胃腸疾患的治療的制作方法【專利摘要】本發(fā)明示出使用激活鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體的肽和其他試劑用于治療包括但不限于腸應激綜合征(IBS)、胃腸蠕動障礙、胃腸功能性障礙、胃食管返流疾病(GERD)、十二指腸胃反流、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、功能性燒心、消化不良、內(nèi)臟痛、胃輕癱、慢性腸假性梗阻(或結腸假性梗阻)、與便秘相關的疾患和病癥、以及本文描述的其他病癥和疾患的胃腸疾患和病癥的肽、組合物、和相關的方法。【專利說明】胃腸疾患的治療【
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】[0001]本發(fā)明涉及治療胃腸疾患的肽、組合物和方法。[0002]發(fā)明背景[0003]胃腸疾患（GI)包括腸應激綜合征（IBS)，其是腸道常見的慢性疾患，單在美國就影響著2至6千萬個體（LehmanBrothers，GlobalHealthcare-Irritablebowelsyndromeindustryupdate,Septemberl999)。IBS是胃腸病學家診斷中最常見的疾患，并且占到初級護理醫(yī)師出診的12%(Camilleri2001，Gastroenterologyl20:652-668)。在美國，預估IBS每年的經(jīng)濟影響達$250億，通過對健康保健的直接消耗和由于缺勤工作導致的間接消耗（Talleyl995，Gastroenterologyl09:1736-1741)。具有IBS的患者缺勤工作多三倍，并且報告降低生命質(zhì)量。由于治療IBS的處方選擇很少，所以患有IBS的患者的需求極大程度未得到滿足。[0004]具有IBS的患者患有腹痛和腸道不適?；谥饕拇蟊懔晳T來定義IBS的三種亞類：便秘型腸易激綜合征（c-IBS)、腹瀉型腸易激綜合征（d-IBS)或交替型腸易激綜合征（a-IBS)。預估患有c-IBS的個體占IBS患者的20-50%，通常報道為30%。與具有類似性別比的兩亞類相比，c-IBS最常見于婦女（3:1的比率）（Talley等人，1995,AmJEpidemioll42:76-83)。[0005]在"RomeCriteria"（Drossman等人，1999,Gut45:SupplII:1-81)中規(guī)定IBS的定義和診斷標準，它是臨床操作中已經(jīng)被廣泛肯定。目前，越來越多證據(jù)關于在IBS的病原學中炎癥的作用。報道表明：IBS患者的亞類具有結腸炎和肥大細胞的少但顯著增加，增加了誘生型一氧化氮（N0)和合酶（iNOS)和改變了炎性細胞因子的表達（由Talley2000，MedscapeCoverageofDDWweek綜述）。[0006]胃腸疾患也可包括便秘，其中多大3400萬美國人患有與慢性便秘（CC)相關的病癥，并且850萬人尋求治療。具有CC的患者通常感覺大便困難和具有大塊的大便，在排便中需要用力，感覺糞便沒有排完全，并且每周少于三次腸道運動。CC的不舒適和胃氣脹使他們工作能力下降和參與日常生活，因而顯著影響患者的生活質(zhì)量。[0007]-半的CC患者不滿意CC目前的治療方法。因此，對治療CC的新化合物和方法仍然有需求。[0008]美國專利7,304,036和7,371，727公開用于治療胃腸疾患的用作鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體的激動劑的肽。一種特別公開的肽是利那洛肽，其由以下氨基酸序列組成：CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr。這些專利也公開制備利那洛肽和相關肽的方法。[0009]利那洛肽具有以下氨基酸結構：[0010]【權利要求】7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽，其中所述肽激活鳥苷酸環(huán)化酶C受體。8.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽，其中所述肽包含30或更少個氨基酸。9.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽，其中所述肽包含20或更少個氨基酸。10.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽，其中少于五個氨基酸在所述氨基酸序列的第一個Cys殘基之前。11.根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽，其中所述肽或其藥學上可接受的鹽被分離。12.根據(jù)權利要求1-11中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽，其中所述肽或其藥學上可接受的鹽被純化。13.-種包含根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。14.一種包含兩種或更多種根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。15.-種包含一種或多種選自以下的肽的藥物組合物：i.肽或其藥學上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結構：并且與利那洛肽的重量相比，所述肽或其藥學上可接受的鹽包含小于10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、或90重量％。17.-種包含利那洛肽和肽或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以并且與利那洛肽的重量相比，所述肽或其藥學上可接受的鹽包含小于10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、或90重量％。21.-種包含利那洛肽和肽或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結構：25.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其中所述肽是Cyi-MD肽。26.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其中所述肽是水解Asp7肽。27.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其中所述肽是乙?；疌yi-N-乙?；?。28.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其中所述肽是利那洛肽三硫化物肽。29.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其中所述肽是Des-Tyr14肽。30.根據(jù)權利要求13-29中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種選自以下的試劑：（i)選自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的陽離子；或者（ii)空間位阻的伯胺。31.-種包含藥學上可接受的載體、根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的肽以及一種或多種選自以下的試劑的藥物組合物：⑴選自Mg2+，Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的陽離子；或者（ii)空間位阻的伯胺。32.根據(jù)權利要求30或31所述的藥物組合物，其中所述試劑是Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+。33.根據(jù)權利要求32所述的藥物組合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+作為醋酸鎂、氯化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、醋酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、醋酸鋅、氯化鋅、磷酸鋅、硫酸鋅、醋酸錳、氯化錳、磷酸錳、硫酸錳、醋酸鉀、氯化鉀、磷酸鉀、硫酸鉀、醋酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈉、醋酸鋁、氯化鋁、磷酸鋁或硫酸鋁提供。34.根據(jù)權利要求30或31所述的藥物組合物，其中所述試劑是空間位阻的伯胺。35.根據(jù)權利要求34所述的藥物組合物，其中所述空間位阻的伯胺是氨基酸。36.根據(jù)權利要求35所述的藥物組合物，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸或者氨基酸衍生物。37.根據(jù)權利要求36所述的藥物組合物，其中所述天然存在的氨基酸是組氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、色氨酸或纈氨酸，或者所述非天然存在的氨基酸是1-氨基環(huán)己烷羧酸、lanthanine或茶氨酸。其中RpR2和R3獨立地選自：H、C(0)0H、C1-C6烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷基硫醚、C1-C6烷基羧酸、C1-C6烷基羧基酰胺和烷基芳基，其中任何基團可被鹵素或氨基取代一次或多次，但條件是Ri、R2和R3不超過一個為H。39.根據(jù)權利要求38所述的藥物組合物，其中所述空間位阻的伯胺是環(huán)己基胺或2-甲基丁基胺。40.根據(jù)權利要求34所述的藥物組合物，其中所述空間位阻的伯胺是聚合胺。41.根據(jù)權利要求40所述的藥物組合物，其中所述聚合胺是脫乙酰殼多糖。42.根據(jù)權利要求34-41中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+。43.根據(jù)權利要求42所述的藥物組合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+作為醋酸鎂、氯化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、醋酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、醋酸鋅、氯化鋅、磷酸鋅、硫酸鋅、醋酸錳、氯化錳、磷酸錳、硫酸錳、醋酸鉀、氯化鉀、磷酸鉀、硫酸鉀、醋酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈉、醋酸鋁、氯化鋁、磷酸鋁或硫酸鋁提供。44.根據(jù)權利要求13-43中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含抗氧化劑。45.根據(jù)權利要求44所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑是BHA、維生素E或沒食子酸丙酯。46.根據(jù)權利要求13-39中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的粘合劑或添加劑。47.根據(jù)權利要求46所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的粘合劑或添加劑選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、淀粉、麥芽糖糊精或纖維素醚。48.根據(jù)權利要求47所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的粘合劑或添加劑是聚乙烯醇。49.權利要求47所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的粘合劑或添加劑是纖維素醚。50.權利要求49所述的藥物組合物，其中所述纖維素醚選自：甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。51.權利要求13-50中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的填充劑。52.根據(jù)權利要求51所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的填充劑是纖維素、異麥芽酮糖醇、甘露醇或磷酸氫鈣。53.權利要求52所述的藥物組合物，其中所述纖維素選自微細纖維素和微晶纖維素。54.根據(jù)權利要求13-53中任一項所述的藥物組合物，其進一步包含另外的治療劑。55.根據(jù)權利要求54所述的藥物組合物，其中所述另外的治療劑選自以下的一種或多種：鎮(zhèn)痛劑、抗抑郁劑、促胃腸蠕動或運動劑、止吐藥、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、酸阻斷劑、Η)Ε5抑制劑、酸泵拮抗劑、GABA-B激動劑、膽汁酸螯合劑或粘膜保護劑。56.-種包含根據(jù)權利要求13-23中任一項所述的藥物組合物的劑量單位。57.根據(jù)權利要求56所述的劑量單位，其中所述劑量單位是膠囊或片劑。58.根據(jù)權利要求57所述的劑量單位，其中所述劑量單位是膠囊。59.根據(jù)權利要求57所述的劑量單位，其中所述劑量單位各包含5Pg至1mg的利那洛肽。60.-種包含根據(jù)權利要求24-55中任一項所述的藥物組合物的劑量單位。61.根據(jù)權利要求60所述的劑量單位，其中所述劑量單位是膠囊或片劑。62.根據(jù)權利要求61所述的劑量單位，其中所述劑量單位是膠囊。63.根據(jù)權利要求61所述的劑量單位，其中所述劑量單位各包含5Pg至1mg的利那洛肽。64.根據(jù)權利要求63所述的劑量單位，其中所述劑量單位各包含29(^g的利那洛肽。65.根據(jù)權利要求63所述的劑量單位，其中所述劑量單位各包含145Pg的利那洛肽。66.-種治療胃腸疾患的方法，其包括施用根據(jù)權利要求13-55中任一項所述的藥物組合物。67.權利要求66所述的方法，其中所述胃腸疾患選自：腸應激綜合征（IBS)、便秘、功能性胃腸障礙、胃食管返流疾病、功能性燒心、消化不良、內(nèi)臟痛、胃輕癱、慢性腸假性梗阻、結腸假性梗阻、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、和炎性腸病。68.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是便秘。69.權利要求68所述的方法，其中所述便秘是慢性便秘、由術后腸梗阻的原因或由于使用阿片劑導致的特發(fā)性便秘。70.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是腸應激綜合征（IBS)。71.權利要求70所述的方法，其中所述腸應激綜合征是便秘型腸易激綜合征（c-IBS)、腹瀉型腸易激綜合征（d-IBS)或交替型腸易激綜合征（a-IBS)。72.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是消化不良。73.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是胃輕癱。74.根據(jù)權利要求73所述的方法，其中所述胃輕癱是特發(fā)性、糖尿病性或術后胃輕癱。75.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是慢性腸假性梗阻。76.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是克羅恩病。77.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是潰瘍性結腸炎。78.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是炎性腸病。79.權利要求67所述的方法，其中所述胃腸疾患是內(nèi)臟痛。80.-種在患者中增加腸運動的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根據(jù)權利要求13-55中任一項所述的藥物組合物。81.-種在生物樣品或有機體中增加鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體活性的方法，其包括使所述生物樣品或有機體接觸根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的肽?！疚臋n編號】A61K38/10GK104053449SQ201280050874【公開日】2014年9月17日申請日期:2012年8月17日優(yōu)先權日:2011年8月17日【發(fā)明者】M.克斯勒,A.弗雷岑,H.趙,R.索林加,V.沃徹諾克申請人:硬木藥品公司