殼聚糖牙科手術(shù)膜和制造方法
【專利摘要】多孔、可吸收且柔性的牙科手術(shù)膜(16)由分子量為至少400，000道爾頓的殼聚糖制成并且具有約100微米至約0.5毫米的厚度。所述膜可容易地插入到骨移植物材料部位上以限制所述骨移植物材料(14)，同時(shí)允許血液和氧與其接近。可以選擇高分子量的殼聚糖以使所述膜長(zhǎng)時(shí)間(例如約12至約16周)不會(huì)在人口中溶解或吸收。所述膜通過(guò)以下制造：將醫(yī)用級(jí)殼聚糖溶解在乙酸水溶液中，將細(xì)的二氧化硅顆粒分散到溶液中以形成漿體，在支持物表面上將漿體沉積成膜，從漿體充分地蒸發(fā)液體以形成具有二氧化硅顆粒分散在其中的粘性殼聚糖膜，然后用氫氧化鈉溶液溶解二氧化硅顆粒，隨后用水清洗以形成多孔的殼聚糖膜。
【專利說(shuō)明】殼聚糖牙科手術(shù)膜和制造方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求于2011年11月21日提交的標(biāo)題為“Resorbable Dental SurgicalMembrane Made From Chitosan For Use In Oral Surgery” 的臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/562，246的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。
[0003]發(fā)明背景
發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及從殼聚糖制造可吸收的牙科手術(shù)膜(dental surgical membrane),其非常適于包封并保護(hù)顆粒狀骨移植物材料一段時(shí)間，所述時(shí)間足以允許骨移植物材料在患者中形成宿主骨(host bone)。
[0005]相關(guān)技術(shù)
[0006]骨移植物材料是顆粒狀形式并且必須將其在開(kāi)口(通常是在患者骨結(jié)構(gòu)中手術(shù)構(gòu)建的開(kāi)口)中保持在適當(dāng)位置直至所述顆粒狀骨移植物材料成熟為整塊的宿主骨，可以向其中牢固地植入結(jié)構(gòu)(例如牙齒植入物)。例如，在口腔(oral)和植入物手術(shù)中，在牙齒被取出后，骨移植物材料被插入顎骨的空槽中并最終成為適于使在其中植入的人工牙齒(prosthetic tooth)牢固的固體整塊骨。骨移植物材料還在牙槽骨和鼻竇增高程序期間使用，其增強(qiáng)骨結(jié)構(gòu)。在口腔和移植物手術(shù)中使用的已知牙科手術(shù)材料經(jīng)常是硬的且剛性的，使它們難以使用，例如，難以插入骨移植物材料周圍的牙齦下。此外，許多已知的牙科手術(shù)材料非常昂貴，并且骨移 植物材料一旦已經(jīng)成熟且在人工植入物可被插入成熟的骨移植物之前，經(jīng)常需要另外的手術(shù)程序以移除該材料。
[0007]1999 年 11 月 30 日授予 Eli Ruckenstein 等的題為“Macroporous or MicroporousFiltrat1n Membrane,Method of Preparat1n and Use，，的美國(guó)專利 5，993, 661 公開(kāi)了微孔或大孔(macroporous)親和過(guò)濾膜,其中所述基質(zhì)由殼聚糖或幾丁質(zhì)構(gòu)成，并且在膜的制備期間通過(guò)致孔劑(porogen)的溶解在膜中制造孔。該專利還公開(kāi)了制備膜的方法，其包括制備含有致孔劑的酸性殼聚糖溶液，使懸浮液成型為膜，并通過(guò)將膜浸在堿性溶液中溶解致孔劑。所述膜的特別特征為可通過(guò)改變致孔劑的尺寸控制孔徑。所述膜據(jù)稱適用于大分子的親和純化。
[0008]例如，從Portland, 0regon97223 的 HemCon Medical Technologies, Inc.可知道并獲得包被殼聚糖的止血繃帶。同一公司還提供一系列由殼聚糖制成的牙科敷料，將其施加到出血口腔手術(shù)創(chuàng)傷以通過(guò)將紅細(xì)胞吸引至殼聚糖來(lái)提供止血。如在由Carlsbad, California的Zimmer Dental宣傳的HcmCon^牙科敷料手冊(cè)中示出的，所述
HemCon?殼聚糖牙科敷料聲稱為自粘合，使得其不需要縫合并且所述牙科敷料通常在48小時(shí)內(nèi)在口中溶解，因此消除了移除的需要并不在該部位留下外來(lái)材料，從而允許自然的傷口愈合。
[0009]發(fā)明概述[0010]根據(jù)本發(fā)明，提供了柔性牙科手術(shù)膜，其包含多孔殼聚糖膜和孔，所述多孔殼聚糖膜的厚度為約100微米至約0.5毫米，并且所述孔在人的口環(huán)境中使膜對(duì)大氣氧和正常人紅細(xì)胞是通透性的。所述殼聚糖具有至少約400，000道爾頓的分子量，例如約400，000道爾頓至約2，000, 000道爾頓或約400，000道爾頓至約800，000道爾頓。
[0011]在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述殼聚糖的分子量高至足以使得放置在人的口中的膜在約12至約16周的時(shí)間內(nèi)不會(huì)被吸收。
[0012]本發(fā)明的另一些方面包括以下特征的一個(gè)或更多個(gè)(單獨(dú)或以任何合適的組合)。所述膜可 以具有這樣的孔徑分布，使得至少約90%、優(yōu)選至少約95%的孔的直徑為約10微米至約20微米；并且所述殼聚糖包括醫(yī)用級(jí)殼聚糖。
[0013]本發(fā)明的一個(gè)方法方面包括制造柔性牙科手術(shù)膜并且包括以下步驟。(a)將分子量為至少約400，000道爾頓的殼聚糖溶解在酸性水溶液(例如乙酸溶液)中。(b)向所述酸性水溶液中添加致孔劑顆粒以形成固體致孔劑顆粒的漿體，所述固體致孔劑顆粒分散在包含殼聚糖之酸性水溶液的液相中，按重量計(jì)至少90%、優(yōu)選按重量計(jì)至少95%的致孔劑顆粒具有約10微米至約20微米的直徑。(c)將所述漿體在支持物表面上鋪展成層以提供漿體層并且從漿體層充分地蒸發(fā)液相以留下具有貫穿所述膜分布之致孔劑顆粒的粘性(coherent)殼聚糖膜。(d)然后將所述殼聚糖膜與溶劑接觸來(lái)溶解所述致孔劑顆粒，從而在先前被所述致孔劑顆粒占據(jù)的空間中留下孔。所述孔貫穿所述殼聚糖膜分布并且具有基本對(duì)應(yīng)于所述致孔劑顆粒的孔徑范圍，并且所產(chǎn)生的殼聚糖膜具有約100微米至約0.5毫米的厚度；以及(e)沖洗(rinsing)所述膜以從膜除去溶劑殘余物。
[0014]本發(fā)明還提供了以下方面的一個(gè)或更多個(gè)(單獨(dú)或以任意合適的組合)。所述致孔劑可以包含二氧化硅顆粒，所述酸性水溶液可以是乙酸溶液，所述溶劑可以包含氫氧化鈉水溶液；并且步驟(e)的沖洗可以用水(優(yōu)選蒸餾水)作為沖洗劑進(jìn)行；所述乙酸溶液可以為1% (v/v)的乙酸水溶液；在步驟(C)中，從漿體層蒸發(fā)所述液相可以包括使所述漿體層暴露于環(huán)境大氣至足以充分地蒸發(fā)所述液相的時(shí)間，從而形成粘性殼聚糖膜；在這樣的蒸發(fā)期間，可以在環(huán)境大氣中在環(huán)境溫度(例如，約20°C )至不超過(guò)約110°C的溫度下加熱所述漿體層以蒸發(fā)所述液相。
[0015]如在本文和在權(quán)利要求中所使用的，“致孔劑”具有其微粒材料的通常意義，其通?？梢苑稚⒌焦腆w結(jié)構(gòu)的液態(tài)前體中，并且在形成固體結(jié)構(gòu)后，可以被溶解或另外從所述結(jié)構(gòu)移除以在先前被致孔劑占據(jù)的空間留下孔。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0016]附圖的唯一的圖是在患者的顎骨中骨移植物部位的示意性橫截面視圖。
[0017]發(fā)明詳述及其具體實(shí)施方案
[0018]骨移植物材料用于口腔植入物手術(shù)以及牙槽骨和鼻竇增高程序中，并且可從多種來(lái)源獲得，所述來(lái)源包括美國(guó) Painesville, Florida 的 Exactech B1logies、Carlsbad,
California 的 Zimmer Dental (其供應(yīng) Geistlich B1-OSSH 骨移植物材料)、Holliswood，
New York的Impladent Ltd.(其供應(yīng)Osteogen?骨移植物材料)和多個(gè)其他供應(yīng)商。骨
移植物材料為顆粒狀或粉末狀，使得其可以在骨形成中填充到不規(guī)則形狀的槽、穴或其他部位。因此，必須將所述顆粒狀骨移植物材料的位置保持在患者骨中的槽或其他部位的適當(dāng)位置直到其成熟為宿主骨的固體栓，可向其中固定植入物(例如人工牙)。為了利于真正的骨形成，營(yíng)養(yǎng)物、氧和血液必須能夠接近骨移植物材料，同時(shí)防止該部位周圍的軟組織/牙齦生長(zhǎng)入骨移植物中。根據(jù)本發(fā)明的可吸收牙科手術(shù)殼聚糖膜防止骨移植物材料遷移出所述骨移植物部位，同時(shí)允許氧、血液和營(yíng)養(yǎng)物接近所述骨移植物材料。
[0019]血液、氧和營(yíng)養(yǎng)物應(yīng)當(dāng)能夠接近骨移植物材料以利于真正的骨形成，但周圍的軟組織應(yīng)當(dāng)在初期不接近骨移植物以防止向內(nèi)生長(zhǎng)。盡管如此，最終應(yīng)當(dāng)允許周圍的軟組織在手術(shù)部位上生長(zhǎng)并覆蓋。
[0020]本發(fā)明的殼聚糖膜顯著地不同于已知的骨移植物手術(shù)膜。本發(fā)明的殼聚糖膜是柔性的，使得它易于跨越骨移植物材料并塞入周圍軟組織下，并且強(qiáng)度足以容納顆粒狀骨移植物材料。此外，本發(fā)明的所述膜是多孔的，使得它允許血液和氧以及營(yíng)養(yǎng)物接近所述骨移植物材料。此外，雖然本發(fā)明的基于殼聚糖的膜在口中吸收，但是這僅在時(shí)間長(zhǎng)至足以確保所述骨移植物材料已經(jīng)成熟為固體宿主骨后發(fā)生。這一特性通過(guò)消除用來(lái)除去所述膜的第二次手術(shù)程序的需要而減少了所需的手術(shù)量，由此降低了對(duì)患者進(jìn)行的程序數(shù)和口腔手術(shù)成本。顯著地，與以上描述的HemGon?牙科敷料不同，本發(fā)明的殼聚糖膜在口中48小時(shí)內(nèi)不溶解，而是在其吸收前將堅(jiān)持?jǐn)?shù)周。緩慢吸收特性是通過(guò)使用至少400，000道爾頓分子量的殼聚糖獲得的。殼聚糖的分子量越高，膜溶解或吸收的時(shí)間會(huì)越長(zhǎng)。殼聚糖無(wú)毒并且不引起變態(tài)反應(yīng)，允許廣泛的兼容性。
[0021]本發(fā)明之膜的一個(gè)實(shí)施方案由醫(yī)用級(jí)殼聚糖制成，所述殼聚糖的分子量為至少400，000道爾頓，例如400，000道爾頓至2，000，000道爾頓或400，000道爾頓至800，000道爾頓或者位于400，000道爾頓至2，000, 000道爾頓范圍內(nèi)的任意合適的分子量范圍。例如，殼聚糖的分子量范圍可以為約450，000道爾頓或500，000道爾頓至約800，000道爾頓或1，000, 000道爾頓 。殼聚糖可以從任何合適的來(lái)源提供。例如，參見(jiàn)授予Joseph Bristow的題為“Chitosan Manufacturing Process”的美國(guó)專利8，318, 913。例如可通過(guò)前述美國(guó)專利8，318，913(其公開(kāi)內(nèi)容并入本文)的方法獲得的醫(yī)用級(jí)殼聚糖適用于本發(fā)明的用途。殼聚糖包含去乙?；瘞锥≠|(zhì)；通常幾丁質(zhì)的至少70% (例如70%至95% )的乙?；灰瞥腿〈?通常被氨基)以提供殼聚糖。
實(shí)施例
[0022]將分子量為至少400，000道爾頓的醫(yī)用級(jí)殼聚糖溶解在足量的I %乙酸水溶液中以形成含有按重量計(jì)I %殼聚糖的溶液(克/升溶液，“W/V”)。使用具有這樣粒徑的二氧化硅，使得按重量計(jì)至少90%、優(yōu)選按重量計(jì)至少約95%，更優(yōu)選按重量計(jì)至少約98%的顆粒的直徑為約10微米至約20微米。將重量與殼聚糖重量相等的二氧化硅顆粒分散在殼聚糖溶液中。將所述溶液鋪展在帶有邊框的玻璃板上以使?jié){體膜(將在從漿體蒸發(fā)液體后產(chǎn)生)會(huì)留下大約0.5毫米厚的膜。使所述膜干燥并隨后在75°C下浸入IM氫氧化鈉溶液中2小時(shí)以溶解二氧化硅，從而在膜中對(duì)應(yīng)于膜中先前被二氧化硅顆粒占據(jù)的空間建立孔。將所產(chǎn)生的多孔膜用蒸餾水清洗以除去氫氧化鈉溶液并使其干燥。在攪拌下將二氧化硅顆粒分散在殼聚糖溶液中并且將所產(chǎn)生的殼聚糖溶液/二氧化硅顆粒漿體的膜沉積在玻璃板上。從漿體蒸發(fā)液體組分以留下殼聚糖膜。然后將所產(chǎn)生的膜在75°C下浸入IM氫氧化鈉溶液中2小時(shí)以溶解二氧化娃,從而在膜中形成開(kāi)口的孔(open-cell pore)。
[0023]殼聚糖膜中產(chǎn)生的孔允許紅細(xì)胞和氧遷移至骨移植物材料，促進(jìn)更好的愈合。紅細(xì)胞通常具有約6至約8微米的直徑。殼聚糖是生物可降解的并且是多糖，所以其將在愈合過(guò)程期間經(jīng)過(guò)與殼聚糖的分子量相稱的一段時(shí)間在口中緩慢消化。例如，消化或吸收時(shí)間優(yōu)選為數(shù)周的時(shí)期，使得到骨移植物完全成熟時(shí)膜被吸收。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)分子量越高，殼聚糖膜在人的口中吸收(即被消化或溶解)所花的時(shí)間越長(zhǎng)。高分子量還提供了更機(jī)械堅(jiān)固的膜。
[0024]所述膜可以被切割成期望的尺寸和形狀，隨后放置在布置的粉末狀骨移植物材料上，例如在患者口的牙槽嵴中形成的槽中。所述膜的邊緣被塞在所述部位周圍的牙齦或軟組織之下。然后在膜上將周圍的軟組織縫合在一起。
[0025]多孔的殼聚糖膜易于插入、限定顆粒狀骨移植物材料，允許所需物質(zhì)(即，血液和大氣氧以及任何施加的液體，例如骨營(yíng)養(yǎng)物)接近所述骨移植物材料，從骨移植物材料排除不想要的物質(zhì)，允許軟組織覆蓋所述部位而軟組織不向內(nèi)生長(zhǎng)入所述骨移植物材料中，并且經(jīng)一段時(shí)間(例如，12至16周)吸收，所述時(shí)間段長(zhǎng)至足以允許所述骨移植物材料成熟為固體(即區(qū)別于顆粒狀或粉末狀的整塊)宿主骨。因?yàn)樗瞿ぷ罱K被吸收，這減少了所需的手術(shù)量并且降低了口腔和植入物手術(shù)的成本和發(fā)病率。
[0026]唯一的圖示意性地示出患者的顎骨12中的齒槽或牙槽10。所述牙槽10中填充了初始顆粒狀骨移植物材料14，其被殼聚糖膜16包圍在牙槽10內(nèi)，所述殼聚糖膜16在其對(duì)側(cè)被患者的牙齦18覆蓋。根據(jù)本發(fā)明的多孔殼聚糖膜為充分地多孔以允許血液、大氣氧和任何施加的藥物通過(guò)膜16 (如通過(guò)圖中未標(biāo)記的箭頭表示的)并且與骨移植物材料14接觸。多孔殼聚糖膜16最終 將被吸收，但直到過(guò)去約12至16周才會(huì)發(fā)生，在該時(shí)間內(nèi)初始顆粒狀骨移植物材料將會(huì)成熟為能夠接受并使安置在其中的人工牙等牢固的固體宿主骨。不希望被任何理論限制，認(rèn)為在患者口的環(huán)境中殼聚糖膜最終會(huì)溶解并且所以會(huì)被有效吸收以留下成熟骨移植物材料14，此時(shí)包含宿主骨，可實(shí)現(xiàn)在其中植入人工裝置。
[0027]雖然本發(fā)明已經(jīng)參考人患者進(jìn)行描述并且手術(shù)膜的某些特性涉及人的口環(huán)境，但是本發(fā)明的膜還用于對(duì)多種動(dòng)物進(jìn)行的獸醫(yī)程序中，所述動(dòng)物包括狗、貓、馬以及動(dòng)物園動(dòng)物(包括大象、駱騎、水牛(buffalo)等)。
【權(quán)利要求】
1.柔性牙科手術(shù)膜，其包含殼聚糖膜和孔，所述殼聚糖膜具有約100微米至約0.5毫米的厚度，并且所述孔使所述膜在人的口環(huán)境中對(duì)大氣氧和正常人紅細(xì)胞是通透性的，所述殼聚糖具有至少400，000道爾頓的分子量。
2.權(quán)利要求1所述的手術(shù)膜，其中所述殼聚糖的分子量高至足以使得所述膜在約12周至約16周的時(shí)間內(nèi)不會(huì)被吸收。
3.權(quán)利要求1所述的手術(shù)膜，其中所述殼聚糖具有約400，000道爾頓至約2，000，000道爾頓的分子量。
4.權(quán)利要求1所述的手術(shù)膜，其中所述殼聚糖具有約400，000道爾頓至約800，000道爾頓的分子量。
5.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的手術(shù)膜，其中所述膜的孔徑分布使得至少約90%的所述孔的直徑為約10微米至約20 微米。
6.權(quán)利要求5所述的手術(shù)膜，其中按重量計(jì)至少約95%的所述孔的直徑為約10微米至約20微米。
7.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的手術(shù)膜，其中所述殼聚糖包含醫(yī)用級(jí)殼聚糖。
8.制造柔性牙科手術(shù)膜的方法，其包括以下步驟: (a)將分子量為至少約400，000道爾頓的殼聚糖溶解在酸性水溶液中； (b)向所述酸性水溶液中添加致孔劑顆粒以形成固體致孔劑顆粒的漿體，所述固體致孔劑顆粒分散在包含所述殼聚糖之所述酸性水溶液的液相中，按重量計(jì)至少90 %的所述致孔劑顆粒具有約10至約20微米的直徑； (c)將所述漿體在支持物表面上鋪展成層以提供漿體層并且從所述漿體層充分地蒸發(fā)所述液相以留下具有貫穿所述膜分布之所述致孔劑顆粒的粘性殼聚糖膜； (d)將所述殼聚糖膜與溶劑接觸來(lái)溶解所述致孔劑顆粒，從而在先前被所述致孔劑顆粒占據(jù)的空間中留下孔，所述孔貫穿所述殼聚糖膜分布并且具有基本對(duì)應(yīng)于所述致孔劑顆粒的孔徑范圍，所述產(chǎn)生的殼聚糖膜具有約100微米至約0.5毫米的厚度；以及 (e)沖洗所述膜以從所述膜除去溶劑殘余物。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述致孔劑包含二氧化硅顆粒，所述酸性水溶液是乙酸溶液，所述溶劑包含氫氧化鈉的水溶液并且步驟(e)的所述沖洗用水作為沖洗劑來(lái)進(jìn)行。
10.權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的方法，其中所述乙酸溶液為按體積計(jì)(“v/v”)l%的乙酸水溶液。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氫氧化鈉溶液包括IM的氫氧化鈉溶液。
12.權(quán)利要求7所述的方法，其中在步驟(c)中，從所述漿體層蒸發(fā)所述液相包括使所述漿體層暴露于環(huán)境大氣至足以充分地蒸發(fā)所述液相的時(shí)間，從而形成所述粘性殼聚糖膜。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述漿體層在不超過(guò)約110°C的溫度下在環(huán)境大氣中加熱以蒸發(fā)所述液相。
【文檔編號(hào)】A61L27/20GK104039365SQ201280057056
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月21日
【發(fā)明者】約瑟夫·F·布里斯托, 布魯諾·R·斯托金格 申請(qǐng)人:農(nóng)業(yè)技術(shù)國(guó)際有限公司