包含40-o-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是關(guān)于包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(rapamycin)的呈多顆粒形式的延長釋放藥物制劑、包含所述藥物制劑的劑型、制備所述藥物制劑及所述劑型的方法、所述藥物制劑及所述劑型用于制造治療或預(yù)防對抑制mTOR信號傳導(dǎo)途徑有反應(yīng)的疾病或病狀(例如，增生性疾病或免疫抑制)的藥劑的用途。
【專利說明】包含40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的藥物組合物
[0001]本發(fā)明涉及包含40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(rapamycin)的固體藥物制劑、包含所述固體藥物制劑的固體劑型、制備所述固體藥物制劑及所述固體劑型的方法、所述固體藥物制劑及所述固體劑型用于制造治療或預(yù)防對抑制mTOR信號傳導(dǎo)途徑有反應(yīng)的疾病或病狀(例如，增生性疾病或免疫抑制)的藥物的用途。
[0002]雷帕霉素是由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯抗生素。雷帕霉素是有效的免疫抑制劑且具有抗癌及抗真菌活性。然而，其極低且可變的生物利用度限制其作為藥物的效用。此外，雷帕霉素難溶于水性介質(zhì)(例如水)中，從而使其難以配制蓋倫氏組合物(galenic composition)。
[0003]40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(依維莫司(everolimus)，RAD001)是口服活性雷帕霉素衍生物，其闡述于(例如)W094/09010的實施例8中。40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素已于2003年首次經(jīng)批準(zhǔn)作為免疫抑制劑且現(xiàn)可用于多于80個國家的患者，例如以名稱Certica丨ιΟ/Zortress?用于預(yù)防器官排斥或以名稱AfmitorO/Votubia?用于治療腫瘤疾病。
[0004]40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素是低水溶性及低化學(xué)穩(wěn)定性的大環(huán)內(nèi)酯。在口服施用于人類時，固體0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素可不以足量吸收至血流中。0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素與常規(guī)藥物賦形劑的混合物可引起不穩(wěn)定性；使用所述組合物的缺點包括不可預(yù)測的溶解速率或無規(guī)律的生物利用度。40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素制劑及用于制備所述制劑的方法揭示于(例如)W097/03654中，其涉及雷帕霉素(例如40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素)的口服藥物組合物，所述組合物呈固體分散物形式。W003/028705揭示雷帕霉素(例如40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素)的口服藥物組合物，所述組合物包含膠質(zhì)二氧化硅以促進(jìn)崩解。W005/034916尤其闡述用于包含MMF/MMA及RAD001的固定劑量組合的藥物組合物，所述`組合是呈多顆粒形式且其中MMF/MMA顆粒優(yōu)選是經(jīng)腸衣包覆的。所揭示的延遲釋放腸溶包衣包含含有羧基的PH依賴性聚合物，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如，衍生自甲基丙烯酸及其酯的共聚物，其含有至少40%甲基丙烯酸)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素。若一起配制于一個多顆粒亞單位或整體劑量單位中，則所述PH依賴性聚合物通常不與穩(wěn)定的RAD001相容。
[0005]40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素可以固體劑型作為0.1至IOmg即刻釋放片劑用于口服施用。然而，至今仍難以將40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素配制成同時滿足令人滿意的藥品穩(wěn)定性與足夠口服生物利用度的要求的口服固體劑型。40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素是水分不穩(wěn)定的，與許多常用賦形劑不相容且對光及氧化應(yīng)力敏感。因此，需要特定措施以使藥物物質(zhì)在處理及藥品的整個存架壽命期間穩(wěn)定。此外，必須應(yīng)用溶解度增強原理以確保低差異的一貫、可靠藥物吸收，且0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素在胃腸道中的降解需要最小化以供優(yōu)化藥物功效及降低患者中及/或患者間的吸收差異。
[0006]本發(fā)明現(xiàn)提供包含40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的呈口服固體劑型的形式的經(jīng)改良藥物制劑，所述制劑滿足產(chǎn)品穩(wěn)定性要求且具有優(yōu)于當(dāng)前IR片劑的有利藥代動力學(xué)特性，例如降低的平均血漿峰值濃度、降低的藥物吸收程度及血漿峰值濃度的患者間及患者內(nèi)差異、降低的cmax/cmin比率及降低的食物效應(yīng)。本發(fā)明經(jīng)改良的固體制劑允許更準(zhǔn)確劑量調(diào)節(jié)且降低不良事件的頻率，從而給患者提供40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素的更安全治療。
[0007]本發(fā)明是關(guān)于40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素的穩(wěn)定延長釋放制劑，所述制劑是多顆粒系統(tǒng)且可具有功能層及包衣。
[0008]在一方面中，本發(fā)明提供包含40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素作為活性成份的穩(wěn)定延長釋放制劑，所述制劑經(jīng)配制作為延長釋放多顆粒制劑。本文所用的術(shù)語“延長釋放多顆粒制劑”是指能夠在長時間段內(nèi)(例如在至少1、2、3、4、5或6小時內(nèi))釋放40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的制劑。延長釋放制劑含有由特殊賦形劑(例如如下文所闡述)制成的基質(zhì)及包衣，其是以使活性成份在攝取后的長時間段內(nèi)可利用的方式配制。
[0009]出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“延長釋放”可與術(shù)語“持續(xù)釋放”或“延久釋放(prolonged release) ”互換使用。根據(jù)藥典Ph.Eur (第7版)專題論文中對于片劑及膠囊及USP —般章節(jié)〈1151〉中對于藥物劑型的定義，術(shù)語“延長釋放”是指口服給藥后不即刻釋放活性藥物物質(zhì)而是在延長時間內(nèi)釋放的藥物制劑。根據(jù)“Guidance forIndustry!Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms，，(FDACDER, 1997)的定義，本文所用的術(shù)語“即刻釋放”是指在小于60分鐘內(nèi)釋放85%活性藥物物質(zhì)的藥物制劑。特定而言，術(shù)語“即刻釋放”意指在30分鐘時間內(nèi)自片劑釋放依維莫司，例如，如下文所闡述的溶解測定中所測量。
[0010]本發(fā)明的藥物制劑可使用如下文所闡述的溶解測定藉由體外釋放曲線來表征:用900mL37°C的含有0.2%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液pH6.8填充溶解容器，且分別根據(jù)USP測試專題論文711及Ph.Eur.測試專題論文2.9.3.根據(jù)USP使用攪拌方法在75rpm下實施溶解。
[0011]在體外釋放測定中，本發(fā)明的延長釋放制劑通常根據(jù)以下釋放說明來釋放40-0-(2_羥基)乙基-雷帕霉素:
[0012]0.5h:〈45%，或〈40%，優(yōu)選:〈30%
[0013]Ih:20_80%，優(yōu)選:30-60%
[0014]2h:>50%,或 >70%，優(yōu)選:>75%
[0015]3h:>60%,或 >65%，優(yōu)選:>85%，尤其 >90%。
[0016]在該體外溶解測定中，本發(fā)明的延長釋放制劑釋放50%的40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素通常不早于45、60、75、90、105min或120min。
[0017]在一優(yōu)選實施方式中，穩(wěn)定延長釋放制劑包含處于快速溶解或崩解載體基質(zhì)中的40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素以及包衣(其中至少一種包衣是延長釋放包衣)。在另一優(yōu)選實施方式中，穩(wěn)定延長釋放制劑包含處于具有延長釋放特性的非崩解載體基質(zhì)中的40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素，其可視情況與額外包衣組合。載體基質(zhì)包含基質(zhì)形成劑(通常為基質(zhì)形成聚合物)且可含有額外賦形劑，例如填充劑(例如乳糖、甘露醇、麥芽糊精、預(yù)糊化淀粉、磷酸鈣或微晶纖維素)及崩解劑(例如玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素、羥乙酸淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮)、抗氧化劑(例如丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯)及處理促進(jìn)劑，例如潤滑劑及助流劑(例如膠質(zhì)二氧化硅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂基富馬酸鈉)。術(shù)語“基質(zhì)形成劑”通常是指提供物理穩(wěn)定性(例如機(jī)械或結(jié)合穩(wěn)定性)的藥物惰性材料。
[0018]業(yè)內(nèi)已知用于快速溶解或崩解載體基質(zhì)的適宜基質(zhì)形成聚合物，包括(例如)纖維素或淀粉，例如微晶纖維素(“MCC”)(例如Avicel PHlOl (FMC BioPolymer))、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)糊化淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)、角叉菜膠(例如GelcarinGP812)或其組合。
[0019]業(yè)內(nèi)已知用于具有延長釋放特性的非崩解載體基質(zhì)的適宜基質(zhì)形成賦形劑，包括(例如)阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、羧甲基纖維素鈉(或“CMC鈉”)、甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)、(例如)角叉菜膠(例如Gelcarin GP812)、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、山崳酸甘油酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或其組合。
[0020]在一實施例中，延長釋放包衣是由水不溶性非崩解聚合物形成的層，從而控制藥物滲透穿過此層的釋放。延長釋放包衣亦可含有孔形成劑、增塑劑及處理促進(jìn)劑，例如潤滑劑及防粘劑。
[0021]業(yè)內(nèi)已知容許擴(kuò)散受控性釋放的適宜延長釋放包衣形成聚合物，包含(例如)乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS/RL))、聚乙酸乙烯酯或其組合。在優(yōu)選實施方式中，延長釋放包衣形成聚合物是乙基纖維素或乙酸纖維素或聚丙烯酸酯，例如A型銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS)或B型銨基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)或其組合。此外，延長釋放包衣包含增塑劑(例如三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇3000、4000或6000、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛□セ蜞彵蕉姿岫阴?及/或防粘劑(例如Syloid244FP、滑石粉、單硬`脂酸甘油酯或二氧化鈦)。增塑劑的量通常占持續(xù)釋放聚合物的量的5%至40%、優(yōu)選10%至25%。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式，延長釋放包衣是包含水不溶性包衣形成聚合物及孔形成劑的孔形成系統(tǒng)。術(shù)語“孔形成劑”是指允許引入孔或增加包衣的滲透性及活性成份的擴(kuò)散受控性釋放的易溶賦形劑。
[0023]業(yè)內(nèi)已知適宜孔形成劑，包括(例如)羥丙基纖維素(HPC，例如KlucelTMEF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如 Methocel?E3/E5、Pharmacoat603?)、聚乙二醇(例如 Macrogoll500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆(poloxamer) 188 (Pluronic F68?)或聚維酮(PVP，例如Kollidon K25/K30)、糖(例如，諸如右旋糖、甘露糖、果糖的單糖、諸如蔗糖或葡萄糖二果糖的二糖)或其組合。優(yōu)選地，孔形成劑是羥丙基纖維素(HPC，Klucel?EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，Methocel?E3/E5、Pharmacoat603?)、聚乙二醇(Macrogoll500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆 188 (Pluronic F68?)或聚維酮(PVP,Kollidon K25/K30)或其組合。包含于包衣中的孔形成劑的適宜量等于相對于包衣形成聚合物的量，包衣聚合物對孔形成劑的比率為例如100:20至100:50或100:20至100:100，優(yōu)選比率為100:35至100:45，尤其比率為100:35至100:50。所包含的包衣形成聚合物的適宜量等于聚合物重量增加量占藥物制劑總重量的重量百分比為例如4%至15%、5%至15%,優(yōu)選5%至12%，更優(yōu)選6%至12%。
[0024]根據(jù)另一優(yōu)選實施方式，非崩解延長釋放載體基質(zhì)包含基質(zhì)形成聚合物，其通過聚合物的水合容許活性成份的擴(kuò)散受控性釋放。延長型載體基質(zhì)可含有其他賦形劑，例如粘合劑及/或填充劑及處理促進(jìn)劑，例如潤滑劑及助流劑等。
[0025]以下基質(zhì)形成聚合物通常用于擴(kuò)散受控性釋放:海藻酸鈉、聚丙烯酸(或“卡波姆(carbomer) ”)、羧甲基纖維素鈉(或“CMC鈉”)、甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、不同粘度等級(即平均聚合物鏈長)的羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)及其組合(例如Meth0CelTMCR等級羥丙基纖維素，例如KlucelTMHF/MF)、聚氧乙烯(例如Polyox?)或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)(例如PVP K60、K90)、角叉菜膠(例如ViscarinTMGP-209/GP-379)或其組合。將基質(zhì)形成聚合物組合允許根據(jù)需要調(diào)節(jié)活性成份的溶解速率。
[0026]另一選擇為，非崩解性延長釋放基質(zhì)是由能夠藉由受控侵蝕作用來釋放活性成份的賦形劑形成。侵蝕受控的基質(zhì)可含有親脂性基質(zhì)形成劑以及其他賦形劑，例如填充劑、崩解劑及處理促進(jìn)劑(例如潤滑劑及助流劑)。與此基質(zhì)類型相關(guān)的親脂性基質(zhì)形成賦形劑包括親脂性賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯(例如Cutina GMS)、山崳酸甘油酯(例如Compritol888AT0)、硬脂醇、硬脂酸、硬脂(例如Gelucire?)或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(例如Speziol TPGS)或其組合。
[0027]適宜粘合劑、填充劑或其他賦形劑包括(例如)甘露醇、預(yù)糊化淀粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸鈣、滑石粉、二氧化鈦、檸檬酸三乙酯、微粉硅膠(Aerosil)、抗氧化劑(例如BHT)、干燥劑及崩解劑(例如交聯(lián)聚維酮或羥乙酸淀粉鈉、淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素)。
[0028]在一優(yōu)選實施 方式中，穩(wěn)定延長釋放制劑包含處于快速溶解/崩解基質(zhì)中，例如呈如下文闡述的固體分散物形式的40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素，與功能層或包衣的組合，其中至少一個功能層或包衣具有能夠延長釋放活性成份的控制釋放性質(zhì)。在另一優(yōu)選實施方式中，穩(wěn)定延長釋放制劑包含處于延長釋放基質(zhì)中的40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素，所述基質(zhì)視情況可進(jìn)一步含有功能層或包衣，例如保護(hù)性或持續(xù)釋放層或包衣。包衣(例如延長釋放包衣)通常具有介于10至100 μ m、優(yōu)選10至50 μ m范圍內(nèi)的包衣厚度(藉由共聚焦拉曼光譜(RAMAN spectroscopy)分析)。
[0029]在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的制劑是呈多顆粒遞送系統(tǒng)的形式。本發(fā)明的多顆粒藥物遞送系統(tǒng)主要是由多個小離散劑量單位組成的口服劑型。在所述系統(tǒng)中，藥物物質(zhì)的劑型諸如膠囊、片劑、藥囊或直條藥包(stickpack)含有多個亞單位,通常是由數(shù)十至數(shù)百或甚至高達(dá)數(shù)千個直徑為0.05-2.0Omm的球形顆粒組成。尺寸為1.5_3mm的制劑(例如微型片劑)是本發(fā)明的另一選擇。劑型經(jīng)設(shè)計以在胃中快速崩解而釋放多顆粒。多顆粒散布于胃腸管腔中且將自胃逐漸排空，而以受控的方式釋放藥物物質(zhì)。
[0030]在一實施方式中，本發(fā)明的呈(例如)多顆粒遞送系統(tǒng)形式的藥物組合物包含O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素作為活性成份，該成份是(例如)溶解或分散于顆粒核心(例如珠粒、丸劑、顆粒劑或微型片劑)中或在圍繞顆粒的惰性核心的層中。例如，可將活性成份包埋在優(yōu)選包含親水性或親脂性基質(zhì)形成賦形劑的延長釋放基質(zhì)中，或包埋在與功能層及最上層包衣組合的快速崩解及/或溶解基質(zhì)中，其中至少一個功能層或最上層包衣包含容許活性成份的擴(kuò)散受控性延長釋放的包衣形成聚合物。視情況，用于改良活性成份的穩(wěn)定性的保護(hù)層使含有活性物質(zhì)的基質(zhì)與功能層或最上層包衣分離以確保藥品的穩(wěn)定性。
[0031]在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供呈(例如)多顆粒遞送系統(tǒng)形式的穩(wěn)定延長釋放制劑，所述制劑包含作為活性成份的40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素及外包衣層及任選地，其他功能層，其中該外包衣層包含不溶性聚合物及可溶性組份作為孔形成劑。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“外層”是朝向顆粒的外部定位的層且可用其他層涂覆或可為最上層包衣。根據(jù)使用術(shù)語的上下文而定，術(shù)語“外層”、“包衣層”或“最上層包衣”可互換使用。
[0032]在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素作為唯一的治療活性成份。
[0033]在一優(yōu)選實施方式中，顆粒包含一層或若干層能夠?qū)崿F(xiàn)活性成份的延長釋放的最上層包衣。最上層包衣通常是具有控制釋放性質(zhì)的最終層，其單獨地包封多顆粒的每一顆粒。
[0034]在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含外層或最上層包衣，其視情況藉由在不溶性聚合物層中形成孔或另一選擇為僅藉由不溶性聚合物的水合來控制藥物擴(kuò)散穿過滲透性包衣層的釋放，或藉由孔形成劑與不溶性聚合物的水合的組合來控制釋放。聚合物的不溶性不依賴于pH，且視情況含有水溶性孔形成劑?？仔纬蓜┤芙夂蟮目仔纬傻某潭扔绊戓尫潘俾?。不溶性包衣聚合物可為纖維素醚，例如乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯，例如銨基甲基丙烯 酸酯共聚物(Eudragit RS/RL)。適宜孔形成劑包括水溶性纖維素醚，例如羥丙基纖維素(HPC，Klucel?EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，Methoce 1?E3/E5、Pharmacoat603?)、聚乙二醇(Macrogo 11500、3500、4000、6000)、泊洛沙
188 (Pluronic F68?)或聚維酮(PVP, Kollidon K12、K25、K30)。例如，水溶性孔形成劑可與不溶性聚合物以2:1至1:10(例如1:1至1:5、1:3或1:5)的比率混合。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選孔形成劑與不溶性聚合物的比率是HPC(例如KlucelTMEF、EXF、LF)或HMPC3cP (例如Methocel?E3)呈1:1至1:4(例如約1:1,1:1.2,1:1.5或1:2)的比率。本發(fā)明的優(yōu)選不溶性聚合物是與孔形成劑組合的乙基纖維素(EC，Aqualon EC N10?)。在不使用孔形成劑下，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用比率為1:2至9: 1、優(yōu)選1:1至4:1的不溶性聚合物A型銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS)與B型銨基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)的組合。
[0035]持續(xù)釋放最上層包衣優(yōu)選使大多數(shù)活性物質(zhì)釋放至小腸中且允許保護(hù)活性物質(zhì)免受胃液影響且將活性物質(zhì)于口腔、食道及胃的暴露最小化。
[0036]在本發(fā)明的一實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物在諸如珠粒、丸劑或顆粒劑的起始核心(starter core)上包含含有藥物物質(zhì)的基質(zhì),例如快速崩解及/或溶解基質(zhì)層或延長釋放基質(zhì)層，該基質(zhì)可由一或多種組份組成，且其中分散或溶解有活性成份。例如，非晶型或結(jié)晶40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素可以相對于基質(zhì)1:100至100:1的比率分散或溶解于基質(zhì)中。在特別優(yōu)選的實施方式中，40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素與基質(zhì)形成劑的比率是以重量計(對基質(zhì)形成劑)1:50至5:1 ;或1:50至1:1，或更優(yōu)選以重量計(對基質(zhì)形成劑)1:5至2:3,或仍更優(yōu)選1:10至1:5。
[0037]根據(jù)本發(fā)明的一實施方式，將含有藥物物質(zhì)的基質(zhì)層壓至起始核心的表面上。在流化床處理中藉由將基質(zhì)組份及藥物物質(zhì)的分散劑或溶液噴涂至均勻、規(guī)則尺寸及形狀的顆粒上制造層。另一選擇為，可使用旋轉(zhuǎn)盤處理器來層壓基質(zhì)組份的粉末混合物。起始核心的平均粒徑為0.1至2.5mm。其可為單晶(例如蔗糖)或藉由流化床造粒、旋轉(zhuǎn)造粒、擠出及滾圓或壓緊處理制造的顆粒狀聚結(jié)物。此亦涵蓋可用作起始核心的微型片劑。優(yōu)選地，起始核心具有球形形狀且是由以下惰性材料組成:例如蔗糖及淀粉(糖球、Suglets?,Non-pareils)、甘露醇(例如MCells?)、乳糖(例如經(jīng)噴涂干燥的乳糖)或微晶纖維素(例如 Cellets?)。[0038]在本發(fā)明的另一實施方式中，將含有藥物物質(zhì)的基質(zhì)納入顆粒的核心中。將基質(zhì)形成賦形劑、填充劑及用于促進(jìn)處理的其他成份與藥物物質(zhì)一起混合?？山逵墒褂脻袷綌D出或熔融擠出及隨后滾圓，或藉由將混合物壓緊成微型片劑將所獲得的粉末混合物配制成顆粒。所形成的基質(zhì)可為快速崩解/溶解基質(zhì)或具有延長釋放特性的非崩解基質(zhì)，所述非崩解基質(zhì)是用親水性或親脂性基質(zhì)形成賦形劑來制造。在一實施方式中，由含有藥物物質(zhì)或其固體分散物的親水性非崩解基質(zhì)組成的多顆粒是藉由以下來制備:將活性成份、填充劑(例如乳糖)與具有不同粘度的親水性水凝膠形成聚合物、助流劑及潤滑劑一起混合。親水性水凝膠形成聚合物優(yōu)選是(例如)對于2重量％水溶液具有小于20mPas的低粘度等級的羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5)與對于2重量％水溶液具有大于IOOmPas的高粘度等級的羥丙基甲基纖維素(例如Methocel K100)的組合。然后在壓片機(jī)上壓縮粉末混合物以獲得微型片劑。另一選擇為，可用有機(jī)溶劑(例如乙醇)潤濕粉末混合物，且然后擠出且滾圓從而獲得多顆粒。
[0039]在另一實施方式中，由含有藥物物質(zhì)或其固體分散物的親脂性非崩解基質(zhì)組成的多顆粒是藉由以下來制備:混合活性成份、親脂性可熔融基質(zhì)形成賦形劑與填充劑。藉由在擠出機(jī)中熔融及混合來處理混合物。將所獲得的擠出條帶切割成顆粒且視情況滾圓。所用親脂性賦形劑是(例如)僅維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VitE TPGS,例如來自BASF的Kolliphor TPGS Pharma)或其以9:1至1:9的比率與單硬脂酸甘油酯(GMS，例如來自BASF的 Kolliwax GMS)的組合。
[0040]已發(fā)現(xiàn)，單次劑量施用在24個健康個體后，與當(dāng)前可用于患者的40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素片劑(Final Market Image或「FMI」片劑)相比,本發(fā)明的藥物組合物降低峰值濃度(Cmax)與給藥后24小時時的濃度(C24h)的比率。本發(fā)明的制劑的典型Cmax是〈10ng/ml。藉由藥代動力學(xué)模型仿真，預(yù)測降低的Cmax/C24h比率會降低每日施用本發(fā)明后的24小時給藥間期期間的濃度-時間曲線中的Cmax與最低濃度(Cmin)的比率(Cmax/Cmin)。本發(fā)明的降低的Cmax/Cmin比率的優(yōu)點在于，使用基于相對于FMI制劑的本發(fā)明的生物利用度的適當(dāng)劑量，本發(fā)明能夠使依維莫司的濃度維持在依維莫司的較低治療范圍以上(足夠功效)且同時與依維莫司的較高治療范圍維持一定距離(毒性濃度區(qū)域)。因此，本發(fā)明可在不影響依維莫司的功效下改良其安全性特性。因此，本發(fā)明的藥物組合物允許(例如)40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的治療窗的更好利用。已施用本發(fā)明的藥物組合物的患者中的典型Cmax/C24h(因此典型CmJC2J的比率是〈5或〈4，例如3.5±1或3 + 0.5。
[0041]根據(jù)本發(fā)明的一實施方式，40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素包含于與功能層或最上層包衣分離的層中，從而控制制劑的延長釋放特性。該層可是由適于分散或溶解0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的任何物質(zhì)制成。在優(yōu)選實施方式中，包含O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的層是由親水性載體基質(zhì)制成。將活性成份包埋在載體基質(zhì)中且由此保護(hù)活性成份免于降解。適宜基質(zhì)形成劑是親水性聚合物，例如2910型或2280型HPMC、HPC、HEC、MEC、MHEC、聚維酮，其可溶解或快速分散于水中。在一優(yōu)選實施方式中，基質(zhì)層是呈(例如)闡述于W097/03654或W003/028705中的固體分散物的形式。
[0042]在優(yōu)選實施方式中，用于40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素的快速溶解/崩解載體基質(zhì)是呈固體分散物的形式。固體分散物包含(例如)載體(例如水溶性聚合物)，例如，可使用以下聚合物中的一種或其混合物:
[0043]-羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如2910型羥丙甲纖維素，其是以Meth0CelTME自Dow Chemicals或以Pharmacoat?自Shin Etsu購得。使用具有以下低表觀粘度的HPMC可獲得良好結(jié)果:例如如在20°C下對于2重量％水溶液所測量的低于lOOcps，例如低于50cps，優(yōu)選低于 20cps，例如 HPMC3cps ；
[0044]-聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP)，例如PVPK25、K30或PVP Κ12。PVP可(例如)以Kollidon?自BASF公司或以Plasdone?自ISP公司購得。平均分子量在約8，000與約50，000道爾頓(Dalton)之間的PVP是優(yōu)選的，例如PVP K30 ；
[0045]-羥丙基纖維素(HPC)，例如KlucelEF/LF/JF或其衍生物。HPC衍生物的實例包括在水性介質(zhì)(例如水)中具有低動態(tài)粘度(例如，如在25°C下5%水溶液中所測量的低于約400cps)的那些。優(yōu)選HPC衍生物的平均分子量低于約200，000道爾頓，例如在80，000與140，000道爾頓之間。市面有售的HPC的實例包括購自Hercules Aqualon公司的 Klucel? LFv Klucel? EF 及 Kiucel? JF;及購自 Nippon Soda 有限公司的Nisso? HPC-L ；
[0046]-聚乙二醇(PEG)。實例包括平均分子量在1000與9000道爾頓之間、例如在約1800 與 7000 之間的 PEG，例如 PEG2000、PEG4000 或 PEG6000 (Handbook of PharmaceuticalExcipients,第 355-361 頁)；
`[0047]-飽和聚甘醇化甘油酯(polyglycolisedglyceride),其可(例如)以Gelucire?、例如以 Gelucire? 44/14、53/10、50/13、42/12 或 35/10 自 Gattefosse 公司購得；或
[0048]-環(huán)糊精，例如β-環(huán)糊精或α -環(huán)糊精。適宜β -環(huán)糊精的實例包括甲基-β -環(huán)糊精；二甲基-β -環(huán)糊精；羥丙基-β -環(huán)糊精；糖基-β -環(huán)糊精；麥芽糖基-β -環(huán)糊精；硫代-β -環(huán)糊精；β -環(huán)糊精的硫代烷基醚，例如硫代-C1-4-烷基醚。α -環(huán)糊精的實例包括葡萄糖基-α -環(huán)糊精及麥芽糖基-α -環(huán)糊精。
[0049]在一優(yōu)選實施方式中，含有0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的層含有相對于藥物物質(zhì)的量比率為1:1000至1:1的抗氧化劑?？寡趸瘎┮嗫梢?例如)0.1%至10%、優(yōu)選0.1%至1%的濃度存在于其他功能層中。適宜抗氧化劑包括(例如)丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在優(yōu)選實施方式中，抗氧化劑是丁基羥基甲苯。
[0050]在一優(yōu)選實施方式中，保護(hù)層使含有活性物質(zhì)的層與其他功能層(例如最上層包衣)分離以增強藥品的穩(wěn)定性。藉由排除與最上層包衣的任何直接接觸來穩(wěn)定藥物物質(zhì)。保護(hù)層亦起擴(kuò)散障壁的作用，以防止最上層包衣中的任何組份(例如可遷移穿過層的聚合物副產(chǎn)物或增塑劑)與活性物質(zhì)直接接觸。除聚合物(其亦用作基質(zhì)形成劑，例如上文闡述的基質(zhì)形成劑)之外，高含量的無機(jī)顏料或防粘劑(例如滑石粉及/或二氧化鈦，例如相對于聚合物的施加量的10%至100%、優(yōu)選20%至50%)有助于障壁功能。可調(diào)節(jié)保護(hù)層的厚度以獲得最佳藥品穩(wěn)定性。
[0051 ] 在另一優(yōu)選實施方式中，將活性成份40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素直接包埋在本文所闡述的延長釋放載體基質(zhì)中。
[0052]本發(fā)明的藥物組合物提供活性物質(zhì)(例如40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素)的良好穩(wěn)定性。
[0053]根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明含有強吸濕賦形劑，其能夠結(jié)合包封于制劑中的水分從而起內(nèi)部干燥劑的作用?？墒褂梦絼缃宦?lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉或淀粉。
[0054]在優(yōu)選實施方式中，提供使用交聯(lián)聚維酮穩(wěn)定40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素的方法。交聯(lián)聚維酮是已知的且廣泛用作片劑崩解劑。根據(jù)本發(fā)明已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)交聯(lián)聚維酮保護(hù)40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素免于水分引起的降解。因此，本發(fā)明提供使用2%至25%的交聯(lián)聚維酮減少或防止水分引起的40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素降解的方法。交聯(lián)聚維酮作為用于濕式及熔融擠出的粉末混合物的一部分，用于壓縮微型片劑的粉末摻合物的一部分，用于多顆粒壓片的粉末摻合物的一部分，在藥囊或膠囊填充過程中直接添加至多顆粒中。在相關(guān)實施方式中，本發(fā)明提供交聯(lián)聚維酮作為包含40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的藥物制劑的內(nèi)部干燥劑的用途。
[0055]在一方面中，本發(fā)明提供含有O- (2-羥基)乙基-雷帕霉素的顆粒(0.1至0.5mm)、珠粒、丸劑(0.2至2_)或微型片劑(1.5至3_)，其具有總共小于5%或甚至更優(yōu)選具有總共小于3%或小于2.5%的低水分含量。
[0056]在另一方面中，本發(fā)明含有可結(jié)合包封于制劑中的水分從而起內(nèi)部干燥劑的作用的強吸濕賦形劑?？墒褂梦絼?，例如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、淀粉。
[0057]0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素制劑的常見副作用是粘膜炎，其可導(dǎo)致患者的額外痛苦、不良患者順從性及次佳功效。尚未得知粘膜炎的根本病因且可(例如)歸因于粘膜的局部刺激，但亦歸因于全身性效應(yīng)。本發(fā)明的制劑可減少或消除作為施用0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的副作用的粘膜炎。
[0058]可將本發(fā)明的藥物組合物(例如多顆粒遞送系統(tǒng))配制成藥品，諸如膠囊(例如HPMC或硬明膠膠囊)，或填充至藥囊或直條藥包中，或配制成崩解后釋放顆粒的片劑。
[0059]為進(jìn)一步改良藥品穩(wěn)定性，一級包裝(例如藥囊、直條藥包、泡罩或瓶)可包含吸水成份(例如硅膠)，該成份在存架壽命儲存期間及/或使用壽命期間內(nèi)降低或穩(wěn)定藥品的水分含量。
[0060]本發(fā)明的制劑可由多個丸劑、顆粒劑或微型片劑組成及/或釋放多個丸劑、顆粒劑或微型片劑。
[0061]當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物是呈劑量單位(例如片劑、膠囊、顆粒劑)的形式時，每一單位劑量將適宜含有0.1mg與40mg之間、更優(yōu)選I與20mg之間;例如0.1,0.25,0.5,0.75、1.0、2.0、2.5、3.0、5.0、10及201^的藥物物質(zhì)。其他適宜劑量單位包括(例如)25mg或30mg或35mg或40mg或50mg。根據(jù)治療的特定目的、治療期等，所述劑量單位適于每日施用I至5次。在一實施方式中，每日施用一次單位劑型。欲施用的組合物的確切量取決于若干因素，例如治療的期望持續(xù)時間及0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的釋放速率。
[0062]本發(fā)明的制劑具有優(yōu)于當(dāng)前所使用的制劑的其他有利特性。例如，本發(fā)明的制劑:
[0063]-允許靈活劑量調(diào)節(jié)
[0064]-允許藉由(例如)將具有不同釋放曲線(例如初始脈沖及持續(xù)釋放)的顆粒劑、珠粒、丸劑或微型片劑組合來滿足定制的藥物釋放曲線
[0065]-允許防止藥物與口腔中的粘膜接觸
[0066]-允許延長釋放包衣丸劑、顆粒劑或微型片劑保護(hù)胃中的藥物免于降解，從而產(chǎn)生較高生物利用度
[0067]-允許延長釋放曲線
[0068]-保護(hù)胃粘膜免于經(jīng)由與藥物的直接接觸而受到刺激
[0069]-較低Cmax 且降低 Cmax/Cmin 比
[0070]-降低Cmax及AUC方面患者間及/或患者內(nèi)的差異
[0071]-降低Cmax及AUC方面食物依賴性患者間及/或患者內(nèi)差異
[0072]根據(jù)本發(fā)明的一實施方式已發(fā)現(xiàn)，與市面有售的即刻釋放0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素制劑相比，本發(fā)明的藥物組合物允許施用較高劑量的O- (2-羥基)乙基-雷帕霉素，且同時具有經(jīng)改良的安全性特 性。因此，在一實施方式中，本發(fā)明提供延長釋放藥物制劑或固體劑型用作藥品。在另一實施方式中，本發(fā)明提供治療mTOR敏感疾病(例如，如下文所闡述)的方法，其中0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素以15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的劑量(例如)每天施用一次。在優(yōu)選實施方式中，O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素以 Img 至 40mg,例如 20mg 至 40mg(例如 20mg、25mg、30mg、35mg 或 40mg)每天施用一次，或以 2mg 至 80mg,例如 20mg 至 80mg (例如 20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg 或 80mg)每兩天施用一次，或以 5mg 至 150mg,例如 40mg 至 150mg (例如 40mg、50mg、60mg、80mg、IOOmg> 120mg或150mg)每周施用一次。mTOR敏感疾病包括(具體而言)實體腫瘤疾病，例如腎細(xì)胞癌、TSC、胃癌、乳癌、淋巴瘤、肝細(xì)胞癌。
[0073]可藉由以下來制備本發(fā)明的藥物藥物組合物(例如多顆粒制劑):藉助加熱或潤濕液體擠出且滾圓基質(zhì)形成賦形劑以及藥物物質(zhì)的混合物，或壓緊具有含有藥物的混合物的微型片劑，或在流化床或旋轉(zhuǎn)造粒過程中將含有藥物的基質(zhì)層層壓至核心上。可藉由以下來制備含有活性物質(zhì)的層:將具有有機(jī)溶劑(親水性組份及活性物質(zhì)分散或溶解、優(yōu)選溶解于所述有機(jī)溶劑中)的噴涂分散物噴涂至核心材料上，同時藉助經(jīng)加熱的干燥空氣連續(xù)移除溶劑。藉由此過程形成圍繞核心的基質(zhì)層，更優(yōu)選地所形成的層是活性物質(zhì)于聚合物(例如HPMC、HPC、HEC)中的固體分散物。
[0074]例如，可如下制備本發(fā)明的藥物制劑:噴涂有機(jī)進(jìn)料混合物，其中以膠體方式分散親水性聚合物且分散或溶解40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素，其在移除溶劑后以這樣的方式一起沉淀成為固體分散物的均勻平滑層，所述方式是它們可(例如)涂覆有改良釋放包衣。
[0075]可用另外的功能層及最上層包衣包覆所獲得的含有藥物的多顆粒。將含有溶解、分散及懸浮于有機(jī)溶劑及其混合物中的包衣聚合物、潤滑劑、防粘劑、孔形成劑及增塑劑的噴涂分散物噴涂至含有藥物的多顆粒上。在處理期間，使多顆粒持續(xù)保持受控運動或流體化狀態(tài)，同時將干燥、經(jīng)加熱的生產(chǎn)氣體施加至產(chǎn)物床以供自多顆粒的表面蒸發(fā)溶劑，其中在界定溫度下形成薄膜層?？山逵伤鶉娡堪路稚⑽锏牧縼砜刂票∧拥暮穸取Ｗ詈髮嵤└稍镆詫⒔?jīng)層壓且經(jīng)包覆的多顆粒中的殘余溶劑含量最小化。
[0076]可將多顆粒填充至硬膠囊、藥囊、直條藥包中，或在將其與適宜壓片劑混合后壓縮成片劑。亦提供藉由使用本發(fā)明的藥物組合物(例如多顆粒遞送系統(tǒng))治療mTOR途徑敏感疾病(例如，如下文所闡述)的方法。
[0077]本發(fā)明的口服藥物組合物可用于治療或預(yù)防對抑制mTOR信號傳導(dǎo)途徑有反應(yīng)的疾病或病狀，例如以下病狀:
[0078]a)治療及預(yù)防器官或組織同種異體或異種移植排斥，例如用于治療(例如)心臟、肺、組合的心臟-肺、肝臟、腎臟、胰腺、皮膚或角膜移植的受體。其亦適于預(yù)防移植物抗宿主疾病(例如在骨髓移植后)。
[0079]b)治療及預(yù)防自身免疫疾病及發(fā)炎性病狀，具體而言病因包括自身免疫組份的發(fā)炎性病狀，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎(arthritis chronicaprogrediente)及變形性關(guān)節(jié)炎)及風(fēng)濕性疾病?？蓪ζ洳捎帽景l(fā)明化合物的特定自身免疫疾病包括:自身免疫性血液病(包括例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細(xì)胞性貧血及特發(fā)性血小板減少癥)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、牛皮癬、史蒂芬強森癥候群(Steven-Johnson syndrome)、特發(fā)性腹灣、自身免疫炎性腸病(包含(例如)潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩氏病(Crohn’s disease))、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病(Graves disease)、類肉瘤病、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前面及后面)、干燥性角膜結(jié)膜炎及春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎(含及不含腎病癥候群，例如包括特發(fā)性腎病癥候群或微小病變性腎病)及幼年型皮肌炎。
`[0080]c)治療及預(yù)防氣喘。
[0081]d)治療多重抗藥性(MDR)。MDR在由于Pgp將藥劑抽出細(xì)胞而不對常規(guī)化學(xué)療法反應(yīng)的癌癥患者及AIDS患者中尤其成問題。因此，組合物可用于增強其他化學(xué)治療劑在治療及控制多重抗藥性病狀(例如多重抗藥性癌癥或多重抗藥性AIDS)中的功效。
[0082]e)治療增生性病癥，例如腫瘤、過度增生性皮膚病癥及諸如此類，例如實體腫瘤:例如腎細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(例如GEP神經(jīng)內(nèi)分泌瘤)、嗜鉻細(xì)胞瘤、腦膜瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、乳癌、淋巴瘤N0S、甲狀腺癌N0S、子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多型性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、肥大細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移性肺癌、肝細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、肝細(xì)胞癌、星細(xì)胞瘤、結(jié)節(jié)性硬化癥，例如SEGA、AML、淋巴管平滑肌增多癥、甲狀腺癌N0S、膽管癌、結(jié)腸直腸癌、腺樣囊性癌、膽管上皮癌、肉瘤N0S、間皮癌、肝惡性腫瘤、結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、子宮頸癌、轉(zhuǎn)移性乳癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcome)、鱗狀細(xì)胞癌、尿道上皮細(xì)胞癌、消化器官腫瘤、胃癌、胰腺癌；或液體腫瘤:例如晚期惡性血液病，例如白血病，例如急性髓樣白血病、急性髓樣白血病、多發(fā)性骨髓瘤。
[0083]f)治療異常增加的骨轉(zhuǎn)換或吸收，例如骨質(zhì)疏松癥、與(例如)芳香酶抑制劑治療有關(guān)的骨質(zhì)損失、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少、成骨不全、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、神經(jīng)性厭食、器官移植、關(guān)節(jié)假體松動、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)侵蝕、骨關(guān)節(jié)炎、高鈣血癥、骨癌及原發(fā)性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤。
[0084]f)治療真菌感染。
[0085]g)治療及預(yù)防發(fā)炎，特定而言強化類固醇的作用。
[0086]h)治療及預(yù)防感染,特定而言由具有Mip或Mip樣因子的病原體引起的感染。
[0087]i)治療FK-506及其他巨菲蛋白(macrophilin)結(jié)合性免疫抑制劑的服藥過量。
[0088]以下實施例闡釋以上所闡述的本發(fā)明；然而，其并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范疇。亦可藉由相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他測試模型測定本發(fā)明制劑的有益效應(yīng)。
[0089]下文例示一些包含40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的藥物制劑的實施例，當(dāng)施用時，所述制劑可以降低平均血漿峰值濃度、降低患者間及患者內(nèi)的藥物吸收程度及血漿峰值濃度的差異、降低Cmax/cmin比值且顯示降低的食物效應(yīng)。所述制劑更有效、更穩(wěn)定且更安全。此外，制劑的組成或用于制備制劑的方法容許更準(zhǔn)確地達(dá)到期望的釋放曲線。
實施例
[0090]實施例1:
[0091]用于5mg依維莫司劑量的具保護(hù)層丸劑:
[0092]以下具藥物層且具保 護(hù)層丸劑的實施例提供即刻釋放形式的多顆粒，其可進(jìn)一步經(jīng)包覆，以獲得具有延長釋放特性的產(chǎn)物。將藥物載量調(diào)整至容許填充5mg至O號膠囊中的百分比。根據(jù)闡述于表1中的兩種不同組合物，可制成不同厚度的保護(hù)層，以達(dá)最佳保護(hù)效應(yīng)。
[0093]制備具有含有藥物的基質(zhì)層的多顆粒的程序如下:將基質(zhì)形成聚合物HPMC(2910型，3cP)以相對于藥物物質(zhì)為4:1的比率分散于乙醇中，該聚合物在溶劑中的最終濃度為6%ο將抗氧化劑丁基羥基甲苯以占藥物物質(zhì)的2%的量添加至分散物中。藉助均質(zhì)機(jī)使用等于溶劑總量6%的小部分水來分散7.5%滑石粉及3.0% 二氧化鈦(基于層中的固形物計)。將水性懸浮液添加至分散劑中。在連續(xù)攪拌期間，分散物保持平衡，直至膨脹聚合物顆粒將崩解。最后，添加藥物物質(zhì)且分散于包衣分散物中，然后開始層壓至355至425 μ m的糖球上，預(yù)熱且在流化床處理器中流化。所使用糖球的量在噴涂后使具活性物質(zhì)層多顆粒中的藥物濃度為1.5%。在介于35°C與45°C之間的受控產(chǎn)物床溫度范圍下使用切線噴涂方法進(jìn)行噴涂。完成噴涂過程后，當(dāng)重量增加9.2%時，在至高65°C的溫度下在流化床中干燥所得多顆粒。
[0094]接著進(jìn)行隨后的層壓程序，以用于施加保護(hù)性穩(wěn)定增強層:將結(jié)合聚合物HPMC (2910型，3cP)分散于乙醇中，該聚合物在溶劑中的最終濃度為4%。藉助均質(zhì)機(jī)，使用等于溶劑總量6%的小部分水來分散25%滑石粉及5% 二氧化鈦。將水性懸浮液添加至分散物中。在連續(xù)攪拌期間，分散物保持平衡，直至膨脹聚合物顆粒將崩解。預(yù)熱且在流化床處理器中流化具活性物質(zhì)層多顆粒。在介于35°C與45°C之間的受控產(chǎn)物床溫度范圍下，使用底部噴涂方法實施噴涂，直至重量增加10%至15%。完成噴涂過程后，在至高65°C的溫度下，在流化床中干燥所得多顆粒。
[0095]表1
[0096]
【權(quán)利要求】
1.一種呈多顆粒形式的用于口服施用的延長釋放藥物制劑，其包含a) 40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素(rapamycin)及b)至少一層延長釋放包衣,該包衣包含i)水不溶性包衣形成聚合物及ii)視情況選用的孔形成劑。
2.如權(quán)利要求1的延長釋放藥物制劑，其中該孔形成劑是水溶性纖維素醚，例如羥丙基纖維素(HPC, Klucel?EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，Methocel?E3/E5、Pharmacoat603?)、聚乙二醇(Macrogoll500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆(poloxamer) 188 (Pluronic F68?)或聚維酮(PVP, Kollidon K25/K30)或其組合。
3.如權(quán)利要求1或2的延長釋放藥物制劑，其中該孔形成劑是羥丙基纖維素300-600cp (HPC)、HPMC29103cP 或聚乙二醇或聚維酮。
4.如前述權(quán)利要求任一項的延長釋放藥物制劑，其中該包衣形成聚合物是水不溶性纖維素醚，例如乙基纖維素或乙酸纖維素，或聚甲基丙烯酸酯，例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL),聚乙酸乙烯酯或其組合。
5.如前述權(quán)利要求任一項的延長釋放藥物制劑，其中該包衣形成聚合物是EudragitRS或Eudragit RL或其混合物。
6.如前述權(quán)利要求任一項的延長釋放藥物制劑，其中該孔形成劑是水溶性纖維素醚且該包衣形成聚合物是水不溶性纖維素醚。
7.如前述權(quán)利要求任一項的延長釋放藥物制劑，其中該包衣進(jìn)一步包含增塑劑。
8.如前述權(quán)利要求任一項的延長釋放藥物制劑，其中該制劑包含處于具有快速溶解或崩解基質(zhì)層的內(nèi)層中的40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素。
9.如權(quán)利要求8 的延長釋放藥物制劑，其中該快速溶解或崩解基質(zhì)層位于起始核心 上。
10.如前述權(quán)利要求任一項的延長釋放藥物制劑，其中該制劑進(jìn)一步包含保護(hù)層。
11.如權(quán)利要求10的延長釋放藥物制劑，其中該保護(hù)層將包含40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的層與毗鄰層分隔開。
12.如權(quán)利要求11的延長釋放藥物制劑，其中該毗鄰層是該延長釋放包衣。
13.如權(quán)利要求12的延長釋放藥物制劑，其中該延長釋放包衣是最上層包衣。
14.如權(quán)利要求13的延長釋放藥物制劑，其中該保護(hù)層包含基質(zhì)形成劑、防粘劑及視情況選用的無機(jī)顏料。
15.如權(quán)利要求14的藥物組合物，其中該保護(hù)層包含滑石粉及羥丙甲纖維素(Hypromellose)29103cP。
16.一種呈多顆粒形式的用于口服施用的延長釋放藥物制劑，其包含處于載體基質(zhì)中的40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素，該載體基質(zhì)包含容許擴(kuò)散受控性釋放40-0- (2-羥基)乙基-雷帕霉素的親水性基質(zhì)形成劑或容許侵蝕受控性釋放40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的親脂性基質(zhì)形成劑，及視情況選用的其他功能層及/或包衣。
17.如權(quán)利要求16的延長釋放藥物制劑，其中所述基質(zhì)形成劑是海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉(或“CMC鈉”)、甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素或聚甲基丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”，例如Meth0CelTMCR等級)、羥丙基纖維素(例如KlUcel?HF/MF)、聚氧乙烯(例如Polyox?)或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”，例如 PVP K60、K90)、角叉菜膠(例如 Viscarin?GP-209/GP-379)或其組合。
18.如權(quán)利要求16的延長釋放藥物制劑，其中所述基質(zhì)形成劑是單硬脂酸甘油酯(例如Cutina GMS)、山箭酸甘油酯(例如Compritol888AT0)、硬脂醇、硬脂(例如Gelucire?)或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(例如Speziol TPGS)或其組合。
19.一種包含40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的呈多顆粒形式的用于口服施用的延長釋放藥物制劑，其中如藉由在900mL37°C的含有0.2%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液PH6.8中的溶解測定所測定，30分鐘后自該藥物組合物釋放低于45%的活性成份，且該溶解是根據(jù)Ph.Eur.專題論文2.9.3.使用攪拌方法在75rpm下實施。
20.如權(quán)利要求19的延長釋放藥物制劑，該藥物制劑顯示的組份a)的體外溶解度為0.5h 時〈45%，Ih 時 20-80%，2h 時 >50% 及 3h 時 >65%。
21.如權(quán)利要求20的延長釋放藥物制劑，其包含a)40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素及b)至少一層擴(kuò)散受控性延長釋放包衣或c)載體基質(zhì)，該載體基質(zhì)包含容許擴(kuò)散的親水性基質(zhì)形成劑或容許侵蝕受控性釋放的親脂性基質(zhì)，其中如藉由在900mL37°C的含有0.2%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液PH6.8中的溶解測定所測定，30分鐘后自該藥物組合物釋放低于45%的活性成份，且該溶解是根據(jù)Ph.Eur.專題論文2.9.3.使用攪拌方法在75rpm下實施。
22.如前述權(quán)利要求任一項的延長釋放藥物制劑，其進(jìn)一步包含一或多種選自以下的賦形劑:粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑或干燥劑。
23.如權(quán)利要求20的延長釋放藥物制劑，其包含交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羥乙酸淀粉鈉作為內(nèi)部干燥劑。`
24.一種固體劑型，其包含呈微型片劑、丸劑、微粒、顆粒劑或珠粒形式的如權(quán)利要求1至23的延長釋放藥物制劑。
25.如權(quán)利要求24的固體劑型，其是硬膠囊、片劑、藥囊或直條藥包。`
26.如權(quán)利要求25的固體劑型，其中該硬HPMC膠囊包含額外干燥劑，例如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羥乙酸淀粉鈉。
27.—種制造如權(quán)利要求1至23的延長釋放藥物制劑的方法，其包括 (i)制備有機(jī)噴涂流體混合物，其中分散或溶解有呈膠質(zhì)方式的聚合物及40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素， (?)在核心顆粒的表面上聚結(jié)且在移除溶劑后一起融合成固體分散物的均勻平滑層， (iii)視情況選用其他功能層及改良釋放包衣包覆所獲得的顆粒。
28.—種制造如權(quán)利要求1至23的延長釋放藥物制劑的方法，其包括 (iv)在起始核心顆粒上添加包含活性成份的基質(zhì)層， (v)視情況在該包含活性成份的基質(zhì)層上添加保護(hù)層， (vi)用延長釋放包衣包覆所述顆粒。
29.一種治療mTOR途徑所驅(qū)動疾病的方法，其中依維莫司(everolimus)以如權(quán)利要求1至26的延長釋放藥物制劑或固體劑型來施用。
30.如權(quán)利要求1至23中任一項的延長釋放藥物制劑或如權(quán)利要求24至26中任一項的固體劑型，其用作藥物品。
31.一種如權(quán)利要求1至23中任一項的延長釋放藥物制劑或如權(quán)利要求24至26的固體劑型的用途，其用于制造治療mTOR途徑所驅(qū)動疾病的藥劑。
32.一種利用如權(quán)利要求1至26的延長釋放藥物制劑或固體劑型治療mTOR途徑所驅(qū)動疾病的方法，其中40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素是以Img至40mg的劑量每天施用一次或以20mg至80mg的劑量每兩天施用一次或以40mg至150mg的劑量每周施用一次。
33.一種降低患者中的依維莫司Cmax與Cmin比率的方法，其包括施用呈多顆粒形式的用于口服施用的延長釋放藥物制劑，該藥劑包含a)40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素及b)至少一層延長釋放包衣，該包衣包含i)水不溶性包衣形成聚合物及視情況選用的孔形成劑，或c)載體基質(zhì)，該載體基質(zhì)包含容許擴(kuò)散的親水性基質(zhì)形成劑或容許侵蝕受控性釋放的親脂性基質(zhì)。
34.一種呈多顆粒形式的用于口服施用的延長釋放藥物制劑，其包含a)40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素及b)至少一層擴(kuò)散受控性延長釋放包衣及/或c)載體基質(zhì)，該載體基質(zhì)包含容許擴(kuò)散或侵蝕受控性釋放的親水性基質(zhì)形成劑，其中在穩(wěn)定狀態(tài)下該制劑的Cmax與Cmin比率小于5。`
【文檔編號】A61K9/20GK103874484SQ201280049427
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年10月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月6日
【發(fā)明者】A·迪德里希, K·里埃迪, P·庫爾, W·張 申請人:諾華股份有限公司