作為pde10a抑制劑的三唑并吡啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的三唑并吡啶化合物，其中R1、R2和R3如在說明書和權(quán)利要求中所限定，以及其藥用鹽。這些化合物抑制PDE10A并且可以被用作藥物。
【專利說明】作為PDE10A抑制劑的三唑并吡啶化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及式(I)的新化合物
[0002]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯基，吡啶基，噻唑基或NR4R5,其中R4和R5獨(dú)立地選自C1-C3烷基，R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基或嗎啉基環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是氫。
4.權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是:

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中: R6和R7獨(dú)立地選自C1-C3烷基，C3-C8環(huán)烷基， R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基和嗎啉基，其任選地被獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組的I至3個(gè)取代基取代:鹵素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和C1-C3鹵代烷基， R9選自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基和C1-C3鹵代烷基，優(yōu)選C1-C3烷基， R9’選自氫和C1-C3烷基，優(yōu)選氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組: 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[I，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-6-基)-酰胺， 1-甲基-5-(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_6_基氨基甲酰基)_1Η_吡唑-4-甲酸， 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[I，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-1_甲基-N-(2-(噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， 1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， 4-(3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]， 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-1_甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， N4-環(huán)丙基-N4,1- 二甲墓-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-4，5- 二甲酰胺， 1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)_4_ (吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(氮雜環(huán)丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-酰胺，2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-嗎啉_4_基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-6-基)-酰胺]， 4-(3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉_4_基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-[ (2-嗎啉-4-基-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]， 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2_ 二甲基氨基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)_酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)， 4-(3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3， 4- 二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-[ (2- 二甲基氨基-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]， 6-環(huán)丙基-3-甲氧基-N-(2-苯基-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺， 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰墓)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(吡咯烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(氮雜環(huán)丁烷-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2_ 二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基)_酰胺]4-(乙基-甲基-酰胺)， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4- 二乙基酰胺3-[ (2- 二乙基氨基-1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-[ (2- 二乙基氨基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷_1_基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-[I，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺，2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-[ (2-吡咯烷-1-基-[1，·2.4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-吡咯烷_1_基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4- 二乙基酰胺3-[ (2-吡咯烷-1-基-[I，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-{[2-(3_甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，·2.4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基]-酰胺， 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷_1_基)_[1，·2.4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基]-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_6_基]-酰胺}， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-甲氧墓-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_6_基]-酰胺}， 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2- (3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[I，·2.4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-酰胺， 4_(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-[1，2，4]三·唑并[I, 5-a]吡啶_6_基]-酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組: 4_(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[I，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺， 4-(3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-[(2_嗎啉-4-基-[1，·2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]， 4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-二甲基氨基-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)3-[(2_ 二甲基氨基-[1，·2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-酰胺]。
8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)所述的化合物和治療惰性載體。
9.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式I的化合物的方法，所述方法包括:a)使式⑵的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮障礙，藥癮，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動(dòng)障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)病癥，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮障礙，藥癮，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動(dòng)障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)病癥，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮障礙，藥癮，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動(dòng)障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)病癥，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病,多發(fā)性硬化,卒中，脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌。
13.一種用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮障礙，藥癮，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動(dòng)障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)病癥，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌的方法，所述方法包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物。
14.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK103827114SQ201280045398
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月19日
【發(fā)明者】亞歷山大·弗洛爾, 卡特里·格勒布科茨賓登, 馬蒂亞斯·克爾納 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司