結(jié)晶和非結(jié)晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和滲透增強劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了新的結(jié)晶及非結(jié)晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈、含有它的藥物組合物、其制備及其用途。
【專利說明】結(jié)晶和非結(jié)晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和滲透增強劑的藥物組合物
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明涉及結(jié)晶形式或非結(jié)晶形式的3-((3R, 4R)-4-甲基_3_[甲基_(7H_卩比咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。本發(fā)明還涉及包含結(jié)晶或非結(jié)晶形式的藥物組合物，及制備這樣的形式的方法。本發(fā)明另外涉及結(jié)晶或非結(jié)晶形式用于局部治療多種疾病的用途。
【【背景技術(shù)】】
[0002]3-((3R，4R)_4-甲基 _3-[甲基 _(7H_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基)-氨基]-哌啶-1-基)-3_氧代丙腈具有化學(xué)式C16H2tlN6O及以下結(jié)構(gòu)式:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.3-((3R, 4R) -4-甲基-3-[甲基 _(7H_ 吡咯并[2，3_d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌唳-1-基)-3-氧代丙臆的結(jié)晶形式，其粉末X射線衍射圖以2 Θ計包含處于6.4° ,14.3°及17.0。2Θ±0.2° 2 Θ處的峰。
2.如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其固態(tài)13C核磁共振化學(xué)位移選自由以下組成的組:63.1 ；63.1 及 68.6 ；68.6 ；18.8 及 60.1 ；18.8 ；60.1 ；63.1 及 162.1 及 162.lppm±0.2ppm。
3.如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其中2-丙醇含量為2.6重量％至2.9重量％。
4.如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式,其中水含量為0.5重量％至4.0重量％。
5.3-((3R, 4R) -4-甲基 _3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌唳-1-基)-3-氧代丙臆的結(jié)晶形式，其粉末X射線衍射圖以2 Θ計包含,處于6.4°、9.1°及11.1° 2Θ±0.2° 2 Θ處的峰。
6.如權(quán)利要求5的結(jié)晶形式，其固態(tài)13C核磁共振化學(xué)位移選自由以下組成的組:.63.1 ；63.1 及 68.6 ；68.6 ；18.8 及 60.1 ；18.8 ；60.1 ；63.1 及 162.1 及 162.lppm±0.2ppm。
7.如權(quán)利要求5的結(jié)晶形式，其中2-丙醇含量為2.6重量％至2.9重量％。
8.如權(quán)利要求5的結(jié)晶形式，其中水含量為0.5重量％至4.0重量％。
9.3-((3R, 4R) -4-甲基 _3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的結(jié)晶形式，其固態(tài)13C核磁共振化學(xué)位移處于 157.0,151.0,102.4,44.8 及 32.7ppm±0.2ppm 處。
10.如權(quán)利要求9的結(jié)晶形式，其中2-丙醇含量為2.6重量％至2.9重量％。
11.如權(quán)利要求9的結(jié)晶形式，其中水含量為0.5重量％至4.0重量％。
12.3- ((3R, 4R) -4-甲基 _3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的非結(jié)晶形式，其特征為選自由以下組成的組的物理或光譜分析: a)包含處于161.9,152.0,103.3、3L 8及26.0ppm±0.2ppm處的化學(xué)位移的固態(tài)13C核磁共振光譜； b)處于1311、1506及225801-1iZcnT1處的一組拉曼譜帶；及 c)處于1407、1554及ieATcn-iZcnT1處的一組紅外線光譜帶。
13.藥物組合物，其包含:3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；一種或多種滲透增強劑；及藥學(xué)上可接受的載體。
14.如權(quán)利要求13的藥物組合物，其中3-((3R，4R)-4-甲基_3_[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d] B密唳-4-基)_氨基]_哌唳-1-基)-3_氧代-丙腈具有結(jié)晶形式或非結(jié)晶形式。
15.如權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其包含選自乳膏、透皮貼片、軟膏、滴眼劑、洗劑及凝膠的局部制劑。
16.如權(quán)利要求13或14中任一項的藥物組合物，其中所述局部制劑含有約0.l%-5.0% (w/v) 3- ((3R, 4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
17.如權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述局部制劑含有約0.5%-2.3% (w/v)3-((3R, 4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌P? _1_基)_3_氧代丙臆。
18.如權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述局部制劑含有約2.0%(w/v)3-((3R, 4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-氨基]-哌P? _1_基)_3_氧代丙臆。
19.如權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中所述滲透增強劑選自飽和C10-C18脂肪醇、順式不飽和C10-C18脂肪醇、C10-C18飽和脂肪酸及C10-C18順式不飽和脂肪酸。
20.如權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體為至少30重量％PEG，且其另外包含足量的穩(wěn)定賦形劑，使所獲得化學(xué)穩(wěn)定制劑在40°C下4周后總降解產(chǎn)物的含量不超過7重量％。
21.如權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體為至少30重量％PEG，且其另外包含足夠量一種或多種醛清除劑或抗氧化劑賦形劑，使所獲得化學(xué)穩(wěn)定制劑在40°C下4周后總降解產(chǎn)物的含量不超過7重量％。
22.如權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其另外包含選自甘油及丙二醇的醛清除劑及選自丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、多酚、生育酚及其衍生物的抗氧化劑。
23.如權(quán)利要求 13或14的藥物組合物，其中所述滲透增強劑選自油醇、亞油醇、Y-亞麻醇、亞麻醇、癸醇、月桂醇、肉豆蘧醇、鯨蠟醇、硬脂醇、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸及花生酸、棕櫚油酸、油酸、順十八碳烯酸、亞油酸、Y-亞麻酸、亞麻酸及花生四烯酸。
24.如權(quán)利要求13、14、17或18的藥物組合物，其中所述滲透增強劑為油醇。
25.如權(quán)利要求13或14的藥物組合物，其特征在于經(jīng)皮通量等于或大于根據(jù)由約2重量％托法替尼游離堿、約1.8重量％油醇、約17.9重量％甘油、約18重量％丙二醇、約30重量％PEG400、約30重量％PEG3350及約0.1重量％BHA組成的組合物測得的通量。
26.藥物組合物，其包含:約2.0重量％3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈、約2.0重量％油醇、約20.0重量％甘油、至少約30.0重量％聚乙二醇及約0.1% 丁基羥基苯甲醚。
27.用于在哺乳動物中局部治療疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物局部施用治療有效量的具有結(jié)晶形式或非結(jié)晶形式的3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種滲透增強劑及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述疾病選自由牛皮癬及皮炎組成的組，且所述滲透增強劑選自油醇、亞油醇、Y-亞麻醇、亞麻醇、癸醇、月桂醇、肉豆蘧醇、鯨蠟醇、硬脂醇、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸及花生酸、棕櫚油酸、油酸、順十八碳烯酸、亞油酸、Y -亞麻酸、亞麻酸及花生四烯酸。
28.如權(quán)利要求27的用途，其中所述疾病為牛皮癬，且所述滲透增強劑為油醇。
【文檔編號】A61K31/519GK103459394SQ201280015604
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月8日
【發(fā)明者】B·J·墨菲, T·D·懷特, B·P·切卡爾, P·J·約翰遜, C·J·福蒂, L·A·馬古利斯 申請人:輝瑞大藥廠