腎外髓質(zhì)鉀通道的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式Ia的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，其是ROMK(Kir1.1)通路的抑制劑。該化合物可以用作利尿劑和/或促尿鈉排泄劑，并用于醫(yī)療狀況包括心血管疾病諸如高血壓、心臟衰竭和與過量鹽和水潴留相關(guān)的病況的治療和預(yù)防。
【專利說明】腎外髓質(zhì)鉀通道的抑制劑
[0001] 發(fā)明背景
腎外髓質(zhì)鉀(ROMK)通道(KirL I)(參見例如 Ho，K.等人，Cloning and expressionof an inwardly rectifying ATP~regulated potassium channel， Nature, 1993,362(6415): p.31-8.1， 2 ;矛口 Shuck， Μ.E.等人，Cloning and characterizationof mu I tip Ie forms of the human kidney ROM-K potassium channel， J Biol Chemj1994，269(39):第24261-70頁)是在腎的兩個(gè)區(qū)域:髓袢升支粗段(TALH)和皮質(zhì)集合管(COT)中表達(dá)的鉀通道的內(nèi)向整流家族的成員(參見Hebert，S.C.等人，Moleculardiversity and regulation of renal potassium channels，Physiol Rev, 2005， 85(1):第319-713頁)。在TALH處，ROMK參與穿過腔膜的鉀再循環(huán)，這對Na+/K+/2Cr共轉(zhuǎn)運(yùn)子的功能至關(guān)重要，是腎單位的這一部分中的鹽再攝取的速率決定步驟。在C⑶處，ROMK提供鉀分泌路徑，其通過阿米洛利-敏感的鈉通道與鈉攝取緊密偶聯(lián)(參見Reinalter，S.C.等人，Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders，Acta PhysiolScandj 2004，181(4):第 513-21 頁；和 Wang，I，Renal potassium channels: recentdevelopments, Curr Opin Nephrol Hypertensj 2004，13(5):第 549-55 頁)? ROMK 通道的選擇性抑制劑(在本文中也稱作ROMK的抑制劑或ROMK抑制劑)預(yù)計(jì)代表與目前使用的臨床藥劑相比具有潛在降低的不利(即低-或高鉀血、糖尿病的新發(fā)病、血脂異常)的用于治療高血壓和可獲益于利尿劑治療的其它癥狀的新型利尿劑(參見Lifton，R.P.，A.G.Gharavij 矛口D.S.Gellerj Molecular mechanisms of human hypertension，Cell,2001，104(4):第 545-56 頁)。人類遺傳學(xué)(Ji，W.等人，Rare independent mutationsin renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet,2008，40(5):第 592-9 頁；和 Tobin，M.D.等人，Common variants in genes underlyingmonogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the generalpopulation, Hypertension, 2008，51(6):第 1658-64 頁)和嚙齒動(dòng)物中的 ROMK 基因切除(#JAL Lorenz, J.N.等人，·Impaired renal NaCl absorption in mice lacking theROMK potassium channel，a model for type II Bartterfs syndrome, J Biol Chemj2002，277(40):第 37871-80 頁和 Lu，M.等人，Absence of small conductance K+channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and corticalcollecting duct in ROMK (Bartterfs) knockout mice, J Biol Chemj 2002，277(40):第37881-7頁)支持這些預(yù)期。就我們所知，由Lewis，L.Μ.等人，High-ThroughputScreening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer MedullaryPotassium Channel and Kir7.1，Mol Pharmacol, 2009，76(5):第 1094 - 1103 頁中描述的在Vanderbilt University進(jìn)行的研究工作報(bào)道了最初的小分子選擇性ROMK抑制劑(包括 VU590)?；衔?VU591 后來報(bào)道于 Bhave，G.等人，Development of a SelectiveSmall-Molecule Inhibitor of KirL 1，the Renal Outer Medullary Potassium Channel,Mol Pharmacol, 2011，79(1)，第 42 - 50 頁，其文本指出，“R0MK (Kir1.1)是一類新型袢利尿劑的推定藥物靶點(diǎn)，其可以降低血壓而不引起低鉀血癥?！?br> 【權(quán)利要求】
1.具有結(jié)構(gòu)式Ia的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，該化合物具有結(jié)構(gòu)式1:
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是O。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中m是I且R6是-H。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是:
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是-H或-F;R3是-H、-F、-CN或-OCH3 ;R4 是-F、-CN 或-OCH3;且 R5 是 _!1、-(:1、4、-0隊(duì)-013、-012013、環(huán)丙基或-0013;條件是R3、R4或R5中的一個(gè)且僅僅一個(gè)是-CN。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3和R4與它們所連接的苯環(huán)中的碳原子連接在一起形成:
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:
X 是 0，NH 或 S ; R1是輸丨.H*.其中，***表示連接至式I中的羰基碳且**表示連接至式ι中的四唑基環(huán)； m是選自I或2的整數(shù)； η是選自I或2的整數(shù)； X1、X2和X3各自獨(dú)立地選自CH或N，條件是X1、X2和X3中的至少一個(gè)必須是N且X1、X2和X3中的至多兩個(gè)是N; Ra 是
9.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，該化合物具有結(jié)構(gòu)式II:
10.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，該化合物具有結(jié)構(gòu)式II1:
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，該化合物是: 6-氟-2-甲基 _3-[(3疋 9a^)-8-{[2-(b7-四唑-1-基)-6，7-二氫-5#-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]苯甲腈； 6-氟-2-甲基-3-[(35； 9β/?)-8-{[2-(1"-四唑-1-基)-6，7-二氫-5"-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]苯甲腈； 6-氟-2-甲基-3-[(35； 9a?)-8-{[3-(1"_ 四唑-1-基)-6，7-二氫-5"-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]苯甲腈； 6-氟-2-甲基-3-[(35； 9β/?)-8-{[3-(1"-四唑-1-基)-6，7-二氫-5"-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]苯甲腈； 6-[(3疋9忒-8-{[2-(1//-四唑-1-基)-6，7_ 二氫 _5#_ 環(huán)戊二烯并[b]吡啶 _5_ 基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]-3，4-二氫-LY-異苯并吡喃-1-酮； (37?) -3-甲基-6- [ (37?, 9a?) -8- {[_2-(ΙΗ~ 四唑-1-基)_6，7- 二氫 _bH_ 環(huán)戊二烯并m吡啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-C] [I, 4]噁嗪-3-基]-3，4- 二氫-1H-異苯并吡喃-1-酮； (35) -3-甲基-6- [ (37?, 9a?) -8- {[_2-(ΙΗ~ 四唑-1-基)_6，7- 二氫 _bH_ 環(huán)戊二烯并m吡啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-C] [I, 4]噁嗪-3-基]-3，4- 二氫-1H-異苯并吡喃-1-酮； 6-氟-2-甲基-3- [ (3^, 9a/P) -8- {[ (55)四唑-1-基)-6，7- 二氫-W-環(huán)戊二烯并M嘧啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]苯甲腈； 6-氟-2-甲基-3-[(37?，9^)-8-{[3-(1^-四唑-1-基)_6，7- 二氫-M-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基]羰基}八氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基]苯甲腈； 6-氟-2-甲基-3-[(35； 9β/?)-8-{[3-(1"-四唑-1-基)-6，7-二氫-5"-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基]羰基}八氫-2Η-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基]苯甲腈；` 6-氟-2-甲基-3-[(3& 9a?)-8-{[2-(1"_ 四唑-1-基)_6，7- 二氫-M-環(huán)戊二烯并M嘧啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]苯甲腈； (35)-3-甲基-6- [ (37?, 9a/P) -8- {[_2-(ΙΗ~ 四唑-1-基)_6，7- 二氫 _bH_ 環(huán)戊二烯并m吡啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-C] [I, 4]噁嗪-3-基]-3，4- 二氫-1H-異苯并吡喃-1-酮； 或者(35) -3-甲基-6- [ (3^, 9aR) -8- {[2-(L7-四唑-1-基)-6，7- 二氫-W1-環(huán)戊二烯并1>]吡啶-5-基]羰基}八氫吡嗪并[2，1-c] [I, 4]噁嗪-3-基]-3，4- 二氫~\H~異苯并吡喃-1-酮。
12.包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的其它活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽:洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氨氯地平、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、或群多普利、阿米洛利、安體舒通、依普利酮或氨苯蝶啶。
14.抑制ROMK的方法，包括以ROMK抑制有效量將權(quán)利要求1的化合物施用于需要其的患者。
15.引起利尿、尿鈉排泄或這兩者的方法，包括以治療有效量將權(quán)利要求1的化合物施用于需要其的患者。
16.一種或多種選自如下病癥的治療或預(yù)防方法:高血壓、急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭、肺動(dòng)脈高血壓、心血管病、糖尿病、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗死、中風(fēng)、心功能不全、肺張力過強(qiáng)、動(dòng)脈粥樣硬化、肝硬化、腹水、子癇前期、腦水腫、腎病、腎病綜合癥、急性腎功能不全、慢性腎病、高鈣血癥、Dent病、美尼爾氏病或水腫狀態(tài)，該方法包括適當(dāng)時(shí)以治療或預(yù)防有效量將權(quán)利要求1的化合物施用于需要其的患者。`
【文檔編號】A61K31/497GK103874493SQ201280051170
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年8月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月19日
【發(fā)明者】A.帕斯特納克, T.布利扎德, H.喬巴年, R.德耶穌, F-X.丁, S.董, C.古德, D.金, H.唐, S.沃爾什, B.皮奧, J.蔣 申請人:默沙東公司