堿也被稱為三甲基甘氨酸的鹽酸鹽、2-三甲基銨基乙酸鹽、TMG、甘氨酸甜菜堿、無水甜菜堿，和N，N, N-三甲基甘氨酸，其具有下式:[(CH3)3N+CH2CO2H]+Cl—，(CAS登記號 107-43-7)。
[0042]Heidelb erg pH Diagnostic SystemTM (Heidelberg MedicalIncorporated, Mineral Bluff, GA)包含設計成由患者吞咽的包封在聚丙烯酸酯外殼內(nèi)的栓系(tethered)的微電子膠囊高頻發(fā)射器。Heidelberg膠囊可用于測量消化道內(nèi)的pH水平，并可診斷可能具有胃酸過少、胃酸過多、胃酸缺乏、幽門機能不全，和粘液過多的患者。Heidelberg pH膠囊類似于維生素膠囊的尺寸,直徑為7.1mm,以及長度為15.4mm,從而使得患者或者試驗動物容易吞咽。
[0043]達沙替尼(SPRYCEL?，Bristol-Myers)是小分子激酶抑制劑，適用于治療慢
性髓樣白血病。達沙替尼的無水游離堿具有488.0lDa的分子量。達沙替尼是具有三個離子化常數(shù)3.1、6.8和10.8的游離堿。達沙替尼的水溶性是pH依賴性的；溶解性在正常生理學范圍內(nèi)隨著pH增加而以指數(shù)方式下降(Eley, T.，et al., Phase I study of the effect ofgastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthysubjects.J Clin Pharmacol, 2009.49 (6):p.700-9) ? 在該公開中，健康志愿者服用口服達沙替尼50mg BID并在服用達沙替尼之前10小時服用單一劑量的法莫替丁(H2受體拮抗劑)40mg。通過測量血漿樣品的達沙替尼濃度，測定生物利用度(AUC)降低61%。達沙替尼溶解度在 24°C 為從約 18mg/ml (在 ρΗ2.6)、約 690 μ g/mL (在 ρΗ4.0) >205 μ g/mL (在pH4.28)，至〈11^/1111(在？!17.0)。達沙替尼的最高商業(yè)劑量強度(140mg)在250mL水中在
4.3-7.0的pH范圍內(nèi)在24°C不溶。當與食物一起給藥時，達沙替尼的生物利用度提高。然而，使用高脂肪食物的AUCinf增加(14% )和使用低脂肪食物的AUCinf增加(21% )遠低于在禁食狀態(tài)中的AUCinf差異性，并因此不被認為臨床相關。
[0044]先前使用來自一個I期研究和五個II期研究的數(shù)據(jù)檢查了達沙替尼暴露的差異性(Dai, G., et al.，“Importance of characterizing determinants of variability inexposure:application to dasatinib in subjects with chronic myeloid leukemia.”JClin Pharmacol, 2008.48 (11): 1254-69)。Ka的受試者間的差異性超過100%，而相對生物利用度(Fk)的受試者間的差異性為33%。據(jù)估計，在受試者內(nèi)Fk的時機間差異性(IOV)為44%。PPI的使用將達沙替尼的Fk降低17% (統(tǒng)計上不顯著)。類似地，抗酸劑和H2-RAS對達沙替尼Fk不顯示任何顯著影響。酸減少劑對Fk沒有影響可能是由于在數(shù)據(jù)中的受試者的低數(shù)目(3個用于抗酸劑和10個用于H2RA)、這些藥物的實際給藥次數(shù)的不可用性，和多種相互作用的藥物(Dai, G.，et al., “Importance of characterizingdeterminants of variability in exposure:application to dasatinib in subjectswith chronic myeloid leukemia”，J Clin Pharmacol, 2008.48 (11): p.1254-69)。由于極高的藥物吸收差異性、復雜的患者群體和多個相互作用的藥物，難以在較大研究內(nèi)使用不受控群體藥代動力學設計評估PPI對達沙替尼吸收的影響。通過在健康志愿者中使用良好受控的交叉臨床藥理學研究，在22名健康受試者中評價抑酸治療對達沙替尼的影響。在給藥40mg法莫替丁 10小時后給藥單一 50mg劑量的達沙替尼將達沙替尼的AUCch12和Cmax減少了約 60% (Eley, T., et al., “Phase I study of the effect of gastric acid pHmodulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects”, J ClinPharmacol, 2009.49 (6):p.700-9)。相反，當在給藥達沙替尼之前2小時給藥含有氫氧化鋁
/氫氧化鎂的抗酸劑(Maalox?, 30mL)時，達沙替尼的暴露沒有變化。然而，達沙替尼與
Maalox?的共同給藥導致達沙替尼的暴露減少55-58%。在另一研究中，在14位健康受試者中研究了質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑?qū)OOmg達沙替尼的藥代動力學的影響。在每天給藥40mg劑量的奧美拉唑(保持4天)后，達沙替尼生物利用度降低約40%。達沙替尼的AUCinf和Cmax分別降低43%和42%。結果，H2拮抗劑、抗酸劑或者質(zhì)子泵抑制劑與達沙替尼的同時使用是不推薦的并相應地在處方信息中提及。[0045]GDC-0941
[0046]⑶C-0941 (Genentech Inc.)是PI3K的選擇性的，口服可生物利用的噻吩并嘧啶抑制劑，其具有有前景的藥代動力學和藥物性質(zhì)(Folkes et al (2008) Jour, of Med.Chem.51 (18):5522-5532 ；Edgar et al (2010)Cancer Res.70(3):1164-1172 ；Sutherlinet al (2010)Jour, of Med.Chem.53(3):1086-1097 ；US7781433 ；US7750002 ；Belvin etal, American Association for Cancer Research Annual Meeting2008,99th:Aprill5,Abstract4004 ；Folkes et al, American Association for Cancer Research Annual Meeting2008, 99th:Aprill4, Abstract LB-146 ；Friedman et al, American Associationfor Cancer Research Annual Meeting2008, 99 th: April 14,Abstract LB-110)。⑶C-0941與某些化療藥物組合針對實體腫瘤細胞系(Belvin et al, "Combinations OfPhosphoinositide3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, AndMethods Of Use〃，US8247397)和血液惡性腫瘤(Friedman and Ebens “Combinations OfPhosphoinositide3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents ForThe Treatment Of B-Cell Malignancies”，US2010/0233164)在體外和體內(nèi)顯示協(xié)同活性，包括 MEK 抑制劑(Belvin et al, “Combinations of a PI3K inhibitor and a MEKinhibitor for treatment of metastatic solid tumors”，US2011/0086837)和抗-HER2/HER3 抗體(Yao et al (2009) Clin.Cancer Res.15 (12): 4147-4156 Juntilla et al (2009)Cancer Celll5(5):429-440)和抗-HER2 抗體藥物綴合物(W02009/117277)的組合。
[0047]0)00941名為4-(2-(1!1-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(CAS登記號957054 - 30 - 7)，并具有以下結構:
[0048]
【權利要求】
1.治療過度增殖性障礙的方法，其包括向接受胃酸減少治療劑的患者給藥再酸化化合物和具有下式的⑶C-0941:
2.權利要求1的方法，其中所述再酸化化合物選自鹽酸甜菜堿和鹽酸谷氨酸。
3.權利要求1的方法，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑，和艾美拉唑。
4.權利要求1的方法，其還包括測定來自所述患者的樣品的胃泌素水平或者⑶C-0941濃度。
5.權利要求1的方法，其中所述患者具有過度增殖性障礙。
6.權利要求1的方法，其中所述過度增殖性障礙為實體腫瘤或者血液惡性腫瘤。
7.權利要求1的方法，其中所述GDC-0941在患者中的生物利用度高于當給藥GDC-0941和所述胃酸減少治療劑而不給藥所述再酸化化合物時的生物利用度。
8.權利要求1的方法，其中所述患者中的胃液的pH低于當給藥GDC-0941和所述胃酸減少治療劑而不給藥所述再酸化化合物時的pH。
9.權利要求1的方法，其中GDC-0941和所述再酸化化合物以口服劑型配制。
10.提高具有下式的⑶C-0941的生物利用度的方法，
【文檔編號】A61K31/205GK103957902SQ201280059911
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年10月12日 優(yōu)先權日:2011年10月13日
【發(fā)明者】L.Z.貝尼特, G.達爾齊爾, B.迪安, M.德里瑟, A.弗里莫耶, S.霍爾登, J.金, J.A.瓦爾 申請人:基因泰克公司, 加利福尼亞大學董事會