卡巴他賽的晶型和用于制備其的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β-20-氧橋-1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，即卡巴他賽的晶型，用于制備其的方法和其藥物組合物。
【專利說明】卡巴他賽的晶型和用于制備其的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β -20-氧橋_1_羥基_7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代紫杉-11-烯-13 α -基(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，即卡巴他賽的晶型，用于制備其的方法和其藥物組合物。
[0002]本發(fā)明的【背景技術(shù)】
[0003]卡巴他賽，化學(xué)名稱為4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20-氧橋-1-羥基-7 β, 10 β -二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13 α -基(2R, 3S)-3-叔丁氧基擬基氨
基-2-羥基-3-苯基-丙酸酯,是由式(I)所表不。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.卡巴他賽晶型-1。
2.權(quán)利要求1的卡巴他賽晶型-1，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2-Θ 的峰:7.27,8.098,8.9288,9.8386，10.3719，11.1279，.12.6872，12.9551，14.3024，15.3175，和 15.7891±0.2 度 2_ Θ。
3.權(quán)利要求1的卡巴他賽晶型-1，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-1所描述。
4.用于制備卡巴他賽晶型-1的方法，其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在氯化烴中， b.將脂族烴溶劑加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型-1。
5.權(quán)利要求6的方法，其中氯化烴是二氯甲烷。
6.權(quán)利要求6的方法，其中脂族烴是正己烷或庚烷。
7.卡巴他賽晶型_2。
8.權(quán)利要求9的卡巴他賽晶型-2，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2-Θ 的峰:約 3.9477，6.9328，7.8516，10.1685，10.7552，11.6174，.12.1755，12.8255，13.5716，14.0264，15.1085，17.2533 和 18.1414±0.2 度 2_ Θ。
9.權(quán)利要求9的卡巴他賽晶型-2，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-3所描述。
10.權(quán)利要求9的卡巴他賽晶型_2，由68.5，114.59和174°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
11.權(quán)利要求9的卡巴他賽晶型-2，由約5.88w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
12.用于制備卡巴他賽晶型-2的方法，其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在二甲基亞砜中， b.將水加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型_2。
13.卡巴他賽的晶型_3。
14.權(quán)利要求15的卡巴他賽晶型_3，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2-Θ 的峰:4.2517，6.9143，7.5307，8.5018，8.6671，10.0963，.11.016，11.7729，12.2981，12.655，13.2716，13.3755，13.8385，14.3319，15.1075 和.15.5934 度 2 Θ ±0.2度2-0。
15.權(quán)利要求15的卡巴他賽晶型_3，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-5所描述。
16.權(quán)利要求15的卡巴他賽晶型-3，由71.59°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
17.權(quán)利要求15的卡巴他賽晶型_3，由約1.44w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
18.用于制備卡巴他賽晶型-3的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在乙腈中，b.將水加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型_3。
19.卡巴他賽的晶型_4。
20.權(quán)利要求21的卡巴他賽晶型-4，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2- Θ 的峰:6.9147，7.9157，10.1788，10.7274，12.2545，13.9828，15.1051,17.2041,18.1419,19.7907,21.5114,23.1898，24.6259，25.3476 和 35.589 度2 Θ ±0.2 度 2- Θ。
21.權(quán)利要求21的卡巴他賽晶型_4，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-7所描述。
22.權(quán)利要求21的卡巴他賽晶型_4，由45.35和124.92°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
23.權(quán)利要求21的卡巴他賽晶型_4，由約4.82w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
24.用于制備卡巴他賽晶型-4的方法，其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在DMSO中， b.將在步驟(a)中得 到的溶液加入水中；和 c.分離卡巴他賽晶型_3。
25.卡巴他賽的晶型_5。
26.權(quán)利要求27的卡巴他賽晶型_5，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2- Θ 的峰:7.4653,7.9088,8.632，10.0056，10.1441，12.6034，12.8787，13.3288，13.7267，14.0979，14.7919，14.9815，15.8132，16.6686，17.0039，17.4065，17.565，17.9825，18.8633，19.4114,20.0775,20.3849,20.8302,21.5334，21.9088,22.3894,22.8016,23.8831,24.4216,25.3046,26.0013,26.5986,27.1112，27.6563,28.1144,28.4627,29.3176,29.9773,30.3352,30.7862,31.6162,32.0435，32.7366，34.0162，34.4257，35.2812，35.6799，36.3708，37.2971，37.9603 和 39.4846 度2Θ ±0.2 度 2- Θ。
27.權(quán)利要求27的卡巴他賽晶型_5，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-9所描述。
28.權(quán)利要求27的卡巴他賽晶型_5，由56.29和145.27°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
29.權(quán)利要求27的卡巴他賽晶型_5，由約0.97w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
30.用于制備卡巴他賽晶型-5的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在甲醇中， b.將水加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型_5。
31.卡巴他賽的晶型_6。
32.權(quán)利要求33的卡巴他賽晶型_6，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2- Θ 的峰:7.5382，7.8933,8.5705,9.0313,9.9955，12.53567，.12.7543，13.1642，13.8096，14.1239，14.9894，15.1341，15.5073，15.8243，15.9533，.16.6157，16.8378，17.3433，17.8146，18.7843，19.6295,20.0721,20.272,20.6837，.21.6467, 22.0733,22.4547, 22.8002,23.352,23.8517, 24.4177,25.2362,25.9305，.26.3936,26.9242,27.4422,27.8523,28.2344,28.8554,30.1018,30.9761,31.3884，.32.409,33.0368,34.1981,34.9906,36.1324,36.5453,37.1655,37.8404 和 38.3193 度.2Θ ±0.2 度 2- Θ。
33.權(quán)利要求33的卡巴他賽晶型_6，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-11所描述。
34.權(quán)利要求33的卡巴他賽晶型_6，由157.26°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
35.權(quán)利要求33的卡巴他賽晶型_6，由約4.0w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
36.用于制備卡巴他賽晶型-6的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在甲苯中， b.在0-5°C的冰箱中冷卻在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型_6。
37.卡巴他賽的晶型_7。
38.權(quán)利要求39的卡巴他賽晶型-7，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2-Θ 的峰:約 5.1654，6.0558，7.5462，7.7852，8.8713，9.5395，.10.1166，10.3287，10.3287，10.7561，11.3142，11.6744，11.7668，12.0871，12.5438，.12.7839，13.0253，13.3688，14.147，14.4314，15.2768，15.4254，15.7276，16.0658，.16.7552, 17.1127, 17.633, 18.0978,18.5174,18.9323,19.6057,20.309,21.0129,.21.3404, 21.8444,22.3403, 22.7858,23.4707, 24.0622,24.479,25.1489,25.6754，.26.632,27.1126，27.884，28.8493,30.3359,30.7151，31.6619，32.6055,33.4331，.35.9047，36.7957，37.5168 和 38.4523 度 2 Θ ±0.2 度 2- Θ。
39.權(quán)利要求39的卡巴他賽晶型-7，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-13所描述。
40.權(quán)利要求39的卡巴他賽晶型-7，由162°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
41.權(quán)利要求39的卡巴他賽晶型_7，由約1.902w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
42.用于制備卡巴他賽晶型-7的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在四氫呋喃中， b.將脂族烴溶劑加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型_5。
43.權(quán)利要求44的步驟(b)的方法，其中脂族烴是正己烷。
44.卡巴他賽的晶型_8。
45.權(quán)利要求46的卡巴他賽晶型-8，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2- Θ 的峰:7.4653,7.9088,8.632，10.0056，10.1441，12.6034，.12.8787，13.3288，13.7267，14.0979，14.7919，14.9815，15.8132，16.6686，17.0039，.17.4065，17.565，17.9825，18.8633，19.4114,20.0775,20.3849,20.8302,21.5334，.21.9088,22.3894,22.8016,23.8831,24.4216,25.3046,26.0013,26.5986,27.1112，.27.6563,28.1144,28.4627,29.3176,29.9773,30.3352,30.7862,31.6162,32.0435，.32.7366，34.0162，34.4257，35.2812，35.6799，36.3708，37.2971，37.9603 和 39.4846 度2Θ ±0.2 度 2-Θ。
46.權(quán)利要求46的卡巴他賽晶型_8，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-15所描述。
47.權(quán)利要求46的卡巴他賽晶型_8，由151.84和159.08°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
48.權(quán)利要求46的卡巴他賽晶型_8，由約7.126w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
49.用于制備卡巴他賽晶型-8的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在乙酸乙酯中， b.將脂族烴溶劑加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型_8。
50.權(quán)利要求51的步驟(b)的方法，其中脂族烴是正己烷。
51.卡巴他賽的晶型_9。
52.權(quán)利要求54的卡巴他賽晶型_9，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2- Θ 的峰:約 7.4888,7.8964，14.9996，15.8372，18.1238，.19.4223，20.0681,22.578，23.88，27.0807 和 34.2049 度 2 Θ ±0.2 度 2- Θ。
53.權(quán)利要求54的卡巴他賽晶型-9，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-17所描述。
54.權(quán)利要求54的卡巴他賽晶型_9，由156.51°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
55.權(quán)利要求54的卡巴他賽晶型_9，由約3.31w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
56.用于制備卡巴他賽晶型-9的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在乙酸乙酯中， b.在適宜的溫度蒸餾步驟(a)的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型_9。
57.卡巴他賽的晶型-10。
58.權(quán)利要求59的卡巴他賽晶型-10，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射( XRD)圖具有在如下 2- Θ 的峰:7.3698,7.667,8.8401，10.0932，10.1915，12.1842，.12.5108，12.6905，13.2027，13.4312，14.3957，14.7872，15.2618，15.6302，16.206，.16.8942，17.6122，17.9955，18.4562，18.6846，19.3745，19.7227,20.2884,20.9802，.21.1714,21.6056,21.779,22.268,22.595,23.1582,23.3974,23.7276,24.5077,25.003，.25.3184,25.7709, 26.1442,26.286,26.7247,26.9795,27.7495,28.3621,28.6729，.28.8427,30.0072,30.2711,30.6479,30.9287,31.3812,33.572,34.6909,35.3171，.35.8341,36.2362，36.6585，37.3182，39.0095 度 2 θ ±0.2 度 2- Θ。
59.權(quán)利要求59的卡巴他賽晶型-10，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-19所描述。
60.權(quán)利要求59的卡巴他賽晶型-10，由163.24°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
61.權(quán)利要求59的卡巴他賽晶型-10，由約1.39w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
62.用于制備卡巴他賽晶型-10的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在四氫呋喃中， b.將甲基叔丁基醚加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型-10。
63.卡巴他賽的晶型-11。
64.權(quán)利要求65的卡巴他賽晶型-11，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2-Θ 的峰:7.3745，7.6642,8.8442，10.0941,12.1815，.12.5115，12.6887，13.1938，13.4343，14.4048，14.7832，15.2664，15.6318，16.1844，.16.8979，17.6182，17.9285，17.9944，18.4383，18.6827，19.3607，19.69，20.2846，.20.9841,21.1786,21.2743,21.5948,21.7825,22.0077,22.2638,22.5902,23.1399，.23.4095，23.6935，24.511,25.0016,25.2019，25.779，26.2666，26.9532,27.728,28.2877，.28.6692,30.0142,30.6341,30.9294,31.3636,33.5386,34.0535,34.6503,35.7594，.36.2287,36.6173，37.5314 和 39.0013 度 2 Θ ±0.2 度 2- Θ。
65.權(quán)利要求65的卡巴他賽晶型-11，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-21所描述。
66.權(quán)利要求65的卡巴他賽晶型-11，由162.26°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
67.權(quán)利要求65的卡巴他賽晶型-11，由約1.91w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
68.用于制備卡巴他賽晶型-11的方法，其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在二氯甲烷中， b.將甲基叔丁基醚加入在步驟(a)中得到的溶液；和 c.分離卡巴他賽晶型-11。
69.卡巴他賽的晶型-12。
70.權(quán)利要求71的卡巴他賽晶型-12，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2-Θ 的峰:7.2416，7.3725，7.7374，8.0736，8.9401，9.8027，.10.3081，11.0522，12.5684，12.9213，13.2282，13.5547，14.2406，14.4855，14.8101，.15.105，15.2813，15.6609，16.3001，17.1182，17.5246，17.7526，18.4631，18.7094，.19.4528，19.7879,20.4143,21.2813,21.9409,22.362,22.5558,22.9703,23.7148，.24.2623,25.328，25.7613，26.126,27.2233,27.8554，29.3835，30.3838，30.884,31.483，.32.2384，33.7493，36.45，37.8297 和 39.072 度 2 Θ ±0.2 度 2- Θ。
71.權(quán)利要求71的卡巴他賽晶型-12，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-23所描述。
72.權(quán)利要求71的卡巴他賽晶型-12，由150.47°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
73.權(quán)利要求71的卡巴他賽晶型-12，由約4.03w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
74.用于制備卡巴他賽晶型-12的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在二氯甲烷中， b.將在步驟(a)中得到的溶液保持在環(huán)境溫度，持續(xù)2天；和 c.分離卡巴他賽晶型-12。
75.卡巴他賽的晶型-13。
76.權(quán)利要求77的卡巴他賽晶型-13，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖具有在如下 2- Θ 的峰:7.6407,8.2470,8.9083,9.6908，10.2052，10.8975，11.7467，12.5726，13.1374，13.6142，14.5568，14.7306，15.1414，15.3346，15.8172，15.9783，16.1685，16.5428，17.0081，17.4437，17.7617，18.3039，18.6969，19.2043，19.3552，19.8813,20.5800,21.1902,21.6304,21.8210,22.6461,23.0075,23.3798，23.6649,24.227，24.672 3,24.8109，25.2951,25.7631,26.3656,26.7471,27.009，27.2631,27.4812,28.0822,28.9015,29.2351,29.4124,29.9002 和 30.3023 度 2 Θ ±0.2 度2~ Θ D
77.權(quán)利要求77的卡巴他賽晶型-13，由X射線粉末衍射(XRD)圖表征，所述X射線粉末衍射(XRD)圖如圖-25所描述。
78.權(quán)利要求77的卡巴他賽晶型-13，由119.57°C的熔融吸熱譜線表征，所述熔融吸熱譜線由示差掃描量熱法所測(cè)量。
79.權(quán)利要求77的卡巴他賽晶型-13，由約3.058w/w的重量損失表征，所述重量損失由熱重量分析(TGA)所測(cè)量。
80.用于制備卡巴他賽晶型-13的方法,其包含: a.將粗制的卡巴他賽溶解在乙腈中， b.將在步驟(a)中得到的溶液保持在環(huán)境溫度，持續(xù)2天；和 c.分離卡巴他賽晶型-13。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104011035SQ201280048499
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月28日
【發(fā)明者】S·拉黑里, R·斯里瓦斯塔瓦, B·B·米斯哈拉, S·沙爾瑪, V·歐哈, N·潘達(dá), S·庫(kù)馬, S·普拉薩德 申請(qǐng)人:費(fèi)森尤斯卡比腫瘤學(xué)有限公司