對(duì)組合物的改進(jìn)和與組合物有關(guān)的改進(jìn)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及用作藥劑，特別是用于治療便秘和糞便阻塞的包含聚乙二醇的水性溶液。該水性溶液可以是防腐的以抑制微生物的生長(zhǎng)。還提供了包含防腐水性溶液的試劑盒以及包含電解質(zhì)的獨(dú)立片劑或膠囊劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】對(duì)組合物的改進(jìn)和與組合物有關(guān)的改進(jìn)
[0001]本發(fā)明涉及一種治療便秘和/或糞便阻塞的溶液。具體而言，本發(fā)明涉及一種包含聚乙二醇(PEG)和電解質(zhì)的用于治療便秘和/或糞便阻塞的即用溶液。
[0002]便秘是一種普遍的疾病，通常會(huì)產(chǎn)生不適。存留在結(jié)腸和/或直腸中的糞便的物理存在會(huì)產(chǎn)生令人不快和頭痛的感覺(jué)。在長(zhǎng)時(shí)間便秘的極端案例中，會(huì)因直腸中存在硬糞塊或糞石而導(dǎo)致排便困難。
[0003]已開(kāi)發(fā)多種便秘治療方法，包括膳食安排(例如增加膳食的纖維含量和去除認(rèn)為會(huì)引起便秘的食物)、輕瀉劑及灌腸劑。輕瀉劑為促進(jìn)并協(xié)助排便的藥劑。容積性輕瀉劑用于使水保留在結(jié)腸腔內(nèi)，從而抵消結(jié)腸的正常脫水作用。通過(guò)抑制結(jié)腸的脫水作用，容積性輕瀉劑產(chǎn)生較軟、較大塊且較易排出的糞便流。
[0004]目前使用的許多容積性輕瀉治療劑包含聚乙二醇(PEG)和電解質(zhì)。多種所述PEG/電解質(zhì)產(chǎn)品在許多國(guó)家出售。所述產(chǎn)品的一個(gè)實(shí)例為M0VIC0L (Edra AG的注冊(cè)商標(biāo)，獨(dú)占性地授權(quán)予 Norgine 公司集團(tuán)，且由 Norgine LimitecUChaplin House>ffidewater Place、MoorhalIRoacU Haref ield> Uxbridge> Middlesex UB96NS, United Kingdom 在英國(guó)銷(xiāo)售)。M0VIC0L以藥袋形式提供，所述藥袋中含有13.8g供配成口服溶液的粉末。每一藥袋中含有:13.1250g Macrogo13350、(λ 3507g 氯化鈉、0.1785g 碳酸氫鈉及 0.0466g 氯化鉀。這是M0VIC0L的標(biāo)準(zhǔn)劑量。其還含有調(diào)味劑及甜味劑。M0VIC0L自1995年起有售。M0VIC0L PLAIN與M0VIC0L基本相同，但M0VIC0L PLAIN中不含調(diào)味劑或甜味劑，因此，為了針對(duì)甜味劑中的鉀含量進(jìn)行調(diào)整，其中含有略多的氯化鉀。每個(gè)M0VIC0L PLAIN藥袋中含有:13.1250gMacrogol3350、0.3508g氯化鈉、0.1786g碳酸氫鈉及0.0502g氯化鉀。當(dāng)用水將M0VIC0L或M0VIC0L PLAIN配成體積為125毫升的飲品時(shí)，每個(gè)藥袋提供以下的等效物:每升65毫摩爾鈉、每升53毫摩爾氯、每升17毫摩爾 碳酸氫根及每升5.4毫摩爾鉀。
[0005]一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量的M0VIC0L以一個(gè)藥袋中粉末形式的單位治療物提供。建議患者將藥袋里的粉末內(nèi)含物與水合并成為125ml的飲品。在實(shí)踐中溶解被發(fā)現(xiàn)會(huì)花費(fèi)一些時(shí)間。對(duì)于M0VIC0L類(lèi)型的溶液而言重要的是，患者不應(yīng)嘗試通過(guò)加熱而加快溶解，因?yàn)榧訜釋?dǎo)致碳酸氫根組分分解。粉末溶解所耗費(fèi)的時(shí)間在由專(zhuān)業(yè)護(hù)理人員配制溶液的護(hù)理中心或醫(yī)院場(chǎng)所中會(huì)造成低效率。在自行給藥的家庭環(huán)境中會(huì)引起患者的不滿及患者服用不完全溶解的制劑的風(fēng)險(xiǎn)，這將降低治療的功效。所述藥袋由層狀物制成，所述層狀物由4層組成:低密度聚乙烯、鋁、低密度聚乙烯和紙。一些患者在操作及撕開(kāi)藥袋方面有困難。所述藥袋不可重復(fù)使用。
[0006]對(duì)于治療便秘，建議患者根據(jù)便秘的嚴(yán)重程度服用溶解成125ml的一袋，每日1_3次。以M0VIC0L治療通常持續(xù)大約2周。存在其中推薦使用M0VIC0L進(jìn)行2周以上治療的多種情況，特別是當(dāng)患者服用引起便秘的藥物(例如阿片樣物質(zhì)，如嗎啡)或患有與便秘相關(guān)的疾病(例如帕金森氏病或多發(fā)性硬化癥(MS))時(shí)。通常，對(duì)于在所述慢性治療情況下的長(zhǎng)期治療，每日的劑量數(shù)可下調(diào)至一或兩次。
[0007]對(duì)于治療糞便阻塞，推薦的治療為每日8袋(每袋均溶解成125ml)，在6小時(shí)內(nèi)服用。所述劑量數(shù)可能需要持續(xù)最多達(dá)3天。[0008]因此，M0VIC0L和其他基于PEG的輕瀉藥通常需要服用者將干粉末與水結(jié)合而制備成溶液來(lái)服用。這通常是不方便的——特別是對(duì)于年紀(jì)較大的患者一一且耗時(shí)的，并且會(huì)增加不遵照通常隨這種產(chǎn)品提供的指示服藥的可能性。此外，其還需要服用者可以獲得飲用水或其他水性溶液。
[0009]本發(fā)明的目的是提供一種基于PEG的輕瀉劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品服用容易且方便，是有效的并具有可接受的味道和可接受的保質(zhì)期。
[0010]本發(fā)明一方面提供了一種治療哺乳動(dòng)物受試者例如人中的便秘和/或糞便阻塞的方法，所述方法包括口服給予水性溶液而無(wú)需進(jìn)一步稀釋?zhuān)鏊匀芤簝?yōu)選基本上不含硫酸鹽，其包含(或組成基本上為)如下組分:
[0011 ] (a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0012](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0013](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0014](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0015](e)任選的防腐劑；
[0016](f)任選的甜味劑；和
[0017](g)任選的調(diào)味劑。
[0018]特別地，本發(fā)明提供了一種治療便秘的方法，所述方法包括口服給予上述水性溶液。本發(fā)明另一方面提供了上述無(wú)需進(jìn)一步稀釋的用于口服給藥的水性溶液，用于治療便秘和/或糞便阻塞。所述溶液尤其適于治療便秘。
[0019]“無(wú)需進(jìn)一步稀釋”意指本發(fā)明的水性溶液為“即用的”，換言之，其在服用前既不需要將干粉末與水結(jié)合，也不需要將其與水或任何其他液體結(jié)合(即，其無(wú)需任何稀釋)。還應(yīng)理解，在給藥/服藥時(shí)可能存在被唾液或殘余液體(例如來(lái)自清洗玻璃杯或其他飲用容器)微量稀釋的情況，但這在本發(fā)明的上下文中不應(yīng)理解為“進(jìn)一步稀釋”。特別地，“無(wú)需進(jìn)一步稀釋”意指本發(fā)明的溶液無(wú)需與另外的液體例如水結(jié)合而被服用/給予。
[0020]因此，本發(fā)明的溶液特別便于給藥/服藥。這對(duì)虛弱的受試者(例如老年人群)是特別有利的，在這種情況中在服用產(chǎn)品前遵照配制說(shuō)明通常是不方便的。
[0021 ] 本發(fā)明的溶液優(yōu)選基本上不含任何硫酸根組分。具體而言，本發(fā)明的溶液優(yōu)選基本上不含硫酸鈉。在本文中，“基本上不含任何硫酸根組分”意指不含任何添加的硫酸根組分。其他添加的組分中或所述溶液使用的水中可能存在可忽略量的硫酸鹽。在本文中，所述量為非基本上的。
[0022]根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供了一種無(wú)需進(jìn)一步稀釋的通過(guò)口服給藥用于治療便秘和/或糞便阻塞的水性溶液，所述水性溶液優(yōu)選基本上不含硫酸根，其包含(或組成基本上為)如下組分:
[0023](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0024](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0025](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0026](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0027](e) 1.0 至 5.9g/L (例如 3.0 至 5.9g/L)防腐劑；
[0028](f)任選的甜味劑；和[0029](g)任選的調(diào)味劑。
[0030]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選提供了一種優(yōu)選基本上不含硫酸根的水性溶液，其包含(或組成基本上為)如下組分:
[0031](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0032](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0033](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0034](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0035](e) 1.0 至 5.9g /L (例如 3.0 至 5.9g/L)防腐劑；
[0036](f) 0.1 至 1.5g/L 甜味劑；和
[0037](g)任選的調(diào)味劑。
[0038]根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選提供了一種優(yōu)選基本上不含硫酸根的水性溶液，其包含(或組成基本上為)如下組分:
[0039](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0040](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0041](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0042](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0043](e) 1.0 至 5.9g/L (例如 3.0 至 5.9g/L)防腐劑；
[0044](f) 0.1 至 1.5g/L 甜味劑；和
[0045](g) 1.0 至 10.0g/L 調(diào)味劑。
[0046]防腐劑
[0047]多個(gè)國(guó)家及地區(qū)的藥典設(shè)置了口服制劑——特別是含有多次劑量量單位量溶液的口服制劑——必須滿足的關(guān)于其支持微生物生長(zhǎng)的傾向的標(biāo)準(zhǔn)。例如，為了達(dá)到歐洲藥典(European Pharmacopoeia)關(guān)于口服制劑的標(biāo)準(zhǔn),溶液必須滿足以下條件:對(duì)于細(xì)菌而言，經(jīng)14天，存活微生物的數(shù)目下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位(通常使用銅綠假單胞桿菌(Pseudomonasaeruginosa)、大腸桿菌(Escherichia coli)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)進(jìn)行評(píng)測(cè)，對(duì)于每種細(xì)菌均要求所述下降值)，并且對(duì)于酵母及霉菌而言，經(jīng)14天，下降I個(gè)對(duì)數(shù)單位(通常使用白假絲酵母(Candida albicans)及曲霉屬(Aspergillus sp.)例如黑曲霉(Aspergillus niger)或巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)進(jìn)行評(píng)測(cè))。此外,對(duì)于細(xì)菌和酵母/霉菌而言，其必須在14天至28天無(wú)增加。
[0048]已知用于液態(tài)口服制劑的多種防腐劑。所述防腐劑的實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇以及苯氧基乙醇。已知用于液態(tài)口服制劑(包括食品)的其他防腐劑包括苯甲酸、脫氫乙酸、山梨酸、溴硝丙二醇(Bronopol )、丙二醇及三乙酸甘油酯。在一些制劑中使用醇類(lèi)作為防腐劑。
[0049]在有些情況下，液態(tài)口服制劑不需要含有防腐劑以能夠滿足關(guān)于支持微生物生長(zhǎng)的傾向的標(biāo)準(zhǔn)，特別是在液態(tài)口服制劑以含有單個(gè)單位劑量的形式提供的情況中。因此，本發(fā)明還包括基本上不含另外防腐劑的水性溶液。在此情況下，所述水性溶液優(yōu)選地為含有單個(gè)單位劑量的形式。
[0050]在本發(fā)明的水性溶液確實(shí)含有防腐劑時(shí)，所述防腐劑組分可以包含一種、兩種或更多種防腐劑。所述防腐劑可以為(i)與溶液的其他組分分開(kāi)并與之混合的組分；(ii)本發(fā)明的溶液中的調(diào)味劑組分(f)、甜味劑組分(g)或其他組分的組成部分；或者(iii)為⑴和(ii) 二者。
[0051]特別優(yōu)選的防腐劑為在中性或優(yōu)選堿性pH下有效抑制微生物生長(zhǎng)并且/或者不隨著時(shí)間降解的那些防腐劑。優(yōu)選地，所述防腐劑在PH7.1至pHIO、優(yōu)選pH8至pHIO (例如ρΗ8.2至ρΗ8.6)、更優(yōu)選ρΗ9至pHIO (例如ρΗ9.5或約為ρΗ9.5)下是有效的。優(yōu)選的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧基乙醇、丙二醇、三乙酸甘油酯及它們中兩種或兩種以上的混合物。對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇及苯氧基乙醇及它們中兩種或兩種以上的混合物是特別優(yōu)選的。合適的防腐劑可以以鹽的形式提供，例如鈉鹽。在本發(fā)明的溶液中，防腐劑優(yōu)選不以鹽的形式提供；如果防腐劑以鹽形式提供，則可能需要調(diào)整電解質(zhì)組分(b)至(d)以使各電解質(zhì)的總濃度保持在所需水平。例如，如果以鈉鹽的形式使用防腐劑，則可能需要降低存在的氯化鈉量。
[0052]重要的是，任何口服制劑中的防腐劑含量不超過(guò)對(duì)口服使用所推薦的安全水平。對(duì)于將要每日數(shù)次給予患者的口服制劑，重要的是，防腐劑的累積水平足夠低，不超過(guò)推薦的每日攝入水平。優(yōu)選的防腐劑具有已由合適的管理機(jī)構(gòu)(例如EFSA)確認(rèn)的ADI (每日允許攝入)水平。對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇及它們中兩種或兩種以上的混合物是特別優(yōu)選的。
[0053]對(duì)于本發(fā)明的溶液，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，防腐劑可以以每升溶液1.0g至5.9g、例如每升溶液 3.0g 至 5.9g (即 0.3Ow/v% 至 0.59w/v%)、例如每升溶液 3.3g 至 5.7g (即 0.33w/v% 至0.57w/v%)的水平存在。例如，防腐劑可以以每升溶液3.5g至5.5g(即0.35w/v%至0.55w/v%)的水平存在。例如，防腐劑可以以每升溶液3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L或約為3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L的水平存在。例如，防腐劑可以以每升溶液3.0g至3.9g的水平存在。
[0054]本說(shuō)明書(shū)中使用 的術(shù)語(yǔ)“約為”意欲表示不需要與所指出的量嚴(yán)格一致，意欲包括微小變化，例如由于制造允許誤差。
[0055]某些防腐劑在水中具有有限的溶解度。通過(guò)加入增溶劑可提高防腐劑的效力。增溶劑的實(shí)例包括苯甲醇、苯氧基乙醇及丙二醇。增溶劑可為(i)與溶液的其他組分分開(kāi)并與之混合的組分；(ii)本發(fā)明的溶液中的防腐劑組分(e)、調(diào)味劑組分(f)、甜味劑組分(g)或其他組分的組成部分；或者(iii)為(i)和(ii) 二者。重要的是，任何口服制劑中增溶劑的含量不超過(guò)推薦的安全水平。
[0056]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，防腐劑中包含20-30重量％ (相對(duì)于所述防腐劑的重量)的對(duì)羥基苯甲酸酯(其可為單種對(duì)羥基苯甲酸酯或?qū)αu基苯甲酸酯的混合物)，及70-80重量％的增溶劑。因此優(yōu)選地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液包含對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸乙酯中的一種或兩種以及苯甲醇，任選還包含對(duì)羥基苯甲酸丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液包含對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙酯中的一種或兩種以及苯氧基乙醇，任選還包含對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
[0057]因此，合適的防腐劑應(yīng)當(dāng)滿足多個(gè)標(biāo)準(zhǔn):它們應(yīng)在中性或優(yōu)選堿性pH下有效抑制微生物生長(zhǎng)并且/或者不會(huì)隨著時(shí)間降解，并且當(dāng)以對(duì)人服用安全的量使用時(shí)，應(yīng)足夠有效地滿足國(guó)家和地區(qū)藥典關(guān)于微生物生長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)。[0058]優(yōu)選地，本發(fā)明的溶液包含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯及苯甲醇的全部三種。例如，它們可以以對(duì)羥基苯甲酸甲酯:對(duì)羥基苯甲酸乙酯:苯甲醇的重量比為I至3:1: 5至12，例如1.5至2.5: I: 7至9存在。例如，以18: 9: 73的重量比存在。
[0059]優(yōu)選地，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和苯甲醇的混合物以每升溶液3.0至 4.9g (即 0.3Ow/v% 至 0.49w/v%),例如每升溶液 3.3g 至 4.7g (即 0.33w/v% 至 0.47w/v%)的水平存在。例如，防腐劑可以以每升溶液3.5g至4.5g (即0.35w/v%至0.45w/v%)的水平存在。例如，防腐劑可以以3.5g/L、4.0g/L或4.5g/L的水平存在。一種優(yōu)選的溶液每升包含3.5g或4.0g的對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯及苯甲醇的混合物，例如每升3.5g或4.0g的對(duì)羥基苯甲酸甲酯(18%)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(9%)及苯甲醇(73%)的混合物，所述重量％基于所述防腐劑組分的重量。下文中，所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯(18%)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(9%)及苯甲醇(73%)的混合物稱(chēng)為“MEB”。
[0060]例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙酯的混合物(無(wú)進(jìn)一步加入的防腐劑)以每升溶液1.0g至2.0g (即0.1w/v%至0.2w/v%)的水平存在。所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙酯可以以對(duì)羥基苯甲酸甲酯:對(duì)羥基苯甲酸乙酯的重量比為3:1至1:3，例如2:1存在。
[0061 ] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明水性溶液包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0062](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0063](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0064](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0065](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0066](e) 3.0 至 4.9g/L 例如 3.3 至 4.7g/L 或 3.5 至 4.5g/L，例如 3.5g/L、4.0g/L 或4.5g/L包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物的防腐劑(例如濃度例如為3.5至4.5g/L，例如3.5或4.5g/L的MEB)；
[0067](f)任選的甜味劑；和
[0068](g)任選的調(diào)味劑。
[0069]在一個(gè)替代實(shí)施方案中，所述防腐劑包含MEB和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的混合物。在一些實(shí)施方案中，MEB:對(duì)羥基苯甲酸丙酯的比例為1.2:1至4.5:1，例如1.5:1至4.0:1、1.75:1至3.5:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，MEB:對(duì)羥基苯甲酸丙酯為1.75:1或3.5:1。因此，在一些實(shí)施方案中，MEB以每升溶液3.0g至4.0g (0.3w/v%至0.4w/v%)的水平存在，對(duì)羥基苯甲酸丙酯以每升溶液0.8至2.5g (0.08?八％至0.25w/v%)的水平存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，MEB以每升3.5g或約為3.5g (0.35w/v%)的水平存在，對(duì)羥基苯甲酸丙酯以每升溶液Ig或約為Ig (0.lw/v%)的水平存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，MEB以每升3.5g或約為
3.5g (0.35w/v%)的水平存在，對(duì)羥基苯甲酸丙酯以每升溶液2g或約為2g (0.2w/v%)的水平存在。
[0070]因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分的水性溶液:
[0071](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；[0072](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0073](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0074](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0075](e) 3.0至5.9g/L例如4.5至5.5g/L包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲醇或其兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.0至4.0g/L，如
3.5g/L的MEB)以及對(duì)羥基苯甲酸丙酯(濃度為例如0.08g/L至0.25g/L，如0.lg/L或0.2g/L)的防腐劑；
[0076](f)任選的甜味劑；和
[0077](g)任選的調(diào)味劑。
[0078]在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，所述防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物。例如，本發(fā)明的溶液包含對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇中的全部三種。例 如，它們可以以對(duì)羥基苯甲酸甲酯:對(duì)羥基苯甲酸乙酯:苯氧乙醇的重量比為I至3:1:5至12，例如1.2至2.5:1:7至9存在。例如，以比率18:9:73或15:10:75存在。因此，所述混合物可以為對(duì)羥基苯甲酸甲酯(18%)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(9%)和苯氧乙醇(73%)的混合物，所述重量％基于所述防腐劑組分的重量。
[0079]對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物可以以每升溶液3.1g至 5.9g (即 0.31w/v% 至 0.59w/v%)、例如每升溶液 3.3g 至 5.7g (即 0.33w/v% 至 0.57w/v%)的水平存在。例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物可以以每升溶液3.5g至5.5g (即0.35w/v%至0.55w/v%)的水平存在。例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物可以以3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L的水平存在。
[0080]本發(fā)明還提供了一種優(yōu)選基本上不含硫酸根的水性溶液，其包含(或組成基本上為):
[0081](a) 350至600g/L (或其亞范圍，如下文所述)平均分子量為2500至4500Da的PEG ;和
[0082](b)每升溶液 1.0g 至 5.9g,例如 3.0g 至 5.9g (即 0.3Ow/v% 至 0.59w/v%),例如每升溶液3.3至5.7g (即0.33?八％至0.57w/v%)的防腐劑，其中所述防腐劑(例如上文所述的那些)對(duì)人服用是可接受的并且在中性或優(yōu)選堿性PH (優(yōu)選pH為7.1至10，優(yōu)選8至10，更優(yōu)選9至10，如9.5或約為9.5)的水性溶液中有效抑制一種或多種(優(yōu)選全部)以下微生物的生長(zhǎng):
[0083]銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、白念珠菌(Candida albicans)和巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)。
[0084]優(yōu)選地，本發(fā)明的該實(shí)施方案中的溶液還包含(或其基本組成還有)
[0085](b) 8.0至20g/L (或如下文列出的其亞范圍)氯化鈉；
[0086](c) 1.0至3.0g/L (或如下文列出的其亞范圍)氯化鉀；
[0087](d) 3.0至llg/L (或如下文列出的其亞范圍)碳酸氫鈉；
[0088](e)任選的甜味劑，如存在，其濃度如下文所列出；
[0089](f)任選的調(diào)味劑，如存在，其濃度如下文所列出。
[0090]或者，組分(b)、(C)和(d)可以與水性溶液分開(kāi)給藥或服用且優(yōu)選為固體形式例如膠囊劑或片劑。優(yōu)選地，在該實(shí)施方案中，所述組分為薄膜包衣片劑的形式。在該實(shí)施方案中，所述片劑含有的氯化鈉的范圍為0.1g至3.0g,優(yōu)選0.3g至1.5g，甚至優(yōu)選0.3g至
1.0g，例如0.3g至0.4g。在該實(shí)施方案中，所述片劑還可以含有氯化鉀，其范圍為0.0lg至0.1g,優(yōu)選0.3g至0.6g,更優(yōu)選0.4g至0.5g。在該實(shí)施方案中，除氯化鈉和氯化鉀外，所述片劑還可以含有碳酸氫鈉，如存在，其范圍為0.1g至0.3g，優(yōu)選0.15g至0.2g，更優(yōu)選0.17g至0.1Sgo所述片劑還可以含有已知的且為蓋倫醫(yī)學(xué)(galenic)實(shí)踐所要求的常規(guī)賦形劑，如潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)。
[0091]該實(shí)施方案中，所述甜味劑和調(diào)味劑可以包含在水性溶液中和/或包含在固體形式上或固體形式中。在一個(gè)實(shí)施方案中，含有組分(a)和(b)的水性溶液以及含有或組成基本上為組分(b)至(d)的固體形式均包含調(diào)味劑和/或甜味劑。同水性溶液一起使用的調(diào)味劑可以與同固體形式一起使用的調(diào)味劑相同或不同。如不同，優(yōu)選地所述調(diào)味劑與水性溶液中使用的調(diào)味劑在味道上互補(bǔ)。所述固體形式中的調(diào)味劑可以與水性溶液中使用的調(diào)味劑有差別(例如甜味相對(duì)于酸味)。
[0092]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了防腐劑(例如上文所述的那些)在防腐含有350至600g/L平均分子量為2500至4500Da (或其亞范圍，如下文所述)的PEG以及任選還含上文緊接著列出的(b)至(f)的水性溶液中的用途，所述防腐劑對(duì)人服用是可接受的并且在中性但優(yōu)選堿性PH的水性溶液中有效抑制一種或多種(優(yōu)選全部)以下微生物的生長(zhǎng):
[0093]銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉。
[0094]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種試劑盒，其包括:
[0095](A)水性溶液，優(yōu)選基本上不含硫酸根，其包含(或組成基本上為):
[0096](a) 350至600g/L平均分子量為2500至4500Da的PEG (或其亞范圍，如下文所述)；和
[0097](b)每升溶液 1.0g 至 5.9g,例如 3.0g 至 5.9g (即 0.3Ow/v% 至 0.59w/v%),例如每升溶液3.3至5.7g (即0.33界八％至0.57w/v%)的防腐劑,其中所述防腐劑(如上文所述的那些)對(duì)人服用是可接受的并且在堿性pH (優(yōu)選pH為7至10，優(yōu)選8至10，更優(yōu)選9至10，如9.5或約為9.5)的水性溶液中有效抑制一種或多種(優(yōu)選全部)以下微生物的生長(zhǎng):
[0098]銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉；(B)固體形式的組合物，例如膠囊劑或片劑，其包含:
[0099](c)氯化鈉，范圍為0.1至3.0g,優(yōu)選0.3g至1.5g,甚至更優(yōu)選0.3g至1.0g,例如 0.3g 至 0.4g ;
[0100](d)氯化鉀，范圍為0.01至0.1g,優(yōu)選0.3g至0.6g,更優(yōu)選0.4g至0.5g ;
[0101](e)碳酸氫鈉，范圍為0.1至0.3g,優(yōu)選0.15g至0.2g,更優(yōu)選0.17g至0.18g。
[0102]在一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供了一種試劑盒，其包括:
[0103]⑷水性溶液,其包含:
[0104]⑴525g/L或約為525g/L的平均分子量為2500至4500Da的PEG (特別是PEG3350)；
[0105](ii)每升溶液 1.0g 至 5.9g,例如 3.0g 至 5.9g(即 0.3Ow/v% 至 0.59w/v%),例如每升溶液3.3至5.7g (即0.33界八％至0.57w/v%)的防腐劑,其中所述防腐劑(如上文所述的那些)對(duì)人服用是可接受的并且在中性或優(yōu)選堿性PH (優(yōu)選pH為7至10，優(yōu)選8至10，優(yōu)選9至10，如9.5或約為9.5)的水性溶液中有效抑制一種或多種(優(yōu)選全部)以下微生物的生長(zhǎng):
[0106]銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉；(B)片劑或膠囊劑，其包含:
[0107]氯化鈉，范圍為0.1至3.0g,優(yōu)選0.3g至1.5g,甚至更優(yōu)選0.3g至1.0g,例如0.3g 至 0.4g ;
[0108]氯化鉀，范圍為0.01至0.1g,優(yōu)選0.3g至0.6g,更優(yōu)選0.4g至0.5g ;和
[0109]碳酸氫鈉，范圍為0.1g至0.3g,優(yōu)選0.15g至0.2g,更優(yōu)選0.17g至0.18g。
[0110]聚乙二醇
[0111]本發(fā)明的溶液中所用聚乙二醇(PEG)的平均分子量(例如重均分子量)為2500Da至4500Da。所述PEG的平均分子量可為3000至4000。例如，所述PEG可以為國(guó)家藥典中所限定的PEG3350或PEG4000。有些國(guó)家藥典中認(rèn)可的合適PEG的其他實(shí)例包括Macrogol類(lèi)，例如Macrogo14000。任選地,本發(fā)明的組合物中使用 的PEG可以包含兩種或更多種不同的PEG化合物。
[0112]根據(jù)本發(fā)明的溶液中PEG的分子量，PEG的濃度上限可受到所述PEG的水溶解度的限制。因此，本發(fā)明的溶液包含量為每升350g至600g的PEG，優(yōu)選的范圍為:下限為每升400g、450g或500g，上限獨(dú)立地為每升600g、575g或550g ;例如每升500g至550g。例如，本發(fā)明的溶液可包含每升525g PEG，例如每升525g PEG3350。
[0113]氯化鈉
[0114]本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升溶液中8.0g至20g的氯化鈉，優(yōu)選的范圍為:下限為每升10g、llg、12g或13g,上限獨(dú)立地為每升18g、17g、16g或15g ;例如每升13g至15g。例如，本發(fā)明的溶液可包含中每升大約14g的氯化鈉，例如每升14.028g。
[0115]氯化鉀
[0116]本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升1.0g至3.0g的氯化鉀，優(yōu)選的范圍為:下限為每升 1.2g、l.4g、l.6g、l.7g 或 1.8g，上限獨(dú)立地為每升 2.7g、2.5g、2.3g、2.1g 或 2.0g ;例如每升1.6g至2.1g,例如每升1.8g至1.9g。例如,本發(fā)明的溶液可包含每升1.864g氯化鉀。本發(fā)明的另一種溶液可包含每升1.268g或2.0OSg的氯化鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，鉀離子的含量可由氯化鉀之外的鉀鹽提供。
[0117]碳酸氫鈉
[0118]本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升3.0g至Ilg的碳酸氫鈉，優(yōu)選的范圍為:下限為每升5.0g、6.0g、6.5g或7.0g，上限獨(dú)立地為每升10g、9.0g、8.0g或7.5g ;例如每升6.5g至8.0g。例如，本發(fā)明的溶液可包含每升大約7.lg，例如每升7.140g。
[0119]在本發(fā)明的溶液中，組分PEG、氯化鈉、氯化鉀及碳酸氫鈉的重量比優(yōu)選為大約
13.125 (PEG): 0.3507 (NaCl): 0.0466 (KCl): 0.1785 (NaHCO3),即大約 282 (PEG):7.5 (NaCl): I (KCl): 3.8 (NaHCO3)0例如，所述比率可以在以下范圍內(nèi):250至450(PEG): 5 至 15 (NaCl): I (KCl): 3 至 7.5 (NaHCO3),例如 250 至 300 (PEG): 5 至10 (NaCl): I (KCl): 3 至 5 (NaHCO3),例如 275 至 285 (PEG): 7 至 8 (NaCl): I(KCl): 3.6 至 4.0 (NaHCO3)0
[0120]在本發(fā)明的溶液的另一個(gè)實(shí)施方案中，在氯化鈉、氯化鉀及碳酸氫鈉組分中的各離子的摩爾比優(yōu)選為約 65 (Na+): 53 (CD: 5.0 (K+): 17 (HCOf)，即約 13 (Na+):10.6 (CD: I (K+): 3.4 (HC03-)。例如，所述比率可在以下范圍內(nèi):11至15 (Na+):
8 至 13 (CD: I (K+): 2.8 至 4.0 (HCOf),例如 12 至 14 (Na+): 9 至 11 (CD: I(K+): 3.2 至 3.6 (HCO3Oo
[0121]本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升173mmol至473mmol的以鈉離子形式存在的鈉，優(yōu)選的范圍為:下限為每升231mmol、259mmol、282mmol或305mmol,上限獨(dú)立地為每升427mmol、398mmol、369mmol 或 345mmol ;例如每升 305mmol 至 345mmol。例如，本發(fā)明的溶液可包含每升大約325mmol以鈉離子形式存在的鈉。
[0122]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升14mmol至43mmol的以鉀離子形式存在的鉀，優(yōu)選的范圍為:下限為每升17mm0l、23mm0l或26mmol，上限獨(dú)立地為每升39mmol、34mmol或29mmol ;例如每升26mmol至29mmol。例如，本發(fā)明的溶液可以包含每升約27mmol以鉀離子形式存在的鉀。
[0123]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升13mmol至40mmol以鉀離子形式存在的鉀，優(yōu)選的范圍為:下限為每升16mmol、19mmol、21mmol、23mmol或24mmol,上限獨(dú)立地為每升 36mmol、34mmol、31mmol、28mmol 或 27mmol ;例如每升 2ImmoI 至 28mmol,例如每升24mmol至25mmol。例如,本發(fā)明的溶液可以包含每升約25mmol以鉀離子形式存在的鉀。
[0124]本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升150mmol至382mmol的氯離子，優(yōu)選的范圍為:下限為每升 187mmol、207mmol、226mmol 或 245mmol,上限獨(dú)立地為每升 344mmol、325mmol、305mmol或284mmol ;例如每升246mmol至281mmol。例如，本發(fā)明的溶液可以包含每升約265mmol氯離子。
[0125]本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升36mmoI至13ImmoI的碳酸氫根離子，優(yōu)選的范圍為:下限為每升60mmol、71 mmol、77mmol或83mmol,上限獨(dú)立地為每升119mmol、107mmol、95mmol或89mmol ；例如每升77mmol至95mmol。例如，本發(fā)明的溶液可以包含每升約8Smmoln
[0126]甜味劑
[0127]本發(fā)明的溶液可以包含一種或多種甜味劑。優(yōu)選的甜味劑包括阿司帕坦、乙酰磺胺酸鉀(乙?；前匪酜)、三氯蔗糖(sucralose)和糖精及其結(jié)合物。例如，本發(fā)明的溶液可以包含三氯蔗糖和乙?；前匪徕?乙?；前匪酜)中的一種或兩種。通常，甜味劑可以以例如每升0.1g至1.5g的水平存在,例如每升0.3g至1.2g,例如每升0.5g至lg。本發(fā)明的溶液可以包含每升0.7g至1.5g水平的甜味劑。本發(fā)明的溶液可以包括例如每升0.6g至0.9g，例如每升0.70g至0.95g，例如每升0.80g至0.95g水平的甜味劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，甜味劑為每升1.0g或約為1.0g的水平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，甜味劑為每升0.85g或約為0.85g的水平。
[0128]在一個(gè)實(shí)施方案中，乙酰磺胺酸K以每升0.20至0.60g的量存在，優(yōu)選的范圍為:下限為每升0.20g、0.30g或0.35g，上限獨(dú)立地為每升0.60g、0.50g或0.45g。例如，本發(fā)明的溶液可以包含每升0.40g的乙?；前匪酜。
[0129]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液優(yōu)選包含量為每升1.0mmol至3.0mmol的乙?；前匪岣x子，優(yōu)選的范圍為:下限為每升1.0mmol、1.5mmol或1.7mmol,上限獨(dú)立地為每升3.0mmol >2.5mmol或2.2mmol。例如,本發(fā)明的溶液可以包含每升約2.0mmol的乙?；前?br> 酸根離子。
[0130]例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種水性溶液，其包含濃度如下的以下組分:
[0131 ] (a) 78 至 240mmol/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0132](bl) 173至473mmol/L以鈉離子形式存在的鈉；
[0133](c) 14至43mmol/L以鉀離子形式存在的鉀；
[0134](b2) 150 至 382mmol/L 氯離子；
[0135](d) 36至 131mmol/L碳酸氫根離子；
[0136](e)防腐劑；
[0137](fl) 1.0至3.0mmol/L乙?；前匪岣x子；
[0138](f2)任選的其他甜味劑；和
[0139](g)任選的調(diào)味劑。
[0140]在本發(fā)明的溶液的一個(gè)實(shí)施方案中，氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉及乙?；前匪酜組分中的各離子的摩爾比優(yōu)選為約65 (Na+): 53 (CD: 5.4 (K+): 17 (HC03_)，即約12(Na+): 10 (CD: I (K+): 3 (HC03_)。例如，所述比率可在以下范圍內(nèi):10至14 (Na+):
8至 12 (CD: I (K+): 2.5 至 3.7 (HCOf),例如 11 至 13 (Na+)9 至 11 (CD: I (K+):
2.9 至 3.3 (HCO3Oo
[0141]在一個(gè)實(shí)施方案中，三氯蔗糖存在的量為每升0.2至1.0g，更優(yōu)選的范圍為:下限為每升0.2g或0.4g,上限獨(dú)立地為每升1.0g、0.8g、0.6g、0.5g、0.45g、0.3g。例如，三氯鹿糖可以存在的量為每升0.20至0.55g，例如每升0.30至0.55g，例如每升0.40至0.50g。例如，本發(fā)明的溶液可以包含每升0.6g或0.45g的三氯蔗糖。
[0142]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述防腐劑和甜味劑以防腐劑:甜味劑的重量比為1:1至7:1,優(yōu)選1:1至5:1,更優(yōu)選1:1至2:1存在。
[0143]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0144](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0145](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0146](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0147](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0148](e) 3.0 至 5.9g/L 防腐劑;
[0149](f) 0.7 至 1.5g/L (例如 0.7 至 0.9g/L)甜味劑；和
[0150](g)任選的調(diào)味劑。
[0151]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0152](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0153](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0154](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0155](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉;[0156](e) 3.0 至 3.9g/L 防腐劑;
[0157](f) 0.7 至 1.5g/L (例如 0.7 至 0.9g/L)甜味劑；和
[0158](g)任選的調(diào)味劑。
[0159]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液包含三氯蔗糖(作為任選的其他甜味劑)與乙?；前匪酜。在該實(shí)施方案中，乙?；前匪酜的存在量為每升0.20g至0.60g，優(yōu)選的范圍為:下限為每升0.20,0.30或0.35g，上限獨(dú)立地為每升0.60g、0.50g或0.45g。例如，本發(fā)明的溶液可以包含每升0.40g的乙?；前匪酜。在該實(shí)施方案中，三氯蔗糖的存在量為每升0.20g至1.0g,優(yōu)選的范圍為:下限為每升0.20或0.4g,上限獨(dú)立地為每升1.0g、0.8g、0.6g、0.5g、0.45g、0.3g。例如,本發(fā)明的溶液可以包含每升0.6g或0.45g的三氯鹿糖。
[0160]因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液包含每升0.6g或約0.6g的三氯蔗糖以及每升0.4g或約0.4g的乙酰磺胺酸K。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液包含每升0.45g或約0.45g的三氯鹿糖以及每升0.4g或約0.4g的乙?；前匪酜。優(yōu)選地,三氯鹿糖和乙酰磺胺酸K以三氯蔗糖:乙?；前匪酜的重量比為2:1至1:2，更優(yōu)選為1.25:1至1:1存在。
[0161]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0162](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0163](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0164](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0165](d) 3.0 至 ll g/L 碳酸氫鈉;
[0166](e) 3.0 至 5.9g/L 防腐劑;
[0167](f) 0.7至1.5g/L(例如0.7至0.9g/L)包含三氯蔗糖和乙?；前匪酜的甜味劑；和
[0168](g)任選的調(diào)味劑。
[0169]因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0170](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0171 ] (b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0172](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0173](d) 3.0 至 I lg/L 碳酸氫鈉；
[0174](e) 3.0 至 4.9g/L (例如 3.3 至 4.7g/L 或 3.5 至 4.5g/L，例如 3.5g/L、4.0g/L 或4.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB)的防腐劑；
[0175](f)每升0.1至1.5g (例如每升0.3至1.2g,例如每升0.5至Ig,如每升1.0g或?yàn)榧s1.0g,或每升0.85g或約為0.85g)的甜味劑；和
[0176](g)任選的調(diào)味劑。
[0177]因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:[0178](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0179](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉;
[0180](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀;
[0181](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0182](e) 3.0至5.9g/L(例如4.5至5.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.5至4.0g/L，如3.5g/L的MEB)以及對(duì)羥基苯甲酸丙酯(濃度為例如0.08至0.25g/L，如0.lg/L或
0.2g/L)的防腐劑和；
[0183](f)每升0.1g至1.5g(例如每升0.3g至1.2g,例如每升0.5g至Ig,如每升1.0g或約為1.0g,或每升0.85g或約為0.85g)的甜味劑；和
[0184](g)任選的調(diào)味劑。
[0185]根據(jù)本發(fā)明的其他方面，提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0186](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0187](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0188](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0189](d) 3.0 至 ll g/L 碳酸氫鈉；
[0190](e) 3.0 至 4.9g/L (例如 3.3 至 4.7g/L 或 3.5 至 4.5g/L，例如 3.5g/L、4.0g/L 或4.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB)的防腐劑；
[0191](fl) 0.2 至 0.6g/L (例如，0.2 至 0.5g/L 或 0.3 至 0.45g/L，例如 0.4g/L 的乙?；前匪酜)；
[0192](f2) 0.2 至 1.0g/L(例如 0.2 至 0.8g/L 或 0.3 至 0.6g/L 或 0.4 至 0.6g/L，例如
0.45g/L或約為0.45g/L，或0.6g/L或約為0.6g/L)的三氯蔗糖；和
[0193](g)任選的調(diào)味劑。
[0194]因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0195](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0196](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0197](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0198](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0199](e) 3.0至5.9g/L(例如4.5至5.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.0至4.0g/L的MEB)以及對(duì)羥基苯甲酸丙酯(濃度為例如0.08g/L至0.25g/L，如0.lg/L或約為0.1g/L或0.2g/L或約為0.2g/L)的防腐劑；
[0200](fl) 0.2 至 0.6g/L (例如 0.2 至 0.5g/L 或 0.3 至 0.45g/L，例如 0.4g/L)乙?；前匪酜 ;
[0201](f2) 0.2 至 1.0g/L(例如 0.2 至 0.8g/L 或 0.3 至 0.6g/L 或 0.4 至 0.6g/L，例如0.45g/L或約為0.45g/L，或0.6g/L或約為0.6g/L)的三氯蔗糖；和
[0202](g)任選的調(diào)味劑。
[0203]調(diào)味劑
[0204]本發(fā)明的溶液任選地包含一種或多種調(diào)味劑。調(diào)味劑有助于使供攝取的溶液對(duì)于某些患者而言更可口。所需調(diào)味劑的精確水平根據(jù)所需調(diào)味的強(qiáng)度及所述調(diào)味劑的性質(zhì)與效力而定。通常，調(diào)味劑的存在水平可為每升Ig至10g，例如每升Ig至5g，特別是每升
1.2g 至 4.3g,例如每升 1.5g 至 3.7g,例如每升 1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g 或 4.0g。
[0205]可以使用的風(fēng)味劑的實(shí)例包括橙子、檸檬-青檸(Iemon-1 ime )、檸檬、柑橘、巧克力、熱帶水果、蘆薈、茶、草莓、葡萄柚、黑醋栗、菠蘿及香草。優(yōu)選的風(fēng)味劑為橙汁風(fēng)味劑、檸檬和青檸以及熱帶水果風(fēng)味劑。也可以使用柑橘風(fēng)味劑。
[0206]這些以及其他合適的調(diào)味劑可從多個(gè)風(fēng)味劑制造商和供應(yīng)者獲得，例如International Flavours and Fragrances Inc.(Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB98LG, England)、Ungerer&Company (Sealand Road, Chester, England CH14LP)、Firmenich(Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN)或S.Black LtcKFoxholesBusiness Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG137YH, United Kingdom)。
[0207]因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分: [0208](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0209](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0210](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0211](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0212](e) 3.0 至 4.9g/L (例如 3.3 至 4.7g/L 或 3.5 至 4.5g/L，例如 3.5g/L、4.0g/L 或4.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB)的防腐劑；
[0213](f)每升0.1至1.5g (例如每升0.3至1.2g,例如每升0.5至Ig,如每升1.0g或約為1.0g,或每升0.85g或約為0.85g)的甜味劑；和
[0214](g)每升I至IOg (例如每升Ig至5g或1.2g至4.3g或1.5g至4.0g,例如每升
1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或4.0g)的調(diào)味劑(其可以是橙子、檸檬_青檸或熱帶水果)。
[0215]因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0216](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0217](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0218](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0219](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0220](e) 3.0至5.9g/L(例如4.5或5.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.0至4.5g/L，例如3.5g/L的MEB)以及對(duì)羥基苯甲酸丙酯(濃度例如為0.8g/L至0.25g/L，如0.lg/L或約0.lg/L,或0.2g/L或約0.2g/L)的防腐劑和；[0221](f)每升0.1至1.5g (例如每升0.3至1.2g,例如每升0.5g至lg,如每升1.0g或約為1.0g,或每升0.85g或約為0.85g)的甜味劑；和
[0222](g) I至IOg(例如每升Ig至5g或1.2g至4.3g或1.5g至4.0g,例如每升1.5g、
2.0g,2.5g、3.2g、3.7g或4.0g)的調(diào)味劑(其可以是橙子、檸檬_青檸或熱帶水果)。
[0223]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0224](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0225](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0226](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0227](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0228](e) 3.0 至 4.9g/L (例如 3.3 至 4.7g/L 或 3.5 至 4.5g/L，例如 3.5g/L、4.0g/L 或
4.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB)的防腐劑；
[0229](fl) 0.2 至 0.6g/L (例如，0.2 至 0.5g/L 或 0.3 至 0.4g/L，如 0.4g/L)乙酰磺胺酸K ;
[0230](f2) 0.2 至 1.0g/L (例如，0.2 至 0.8g/L 或 0.3 至 0.6g/L 或 0.4 至 0.6g/L，如0.45或0.6g/L)的三氯蔗糖；和
[0231](g) I 至 10g/L(例如，I 至 5g/L 或 1.2 至 4.3g/L 或 1.5 至 4.0g/L,例如 1.5g/L、
2.0g/L、2.5g/L、3.2g/L、3.7g/L或4.0g/L)的調(diào)味劑(其可以是橙子、檸檬_青檸或熱帶水果)。
[0232]因此，根據(jù)本發(fā)明，提供一種了水性溶液，其包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0233](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0234](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0235](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0236](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0237](e) 3.0至5.9g/L(例如4.5或5.5g/L)包含或組成基本上為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它們的兩種或更多種的混合物(例如濃度例如為3.5至4.0g/L的MEB)以及對(duì)羥基苯甲酸丙酯(濃度例如為0..08至0.25g/L)的防腐劑；
[0238](fl) 0.2 至 0.6g/L (例如，0.2 至 0.5g/L 或 0.3 至 0.4g/L，如 0.4g/L)乙?；前匪酜 ;
[0239](f2) 0.2 至 1.0g/L (例如，0.2 至 0.8g/L 或 0.3 至 0.6g/L 或 0.4 至 0.6g/L，如
0.45或0.6g/L)的三氯蔗糖；和
[0240](g) I 至 10g/L(例如，I 至 5g/L 或 1.2 至 4.3g/L 或 1.5 至 4.0g/L,例如 1.5g/L、
2.0g/L,2.5g/L、3.2g/L、3.7g/L 或 4.0g/L)
[0241 ] 的調(diào)味劑(其可以是橙子、檸檬-青檸或熱帶水果)。
[0242]本發(fā)明的溶液優(yōu)選基本上不含添加的檸檬酸根離子。檸檬酸根離子例如由檸檬酸和檸檬酸鈉提供。一些水果調(diào)味劑自身可以含有少量檸檬酸。在本文中所述量并不被視為基本上的。本發(fā)明的溶液優(yōu)選基本上不含添加的酸。氫離子例如由有機(jī)酸(例如檸檬酸或抗壞血酸)或無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸)提供。一些水果調(diào)味劑自身可以含有少量有機(jī)酸。在本文中所述量并不被視為基本上的。本發(fā)明的溶液的PH優(yōu)選為8.0至11.0，優(yōu)選為8.0至10.5，例如8.4至9.0。pH值的測(cè)量例如可使用Hanna Instruments “pH ep”溫度補(bǔ)償pH計(jì)進(jìn)行。
[0243]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，一種水性溶液具有濃度如下的以下組分:
[0244](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0245](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0246](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；
[0247](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0248](f)任選的調(diào)味劑；和
[0249](g)任選的甜味劑。
[0250]在除添加的防腐劑組分之外的所有方面中，所述溶液具有如本文其他部分所述的優(yōu)選特征。本發(fā)明還提供含有所述溶液的容器和試劑盒以及制備所述溶液的方法。
[0251]本發(fā)明的水性溶液的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包含(或組成基本上為)濃度如下的以下組分:
[0252](a) 525g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0253](b) 14.028g/L 氯化鈉；
[0254](c) 1.864g/L 氯化鉀；
[0255](d) 7.140g/L 碳酸氫鈉；
[0256](e)任選的防腐劑(但其存在時(shí)量為3.5g/L或4.0g/L或5.4g/L)；
[0257](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為1.5g/L或2.0g/L或2.5g/L或3.2g/L或
4.0g/L);和
[0258](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.85g/L或約為0.85g/L (例如0.848g/L)或
1.0g/L)。
[0259]本發(fā)明還提供了本發(fā)明的溶液的單位治療物，所述單位治療物具有提供Ilg至15g PEG所需要的體積。本發(fā)明的溶液的另一單位治療物具有提供5.5g至7.5g PEG所需要的體積(供便秘癥狀較輕或」L科人群服用)。
[0260]例如，單位治療物可以為IOml至50ml的本發(fā)明的溶液。例如,如果本發(fā)明的溶液包含每升525g PEG3350，則需要25ml以提供如上所示PEG的量。因此，單位治療物優(yōu)選為20ml至40ml，例如25ml至30ml，特別為25ml。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了 IOml至50ml本發(fā)明的溶液的單位治療物。優(yōu)選地，單位治療物為20ml至40ml，例如25ml至30ml，特別為25ml。對(duì)于上文所述另一情況(例如用于兒科或患有輕度便秘的患者)中的使用，單位治療物中的所有量均減半。
[0261]例如，單位治療物可以包含10至50ml水溶液，所述水溶液包含如下濃度的以下組分:
[0262](a) 350 至 600g/L 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0263](b) 8.0 至 20g/L 氯化鈉；
[0264](c) 1.0 至 3.0g/L 氯化鉀；[0265](d) 3.0 至 llg/L 碳酸氫鈉；
[0266](e) 3.0 至 5.9g/L 防腐劑；
[0267](f)任選的調(diào)味劑；(但其存在時(shí)量為1.0g/L至10.0g/L);和
[0268](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.7g/L至0.9g/L)。
[0269]單位治療物可以包含7.8至62.5ml，例如10至50ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下組分:
[0270](a) 3.50 至 30g 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0271](b) 0.08 至 1.0g 氯化鈉；
[0272](c) 0.01 至 0.15g 氯化鉀；
[0273](d) 0.03 至 0.55g 碳酸氫鈉；
[0274](e) 0.03 至 0.295g 防腐劑；
[0275](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為0.0lg至0.5g);和
[0276](g)量為 0.007g 至 0.045g 的甜味劑。
[0277]優(yōu)選的單位治 療物包含10至50ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下組分:
[0278](a) 11 至 15g 平均分子量為 2500 至 4500Da 的 PEG ；
[0279](b) 0.3 至 0.4g 氯化鈉；
[0280](c) 0.035 至 0.055g 氯化鉀；
[0281](d) 0.15 至 0.25g 碳酸氫鈉；
[0282](e) 0.03 至 0.12g 防腐劑；
[0283](f)任選的調(diào)味劑；和
[0284](g) 0.0lOg 至 0.030g 甜味劑。
[0285]優(yōu)選的單位治療物包含20至50ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下組分:
[0286](a) 13.125g 平均分子量為 3350 的 PEG ；
[0287](b) 0.35O7g 氯化鈉；
[0288](c) 0.0466g 氯化鉀；
[0289](d) 0.1785g 碳酸氫鈉；
[0290](e) 0.03 至 0.12g 防腐劑；
[0291](f) 0.02 至 0.5g 調(diào)味劑；和
[0292](g) 0.0lOg 至 0.030g 甜味劑。
[0293]為了用于上文所述的另一環(huán)境(例如用于兒科或患有輕度便秘的患者)，單位治療物中的所有量均減半。因此，另一優(yōu)選的單位治療物包含10至25ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下組分:
[0294](a) 6.563g 平均分子量為 3350 的 PEG ；
[0295](b) 0.01754g 氯化鈉;
[0296](c) 0.0233g 氯化鉀；
[0297](d) 0.0893g 碳酸氫鈉；
[0298](e) 0.05 至 0.075g 防腐劑；[0299](f)任選的調(diào)味劑；和
[0300](g)任選的甜味劑。
[0301]本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明的溶液的容器。例如，容器可以含有:
[0302](a)χΧ262.50g 聚乙二醇(PEG) 3350 ;
[0303](b)χ X 7.014g 氯化鈉;
[0304](c)xX0.932g 氯化鉀；
[0305](d)xX 3.570g 碳酸氫鈉；
[0306](e)任選xX —份量的防腐劑；
[0307](f)任選χX —份量的調(diào)味劑；
[0308](g)任選XX — 份量的甜味劑；和
[0309](h)加水至 χ X 500ml;
[0310]其中，χ為0.5至2，例如χ為0.5或I。
[0311]本發(fā)明還提供了一種容器，其含有:
[0312](a)yX13.125g 聚乙二醇(PEG) 3350 ;
[0313](b)yX0.3507g 氯化鈉；
[0314](c)yX0.0466g 氯化鉀；
[0315](d)yX0.1785g 碳酸氫鈉；
[0316](e)任選地yX —份量的防腐劑；
[0317](f)任選地yX —份量的調(diào)味劑；
[0318](g)任選地y X —份量的甜味劑；和
[0319](h)加水至 y X 25ml;
[0320]其中，y為0.5至40，例如y為0.5或I或2或4或10。
[0321]例如，所述容器可以含有:
[0322](a)262.50g PEG3350 ；
[0323](b)7.014g 氯化鈉;
[0324](c)0.932g 氯化鉀；
[0325](d)3.570g 碳酸氫鈉；
[0326](e)任選的防腐劑(但其存在時(shí)量為1.5g至2.95g)；
[0327](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為0.5g至5.0g);
[0328](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.05g至0.75g);和
[0329](h)補(bǔ)水至 500ml。
[0330]另一容器可以含有:
[0331](a)131.25g PEG3350 ；
[0332](b)3.507g 氯化鈉；
[0333](c)0.466g 氯化鉀；
[0334](d)1.785g 碳酸氫鈉；
[0335](e)任選的防腐劑(但其存在時(shí)量為0.75至1.475g);
[0336](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為0.25至2.5g);
[0337](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.025至0.375g);和[0338](h)補(bǔ)水至 250ml。
[0339]另一容器可以含有:
[0340](a) 78.75g PEG3350 ；
[0341](b) 2.1042g 氯化鈉;
[0342](c) 0.2796g 氯化鉀；
[0343](d) 1.07Ig 碳酸氫鈉；
[0344](e)任選的防腐劑(但其存在時(shí)量為0.45至0.88g);
[0345](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為0.15至1.5g)；
[0346](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.015至0.225g);和
[0347](h)補(bǔ)水至 150ml。
[0348]另一容器可以含有:
[0349](a) 52.5g PEG3350 ；
[0350](b) 1.4028g 氯化鈉；
[0351](c) 0.1864g 氯化鉀;
[0352](d) 0.714g 碳酸氫鈉；
[0353](e)任選的防腐劑(但其存在時(shí)量為0.3至0.59g);
[0354](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為0.1至1.0g)；
[0355](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.01至0.15g);和
[0356](h)補(bǔ)水至 100ml。
[0357]另一容器可以含有:
[0358](a) 13.125g PEG3350 ；
[0359](b) 0.35O7g 氯化鈉；
[0360](c) 0.0466g 氯化鉀；
[0361](d) 0.1785g 碳酸氫鈉；
[0362](e)任選的防腐劑(但其存在時(shí)量為0.075至0.1475g)；
[0363](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為0.025至0.25g)；
[0364](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.0025至0.0375g);和
[0365](h)補(bǔ)水至 25ml。
[0366]本發(fā)明的溶液任選在包含一個(gè)或多個(gè)治療單位的容器中提供，優(yōu)選提供有使用說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種試劑盒，其包括含有本發(fā)明的溶液的容器以及服用本發(fā)明的單位量的說(shuō)明書(shū)。所述說(shuō)明書(shū)還可以說(shuō)明本發(fā)明的溶液針對(duì)何種病癥(如便秘或糞便阻塞)。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種試劑盒，其包括含有本發(fā)明的溶液的容器以及用于量出確定體積的溶液的測(cè)量附件。測(cè)量附件的實(shí)例包括量杯、量匙、量管及注射器。如果單位量為25ml，則測(cè)量附件優(yōu)選能夠從瓶或容器中量出25ml的單位治療物。
[0367]所述測(cè)量附件可加以改造附接至所述容器上，例如它可以以瓶帽的形式，所述瓶帽在儲(chǔ)存時(shí)套在容器的蓋子上并在其上夾緊，并且可以與容器分開(kāi)以量出所需體積的溶液。所述測(cè)量附件的測(cè)量體積可以是:使得多個(gè)測(cè)量附件量出提供所需的單位治療物體積。例如，為了提供25ml的單位治療物體積，測(cè)量附件可提供用于測(cè)量25ml、12.5ml (需要2次)、8.333ml (需要3次)、6.25ml (需要4次)或5ml (需要5次)的體積。合適的測(cè)量附件可將所需體積作為其總?cè)萘?，或其可具有一個(gè)或多個(gè)刻度線以指示所需體積。在一個(gè)實(shí)施方案中，測(cè)量附件是一個(gè)提供用于測(cè)量25ml單位體積的瓶帽。為用于上文所述的另一環(huán)境(例如用于兒科或患有輕度便秘的患者)中，此處所提及的體積均減半。為配送及銷(xiāo)售，容器可以在外包裝例如紙盒中提供。說(shuō)明書(shū)可在所述外部包裝內(nèi)的介質(zhì)例如紙上提供。說(shuō)明書(shū)可印刷在所述外部包裝或容器自身上。紙盒中可以容納容器、測(cè)量附件及說(shuō)明書(shū)。或者/并且，說(shuō)明書(shū)可以指導(dǎo)服用者登陸網(wǎng)站，網(wǎng)站上列出了信息例如關(guān)于獲批的指示、推薦劑量、溶液組分、推薦使用頻次等的背景信息。
[0368]本發(fā)明的溶液適合用于治療便秘或糞便阻塞。因此，本發(fā)明還提供了一種治療便秘或糞便阻塞的方法，其包括不經(jīng)進(jìn)一步稀釋經(jīng)口給予受試者有效量的本發(fā)明的溶液。本發(fā)明還提供了用作藥劑的本發(fā)明的溶液；例如，所述藥劑可以用于治療便秘或糞便阻塞。本發(fā)明方法中所用的溶液具有上文關(guān)于本發(fā)明的溶液所述的優(yōu)選特征。
[0369]本發(fā)明的溶液可以在其體積可用于多個(gè)單位治療物的容器中提供。因此，本發(fā)明還提供含有足夠用于任何適宜數(shù)目單位治療物的溶液的容器。例如，所述容器可提供1、2、
4、5、8、10、12、15、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80 或 100 個(gè)單位治療物。例如，若本發(fā)明的溶液含有每升525g的PEG3350，且需要25ml來(lái)提供標(biāo)準(zhǔn)劑量中的13.125g PEG，則容器可以提供 25ml、50ml、100ml、125ml、150ml、200ml、250ml、300ml、375ml、500ml、625ml、750ml、875ml或I升溶液。例如，容器可以含有一個(gè)或多個(gè)單位治療物的溶液，每個(gè)單位治療物的體積為20ml至50ml,例如25ml,或每個(gè)單位治療物的體積為7.5ml至25ml,例如12.5ml。例如，本發(fā)明的容器(例如瓶子)提供100ml、150ml、250ml或500ml本發(fā)明的溶液。
[0370]合適的容器包括瓶子，例如具有可重復(fù)蓋緊的蓋子的瓶子?？芍貜?fù)蓋緊的蓋子可為對(duì)兒童安全的?？芍貜?fù)蓋緊的蓋子可為防拆封的(temper-evident)。容器例如可由塑料或玻璃制成，例如由聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PET)制成。所述容器橫截面可為圓形，例如容器可為正圓柱形。所述容 器可為透明、半透明或不透明的；容器可以有顏色，例如琥珀色。
[0371]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液作為單個(gè)單位量提供，其在不能夠容易獲取安全飲用水時(shí)(例如當(dāng)服用者旅行時(shí))可以是特別方便的。該實(shí)施方案還更加便攜，并且避免需要攜帶比所需要的更多的單位。本發(fā)明單個(gè)單位量的溶液可置于合適的、優(yōu)選體積極小的容器例如瓶、袋(pouch)、包(stickpack)、藥袋(sachet)或罐中。因?yàn)樵搶?shí)施方案包括單個(gè)劑量單位的本發(fā)明的溶液，所以可以不需要防腐劑以達(dá)到可接受的保質(zhì)期。多個(gè)單個(gè)單位劑量容器可以在盒子中，例如用以提供一個(gè)療程的治療物。優(yōu)選地，本發(fā)明使用的包裝——特別是與PEG水性溶液直接接觸的那些部分——基本上不含鋁(優(yōu)選完全不含招)。
[0372]因此，本發(fā)明還提供了一種容器例如瓶、袋、包、藥袋或罐，其包含單個(gè)單位量的如下組分:
[0373](a) 13.125g PEG3350 ；
[0374](b) 0.35O7g 氯化鈉；
[0375](c) 0.0466g 氯化鉀；
[0376](d) 0.1785g 碳酸氫鈉；
[0377](e)任選的防腐劑(但其存在時(shí)量為0.075至0.1475g)；
[0378](f)任選的調(diào)味劑(但其存在時(shí)量為0.025至0.25g)；[0379](g)任選的甜味劑(但其存在時(shí)量為0.0025至0.0375g);和
[0380](h)補(bǔ)水至 25ml。
[0381]本文公開(kāi)了表I (表Ia至Ic)中的以下溶液。這些溶液具體地不包括在本申請(qǐng)中的溶液本身中。這些溶液的一些可以用于本發(fā)明的方法或用途中。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/GB2010/001455中具體公開(kāi)的溶液具體不包括在本申請(qǐng)的溶液權(quán)利要求本身中。上述申請(qǐng)中公開(kāi)的溶液的一些可以用于本發(fā)明的方法或用途。
[0382]表Ia:表Ib和Ic中溶液的溶液共同組分
[0383]
【權(quán)利要求】
1.一種無(wú)需進(jìn)一步稀釋的通過(guò)口服給藥用于治療便秘和/或糞便阻塞的水性溶液，所述水性溶液優(yōu)選基本上不含硫酸根，其包含(或組成基本上為)如下組分: (a)350至600g/L平均分子量為2500至4500Da的PEG ； (b)8.0至20g/L氯化鈉；
(c)1.0 至 3.0g/L 氯化鉀； (d)3.0至llg/L碳酸氫鈉；
(e)1.0 至 5.9g/L (例如 3.0 至 5.9g/L)防腐劑； (f)任選的甜味劑；和 (g)任選的調(diào)味劑。
2.一種治療哺乳動(dòng)物受試者例如人中的便秘和/或糞便阻塞的方法，所述方法包括口服給予無(wú)需進(jìn)一步稀釋的水性溶液，所述水性溶液優(yōu)選基本上不含硫酸根，其包含(或組成基本上為)如下組分: (a)350至600g/L平均分子量為2500至4500Da的PEG ； (b)8.0至20g/L氯化鈉；
(c)1.0 至 3.0g/L 氯化鉀； (d)3.0至llg/L碳酸氫鈉； (e)任選的防腐劑； (f)任選的甜味劑；和 (g)任選的調(diào)味劑。
3.權(quán)利要求1或2的溶液或方法，其中所述防腐劑的水平對(duì)人服用是可接受的并且有效抑制一種或多種(優(yōu)選全部)以下微生物的生長(zhǎng):銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、白念珠菌(Candida albicans)和巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)。
4.權(quán)利要求3的溶液或方法，其中所述防腐劑在pH為7.1至10，優(yōu)選8至10，更優(yōu)選9至10，例如pH9.5或約為pH9.5時(shí)是有效的。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的溶液或方法，其中所述防腐劑以每升溶液3.3至5.7g的濃度存在，例如每升溶液3.5至5.5g,例如3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L或約為3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L 或 5.5g/L。
6.權(quán)利要求4或5的溶液或方法，其中所述防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧乙醇、丙二醇和三乙酸甘油酯，以及它們的兩種或更多種的混合物。
7.權(quán)利要求6的溶液或方法，其中所述防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇和苯氧乙醇，以及它們的兩種或更多種的混合物。
8.權(quán)利要求7的溶液或方法，其中所述防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和苯甲醇的混合物。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的溶液或方法，其中氯化鈉的范圍為:下限為每升10g、llg、12g或13g,上限獨(dú)立地為每升18g、17g、16g或15g,例如每升13g至15g，例如每升14.028g。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的溶液或方法，其中氯化鉀的量為每升1.0g至3.0g，優(yōu)選的范圍為:下限為每升1.28、1.48、1.68、1.78或1.88，上限獨(dú)立地為每升2.7g、2.5g、2.3g、`2.1g或2.0g,例如每升1.8g至1.9g。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的溶液或方法，其中所述碳酸氫鈉的量為每升3.0g至Hg，優(yōu)選的范圍為:下限為每升5.0g、6.0g、6.5g或7.0g，上限獨(dú)立地為每升10g、9.0g、8.0g或7.5g ;例如每升6.5g至8.0g。例如，本發(fā)明的溶液可以包含每升大約7.lg，例如每升7.140g。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的溶液或方法，其包含0.1至1.5g/L選自如下的甜味劑:阿司帕坦、乙?；前匪徕洝⑷日崽呛吞蔷捌浣Y(jié)合物。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的溶液或方法，其包含1.0至10.0g/L調(diào)味劑，例如每升Ig至5g,尤其是每升1.2g至4.3g,例如每升1.5g至3.7g,例如每升1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或 4.0go
14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的溶液或方法，其包含PEG(優(yōu)選PEG3350或PEG4000)，所述PEG的范圍為:下限為每升400g、450g或500g，上限獨(dú)立地為每升600g、575g或550g ;例如每升500g至550g。
15.一種通過(guò)無(wú)需進(jìn)一步稀釋的口服給藥治療便秘和/或糞便阻塞的水性溶液，所述水性溶液優(yōu)選基本上不含硫酸根，其包含(或組成基本上為): (a)350至600g/L平均分子量為2500至4500Da的PEG (例如權(quán)利要求14所述的)；和 (b)每升溶液1.0g至5.9g,例如3.0g至5.9g (即0.3Ow/v%至0.59w/v%),例如每升溶液3.3至5.7g (即0.33w/v%至0.57w/v%)的防腐劑，其中所述防腐劑(例如權(quán)利要求7或8所述的)對(duì)人服用是可接受的并且在堿性pH (優(yōu)選pH為7至10，優(yōu)選8至10，更優(yōu)選9至10，如9.5或約為9.5)的所述水性溶液中有效抑制一種或多種(優(yōu)選全部)以下微生物的生長(zhǎng): 銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉。
16.權(quán)利要求15的溶液，還包含或其基本組成還有: (c)8.0至20g/L氯化鈉；
(d)1.0 至 3.0g/L 氯化鉀； (e)3.0至llg/L碳酸氫鈉； (f)任選的甜味劑，當(dāng)存在時(shí)其濃度為每升0.1g至1.5g，例如每升0.3g至1.2g,例如每升0.5g至Ig ; (g)任選的調(diào)味劑，當(dāng)存在時(shí)其濃度為每升Ig至10g，例如每升Ig至5g，尤其是每升1.2g 至 4.3g,例如每升 1.5 至 3.7g,例如每升 1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g 或 4.0g。
17.—種試劑盒，其包含: (A) 一種水性溶液，優(yōu)選基本上不含硫酸根，其包含(或組成基本上為): (a)350至600g/L (或其亞范圍，例如500至550g/L)平均分子量為2500至4500Da(尤其是3350)的PEG;和` (b)每升溶液1.0g至5.9g,例如3.0g至5.9g (即0.3Ow/v%至0.59w/v%),例如每升溶液3.3至5.7g (即0.33w/v%至0.57w/v%)的防腐劑，其中所述防腐劑，例如權(quán)利要求6至8所述的那些，為對(duì)人服用是可接受的水平并且在中性或優(yōu)選堿性pH(優(yōu)選pH為7.1至10，優(yōu)選8至10 (例如8.2至`8.6)，更優(yōu)選9至10，如9.5或約9.5)的所述水性溶液中有效抑制一種或多種(優(yōu)選全部)以下微生物的生長(zhǎng): 銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉；和(B)固體形式的組合物，例如膠囊劑或片劑(例如薄膜包衣片劑)，其包含:(c)氯化鈉,其范圍為0.1至3.0g,優(yōu)選0.3g至1.5g,甚至更優(yōu)選0.3g至1.0g,例如.0.3g 至 0.4g ; (d)氯化鉀，其范圍為0.0lg至0.1g,優(yōu)選0.3g至0.6g,更優(yōu)選0.4g至0.5g ;(e)碳酸氫鈉,其范圍為0.1g至0.3g,優(yōu)選0.15g至0.2g，更優(yōu)選0.17g至0.18g。
18.權(quán)利要求18的試劑盒，其中所述水性溶液和/或固體形式還包含甜味劑。
19.權(quán)利要求19的試劑盒，其中所述甜味劑選自阿斯巴甜、乙?；前匪徕?、三氯蔗糖、糖精、環(huán)己基氨基磺酸鈉及其結(jié)合物。
20.權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述水性溶液和/或固體形式還包含調(diào)味劑(例如檸檬-青檸、熱帶水果或橙)。
21.權(quán)利要求20的試劑盒，其中所述調(diào)味劑在所述水性溶液中的濃度為每升Ig至IOg,例如每升Ig至5g,尤其是每升1.2g至4.3g,例如每升1.5g至3.7g,例如每升1.5g、.2.0g、2.5g、3.2g、3.7g 或 4.0g。
22.權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的水性溶液或方法或權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)的試劑盒作為藥劑的用 途。
23.權(quán)利要求22的水性溶液或試劑盒用于治療便秘和/或糞便阻塞的用途。
24.權(quán)利要求23的水性溶液或試劑盒用于通過(guò)無(wú)需進(jìn)一步稀釋的口服給藥治療便秘和/或糞便阻塞的用途。
25.一種治療人受試者中便秘和/或糞便阻塞的方法，所述方法包括以下步驟: (a)給予或服用權(quán)利要求1和3至16任一項(xiàng)的水性溶液和； (b)任選給予或服用第二水性溶液。
26.權(quán)利要求25的方法，其中，所述第二水性溶液在給予或服用步驟(a)的水性溶液后給予或服用。
27.權(quán)利要求25的方法，其中在給予或服用一部分(例如約一半)步驟(a)的水性溶液后給予或服用步驟(b)的第二水性溶液，之后再給予或服用步驟(a)水性溶液的剩余部分。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK103458874SQ201280016544
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年1月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月31日
【發(fā)明者】C·森登, D·潘福德, F·莫瑞瑟 申請(qǐng)人:諾金股份有限公司