一種眼用組合物的制作方法
【專利摘要】一種眼用組合物，其包含多微泡（多泡沫，polyaphron）分散體。
【專利說明】—種眼用組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及眼用組合物，具體地涉及包含多微泡分散體(多泡沫分散體，聚阿夫隆分散體，polyaphron dispersion)的局部眼用組合物。本發(fā)明還涉及制備眼用組合物的方法，眼用組合物通過局部施用在人類和/或動(dòng)物眼睛的治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于逐滴分配眼用組合物的裝置。
【背景技術(shù)】
[0002]本領(lǐng)域已知用于眼睛治療的眼用組合物。這樣的組合物可以,例如,含有藥物活性劑，并且可以被用于眼睛的特定疾病的治療?？商娲?，或另外地，該組合物可以用作眼淚替代溶液。
[0003]當(dāng)眼用組合物包含藥物活性劑和/或賦形劑時(shí)，在組合物局部施用至眼睛之后， 有時(shí)觀察到副作用。這樣的副作用可能與治療的劑量和/或持續(xù)時(shí)間和/或活性劑的效能有關(guān)。此外，如果在治療后足夠的(例如，治療活性量)活性劑不能滲入眼睛，治療的功效可能會(huì)降低。例如，如果在施用至眼睛之后，組合物不具有足夠的粘性，其可能在治療有效量的活性劑滲入眼睛表面之前流出眼睛?？商娲睾?或另外地，如果組合物中的藥物活性劑的濃度低，可能會(huì)降低治療的有效性，所以為了向患者提供治療有效量的試劑，必須施用多次的治療劑量。在這種情況下，治療的功效將取決于依從具體的治療方案的最終使用者。 這可能不是期望的，因?yàn)橐缽倪@樣的方案的最終使用者可能是不太充足的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的一個(gè)目的是克服或解決現(xiàn)有技術(shù)眼用組合物的問題，或者至少提供商業(yè)上有用的替代物?？商娲暮?或另外的目的是提供比已知的眼用組合物制備成本更低和 /或更有效的眼用組合物。
[0005]在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，提供了包含多微泡分散體(多泡沫分散體，聚阿夫隆分散體，polyaphron dispersion)的眼用組合物。優(yōu)選地,眼用組合物用于局部施用于人類和/或動(dòng)物眼睛。優(yōu)選地，其為局部的眼用組合物。
[0006]現(xiàn)在將進(jìn)一步描述本發(fā)明。在下述段落中，更詳細(xì)地定義了本發(fā)明的不同方面。 除了明確指出相反，可以將如此定義的每一個(gè)方面與任何其它一個(gè)或多個(gè)方面結(jié)合。具體地，可以將指示為優(yōu)選的或有利的任何特征與指示優(yōu)選的或有利的任何其它一個(gè)或多個(gè)特征結(jié)合。
[0007]在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物通過局部施用在人類和/或動(dòng)物眼睛的治療中的用途。
[0008]在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了制備本文描述的眼用組合物的方法，包括下列步驟:
[0009](i)提供親水溶劑；
[0010](ii)提供疏水溶劑；[0011](iii)在適當(dāng)?shù)臈l件下將親水溶劑與疏水溶劑混合，以形成包含多微泡分散體的組合物；
[0012]其中親水溶劑和/或疏水溶劑包含表面活性劑；其中親水溶劑和/或疏水溶劑可選地包括藥物活性劑。
[0013]在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了用于組合物的逐滴分配的裝置，該裝置包括盛放本文描述的組合物的容器。
[0014]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種眼用組合物，與已知的組合物相比，所述眼用組合物在施用之后改善患者的依從性和/或減少副作用。也期望提供包含藥物活性劑的眼用組合物，其中在利用眼用組合物對(duì)患者進(jìn)行治療之后，來自眼用組合物的藥物活性劑的滲透作用大于來自已知眼用組合物的藥物活性劑的滲透作用。
[0015]本文描述的眼用組合物中的多微泡分散體的應(yīng)用相對(duì)于已知眼用組合物，具體地相對(duì)于包含乳劑的那些眼用組合物的某些優(yōu)勢(shì)，可以總結(jié)如下:
[0016]?較低的表面活性劑水平
[0017]?提高的安全性
[0018]?較高的油水平
[0019]?更簡單、更可控的制備
[0020]?更加一致的形式一易于針對(duì)所需標(biāo)準(zhǔn)表征
[0021]?可控的和一致的液滴大小
[0022]?較寬的油類選擇
[0023]?各自在其自身的油中的多種藥物活性劑
[0024]?改善的易變性的(vulnerable)藥物活性劑的穩(wěn)定性
[0025]?可控的流變性，獨(dú)立于分散體制劑
[0026]?較低的防腐劑水平
[0027]?在大量稀釋之后一致的液滴大小
[0028]本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利用眼用組合物中的多微泡分散體的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，可以一致地控制液滴大小(例如，不連續(xù)相的大小)、流變性、表面活性劑水平、和構(gòu)成組合物的組分。這使得向最終使用者提供具有改善的或適當(dāng)?shù)哪褪苄?tolerability)的組合物成為可能。可以調(diào)整組合物以排除刺激物，如高水平的表面活性劑、低的防腐劑，和/或包含有益組分。它們也可提供形成具有高濃度的藥物活性劑和/或添加劑的組合物的可能性。這是因?yàn)?，例如，取決于它們的溶解性，藥物活性劑和/或添加劑可以存在于多微泡分散體的疏水相和/或親水相，不連續(xù)相和/或連續(xù)相中。這具有特定應(yīng)用，當(dāng)增加組合物中的藥物活性劑的量，以使得利用組合物對(duì)眼睛的每一次施用時(shí)，給予增加水平的藥物活性劑。這意味著，可以減少組合物的施用頻率，這可以有助于患者的依從性和/或改善眼睛病癥的治療功效。
[0029]與已知的眼用組合物相比，本文描述的眼用組合物也具有潛在地允許將更高水平的藥物活性劑加入組合物中的優(yōu)勢(shì)。例如，如果活性物在多微泡分散體的不連續(xù)相(優(yōu)選地油相)中是可溶的(或者至少部分可溶)，這是可能的。與其它組合物比較，例如，盡管包括乳劑，多微泡分散體可具有更高水平的油，并且仍然保持穩(wěn)定。
[0030]本文描述的眼用組合物也允許藥物活性劑和/或添加劑有效地，優(yōu)選地改善地遞送至眼睛。這可以通過提高滲透性而實(shí)現(xiàn)。
[0031]優(yōu)選地，眼用組合物是穩(wěn)定的和/或具有相對(duì)于已知產(chǎn)品改善的穩(wěn)定性。有利地，在延長的時(shí)間段內(nèi)(例如，在3個(gè)月內(nèi)、6個(gè)月至9個(gè)月內(nèi)或者12至24個(gè)月內(nèi))，組合物是穩(wěn)定的。優(yōu)選地，例如，當(dāng)在氣密條件下，在3至5°C，或20°C至25°C下，將它們存儲(chǔ)在最終的包裝中至少3個(gè)月，更優(yōu)選至少6個(gè)月時(shí)，組合物是穩(wěn)定的。在藥物活性劑存在于組合物中的情況下，優(yōu)選地，在存儲(chǔ)3個(gè)月之后，每種活性物不應(yīng)減少超過在存儲(chǔ)檢驗(yàn)開始的日期時(shí)原始含量的按重量計(jì)5%?；诶缤ㄟ^HPLC分析或本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)?shù)姆治黾夹g(shù)進(jìn)行的曲線測(cè)量下的面積，活性物的已知分解產(chǎn)物(如果存在任何這樣的物質(zhì))共同構(gòu)成原始活性物的不超過5%。
[0032]優(yōu)選地，本文描述的眼用組合物具有相對(duì)于已知眼用組合物的至少一個(gè)或多個(gè)下列優(yōu)勢(shì)，例如，其幫助改善患者的依從性:
[0033]a)方便(例如，通過配制藥物活性劑的組合而減少給藥頻率)；
[0034]b)功效(例如，改善的滲透性，以在未改變的濃度下提高效果或在較低的濃度下保持效果);以及
[0035]c)安全性(較好的耐受性，例如，通過減少制劑中的刺激性賦形劑和/或藥物活性劑)。
[0036]此外，本文描述的眼用組合物達(dá)到所描述的益處，同時(shí)具有低水平的表面活性劑。這是有利的，因?yàn)楸砻婊钚詣┛赡苁谴碳の铩?br> [0037]在下面的描述中，使用的術(shù)語的意義如下:親水相或溶劑意味著包括水、包括水和其它水溶性液體、或包括可與水互溶的無水液體的液相。疏水相或溶劑意味著包括藥用液體的相，如與親水相不互溶或基本不互溶的油類。不互溶液體意味著，當(dāng)混合在一起時(shí)，它們分開以形成共享界限分明的界面的兩個(gè)明顯分開的液相?；静换ト艿囊馕吨?，如上述混合的兩種液體在兩相之間具有界限分明的界面，然而，其中每一相可以溶解有少量其它相的分子。
[0038]多微泡分散體包括連續(xù)相、不連續(xù)相和表面活性劑。將理解，典型的多微泡分散體包括一個(gè)連續(xù)相和多個(gè)不連續(xù)相。多微泡分散體可以包括疏水不連續(xù)相，和親水連續(xù)相?？商娲?，多微泡分散體可以包括親水不連續(xù)相，和疏水連續(xù)相。
[0039]本文使用的多微泡分散體意味著疏水液體中的親水液體分散體或親水液體中的疏水液體分散體的特定種類，其包括(a)親水液體可互溶相，(b)與第一相不可互溶或基本不互溶的第二疏水相，和(C)一種或多種表面活性劑，其中分散的或不連續(xù)的相是小(例如，微米至亞微米直徑，但是更通常的是至少I微米直徑)液滴的形式，其為具有下列特征的整體(whole)，這些特征將多微泡分散體與常規(guī)或常見的乳劑和其它分散體類型區(qū)分開:
[0040]1.它們能夠以穩(wěn)定形式存在，其中分散相的體積分?jǐn)?shù)(Oip)大于0.7且可以高達(dá)0.97 (Oip是以分?jǐn)?shù)表示的不連續(xù)相對(duì)于連續(xù)相的體積比)。
[0041]2.其中Oip大于0.7的多微泡分散體的微觀形態(tài)是個(gè)別液滴的團(tuán)聚體(aggregate),同時(shí)緊密地?cái)D成多面體形狀,類似于氣泡的形態(tài)。在這種形式中，分散體具有凝膠樣性質(zhì)且被稱為凝膠多微泡分散體(GPD)。
[0042]3.可以由總組合物的按重量計(jì)少于3%，更典型地按重量計(jì)少于2%的表面活性劑濃度形成穩(wěn)定的多微泡分散體。[0043]4.當(dāng)凝膠樣性質(zhì)消失時(shí)，可以通過添加更多連續(xù)相，而不添加更多的表面活性劑， 將凝膠多微泡分散體(如上述2中描述的)稀釋到任何程度。在Oip降低至0.7以下后，內(nèi)相的個(gè)別液滴分開，以采用球形液滴的形式，其保持穩(wěn)定和完整，然而，其可以以不牢固的締合體(association)結(jié)合在一起并上浮至稀釋的分散體的頂部或下沉至稀釋的分散體的底部(取決于兩相的相對(duì)密度)。在這種稀釋的形式中，將每一個(gè)液滴稱為膠質(zhì)液體泡沫 (CLA)0稀釋的分散體的簡單的搖動(dòng)立即產(chǎn)生均勻的、穩(wěn)定的膠質(zhì)液體泡沫分散體以重建。
[0044]上述特征的每一個(gè)和它們的組合明顯地將本發(fā)明的多微泡分散體與常規(guī)乳劑和其它分散體類型(不具有所有的那些特征)區(qū)分開。在下列參考文獻(xiàn)中公開多微泡分散體:Sebba, "Biliquid Foams", J.Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 和"The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film", Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396 ；Hicks,^Investigating the Generation,Characterisation, and Structure of Bi Iiquid Foams〃，PhD Thesis, University of Bristol, 2005 ;Crutchley, 〃The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films'PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 和 Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136。泡沫也在 US-A-4, 486，333 和 W097/32559 中公開。
[0045]有時(shí)，將多微泡 分散體稱為“雙液泡沫”、“高內(nèi)相乳劑(high internal phase emulsion, HIPE)”、“高內(nèi)相比乳劑(HIPRE)”和“凝膠乳劑”。在US5，573，757中，將包括多微泡分散體的組合物描述為“粘彈性凝膠”。所有描述涉及具有上述特征的分散體是本發(fā)明使用的多微泡分散體。
[0046]術(shù)語“局部組合物”和“局部制劑”在本文中可交換地使用。當(dāng)局部組合物包含活性成分時(shí)，它指的是制備以使得組合物的活性成分可以通過直接給予眼睛的表面而施用， 并且從所述組合物中釋放一定量活性成分的組合物。局部制劑的實(shí)例包括，但不限于，洗劑、噴霧劑、水凝膠、氣霧劑、泡沫劑、軟膏劑、乳膏劑、膠凝劑、糊劑，等等。當(dāng)本文用于表征本發(fā)明的組合物的遞送、給予或施用時(shí)，術(shù)語“局部”意指，為了局部化效果，直接將組合物遞送、給予或施用至關(guān)注的部位(即，眼睛)。優(yōu)選地，在組合物的組分沒有任何顯著吸收進(jìn)入受試者的血流的情況下，進(jìn)行局部給予(以避免全身效應(yīng))。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，在組合物的組分沒有任何顯著吸收進(jìn)入受試者的眼睛組織(如眼房水、以及角膜組織和結(jié)膜組織)的情況下，進(jìn)行組合物的局部給予。
[0047]優(yōu)選地，直接將組合物給予角膜和/或緩慢滴入眼睛的前部?？梢越o予組合物，以達(dá)到對(duì)眼睛的其它部分的治療益處，例如，對(duì)杯狀細(xì)胞、淚腺、油分泌腺和/或鼻淚管的治療益處。
[0048]當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“非侵入”指的是遞送的組合物不能破裂或刺穿(例如，通過機(jī)械方法)生物膜的給予方法或模式，所述組合物可選地包括藥物活性劑。優(yōu)選地，通過非侵入途徑或程序給予本文描述的眼用組合物。
[0049]如在本文中結(jié)合組合物使用的，術(shù)語“眼用”指的是給予眼睛的組合物，優(yōu)選地，其優(yōu)先向眼睛提供藥學(xué)效果。
[0050]在本文中，可交換地使用術(shù)語“治療劑”、“藥物”、和“藥物活性劑”。它們指的是在疾病或病癥的治療中有效的物質(zhì)、分子、化合物、試劑、因子或組合物。[0051]可以利用任何藥用載體和/或適合于局部給予眼睛表面的賦形劑配制本文描述的眼用組合物。[0052]在一個(gè)實(shí)施方式中，本文描述的眼用組合物不用于眼淚替代治療，不用作眼淚替代物，也不用于眼淚替代溶液。在一個(gè)實(shí)施方式中，本文描述的眼用組合物用于治療眼睛疾病，前提是其不用于治療“干眼”。優(yōu)選地，本文描述的眼用組合物包括藥物活性劑，且用于人類和/或動(dòng)物眼睛的疾病的治療，可以通過所述藥物活性劑的局部施用治療所述疾病。
[0053]如上述描述的，多微泡分散體包括連續(xù)相、至少一個(gè)不連續(xù)相和表面活性劑。多微泡分散體可以包括疏水不連續(xù)相(通常多個(gè)疏水不連續(xù)相)，和親水連續(xù)相。可替代地，多微泡分散體可以包括親水不連續(xù)相(通常多個(gè)親水不連續(xù)相)，和疏水連續(xù)相。
[0054]優(yōu)選地,不連續(xù)相包括疏水溶劑,連續(xù)相包括親水溶劑。優(yōu)選地，不連續(xù)相是包括一種或多種疏水溶劑且基本不含親水溶劑的疏水不連續(xù)相。優(yōu)選地，連續(xù)相是包括一種或多種親水溶劑且基本不含疏水溶劑的親水連續(xù)相。典型地，在組合物中存在多個(gè)不連續(xù)相。
[0055]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，連續(xù)相包括疏水溶劑，不連續(xù)相包括親水溶劑。優(yōu)選地，連續(xù)相是包括一種或多種疏水溶劑且基本不含親水溶劑的疏水連續(xù)相。優(yōu)選地，不連續(xù)相是包括一種或多種親水溶劑且基本不含疏水溶劑的親水不連續(xù)相。典型地，在組合物中存在多個(gè)不連續(xù)相。
[0056]優(yōu)選地，不連續(xù)相是基本疏水的內(nèi)相，通常稱為油內(nèi)相。優(yōu)選地，其為優(yōu)選的不連續(xù)相的疏水相包括藥用油相。
[0057]可以用于本發(fā)明的油類的實(shí)例包括:杏仁油、巴巴蘇仁油、黑醋栗種子油、琉璃苣油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、魚肝油、玉米油、棉籽油、月見草油、魚油、葡萄籽油、芥子油、燕麥油、橄欖油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、菜籽油、紅花油、香油、鯊魚肝油、角鯊?fù)?、大豆油、葵花籽油、胡桃由、麥胚芽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化大豆油、部分氫化大豆油、氫化植物油、肉豆蘧酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、改性的甘油三酸?modified triglyceride)、辛酸/癸酸甘油酯、甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯、分餾甘油三酸酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三亞油酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亞油酸甘油酯、三亞麻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、亞油酸甘油酯、飽和聚乙二醇化甘油酯、主要含有C8-C12脂肪酸鏈的合成中鏈甘油三酸酯、中鏈甘油三酸酯、長鏈甘油三酸酯、改性的甘油三酸酯、分餾的甘油三酸酯、硅酮、磷脂、和它們的混合物。
[0058]本文描述的長鏈甘油三酸酯包括二醇三酯，其中酸部分是具有14至20個(gè)碳原子鏈的飽和、單不飽和或多不飽和脂肪酸。典型地，脂肪酸部分是油酸、硬脂酸、和亞油酸。
[0059]適合的疏水相包括一種或多種甘油單酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯或它們的混合物。優(yōu)選地，一種或多種甘油單酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯是含有6至22個(gè)碳原子的脂肪酸的二醇酯。
[0060]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，疏水相選自由以下各項(xiàng)組成的組中:蓖麻油、長鏈甘油三酸酯、中鏈甘油三酸酯、礦物油、硅酮、磷脂、甘油單酸酯和甘油二酸酯和它們兩種以上的混合物。[0061]優(yōu)選地，組合物包括含有6至22個(gè)碳原子的一種或多種脂肪酸。更優(yōu)選地，組合物包括Q-3脂肪酸。Q-3脂肪酸是長鏈多不飽和脂肪酸(在鏈長中含有18-22個(gè)碳原子)， 具有起始于從分子的甲基端開始的第三個(gè)碳原子的第一雙鍵(“不飽和”)。它們被稱為“多不飽和”，因?yàn)樗鼈兊姆肿釉谒鼈兊奶妓衔镦溨芯哂袃蓚€(gè)以上雙鍵“不飽和”。將它們稱為“長鏈”脂肪酸，因?yàn)樗鼈兊奶贾麈?骨架，backbone)具有至少18個(gè)碳原子。除了亞麻油酸“SDA”之外，脂肪酸的Q-3家族包括a -亞麻酸(“ALA”)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳五烯酸(“EPA”)、二十二碳五烯酸(DPA)、和二十二碳六烯酸(“DHA”)。
[0062]優(yōu)選地，眼用組合物不包含氟碳化合物和/或硅油。
[0063]不連續(xù)相可以，例如，賦予眼睛潤滑、封閉、保濕、調(diào)節(jié)或其它美容或藥學(xué)益處。它還可以提高組合物的粘度并且可以賦予一種或多種活性物溶解性。當(dāng)施用于眼睛時(shí)，其可以含有提供加熱或冷卻效果的材料(例如，辣椒素或薄荷醇)。
[0064]基于總組合物的重量，組合物可以包含按重量計(jì)至少5%的不連續(xù)相，更優(yōu)選按重量計(jì)至少2%的不連續(xù)相。
[0065]基于總的組合物的重量，組合物可以包含按重量計(jì)少于15%的不連續(xù)相，更優(yōu)選按重量計(jì)少于5%、少于4%、少于2%、少于I %、少于0.5%的不連續(xù)的相。不同于用于皮膚(有利地具有高水平的不連續(xù)相(優(yōu)選地油相))的局部組合物，在描述的眼用組合物中， 在某些實(shí)施方式中，有利地包括低得多的水平的不連續(xù)相。因?yàn)檠劬κ欠浅Ｃ舾械?，?dāng)活性劑存在于組合物時(shí)，低水平的活性劑通常足以治療眼睛病癥。利用多微泡分散體的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，不同于乳劑，可以在組合物中存在低百分比的(如上文描述的那些)不連續(xù)相，且其可以仍然是穩(wěn)定的。多微泡分散體耐受高水平的稀釋。優(yōu)選地，不連續(xù)相包括藥用油。
[0066]親水相(其可以是連續(xù)相)可以包括藥用液體或基本由藥用液體組成，所述藥用液體可與水互溶或與水基本互溶，優(yōu)選化學(xué)式R1-OH的化合物，其中R1是C1-Cltl烷基和/或化學(xué)式OH-R2-H的化合物，其中R2是-(C2H4) n或-(C3H6) n，其中n是I至100，優(yōu)選地I至25。 R1和R2可以是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選地R1是C1-C4烷基。優(yōu)選地，n是I至25。優(yōu)選地，親水相包括丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、異丙醇、或它們的混合物。其中親水相包括聚乙二醇或聚丙二醇，優(yōu)選地，聚乙二醇或聚丙二醇是在室溫下(20°C)是液體的聚乙二醇。例如，聚乙二醇可以含有I至12個(gè)環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷單元和/或具有可達(dá)600的分子量。
[0067]將理解，可以使 用其它適合的親水溶劑。
[0068]基于總的組合物的重量，組合物可以包含按重量計(jì)至少95%的連續(xù)相，更優(yōu)選按重量計(jì)至少98%的連續(xù)相。
[0069]優(yōu)選地，眼用組合物包括水。優(yōu)選地，親水相是水或包括水。本發(fā)明的組合物可以是無水的、基本無水的、或含水的。
[0070]本文使用的術(shù)語“無水”意味著，基本不含水并且不含有專門添加的水的組合物。 優(yōu)選地，基于組合物的總重量，本文使用的“無水”組合物具有按重量計(jì)少于0.5%的水， 更優(yōu)選地按重量計(jì)少于0.2%的水，基于組合物的總重量，最優(yōu)選地按重量計(jì)少于0.1 %的水。
[0071]本文使用的術(shù)語“基本無水”意味著基于組合物的總重量，包括按重量計(jì)少于5%， 更優(yōu)選地按重量計(jì)少于4.5%的水的組合物。
[0072]術(shù)語“含水”意味著，基于組合物的總重量，包括按重量計(jì)至少5%、至少10%、或至少15%的水的組合物。
[0073]在一個(gè)實(shí)施方式中，基于組合物的總重量，組合物包括按重量計(jì)至少85%的水，按重量計(jì)至少90%的水，按重量計(jì)至少95%的水或按重量計(jì)至少98%的水。如果在沒有進(jìn)一步稀釋的情況下將組合物給予眼睛，包括高水平的水的組合物可以是有利的。另外，具有高水平的水減少由存在于組合物中的其它組分引起的對(duì)眼睛產(chǎn)生刺激的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
[0074]可以在組合物中存在適合的藥用賦形劑。
[0075]組合物的pH和優(yōu)選地親水相的pH (優(yōu)選地，其是連續(xù)相)優(yōu)選地是3.5至9，或5至8，還更優(yōu)選地是6至7.5的pH。將理解，任何適合的酸或堿可以用于將pH調(diào)節(jié)至適當(dāng)?shù)闹祷騊H范圍。優(yōu)選地，在添加疏水相之后根據(jù)需要調(diào)節(jié)親水相的pH?？梢栽谔砑佣辔⑴莘稚Ⅲw之后調(diào)節(jié)組合物的pH。典型地，將需要通過添加堿以提高組合物的pH，適合地所述堿可以是氫氧化鈉。有利地和優(yōu)選地，可以通過將適合的緩沖液并入含水相中以穩(wěn)定組合物的pH。本領(lǐng)域技術(shù)人員將熟知具有在指定的范圍內(nèi)的pH的適合的緩沖液系統(tǒng)，例如，包含檸檬酸鈉緩沖液。
[0076]可以將本發(fā)明中使用的表面活性劑并入多微泡分散體的任一相或兩相中。表面活性劑可以選自由非離子型表面活性、陽離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、兩性離子型表面活性劑、和它們的兩種以上的混合物組成的組中。
[0077]在一個(gè)實(shí)施方式中，優(yōu)選地，多微泡分散體包括至少一種非離子型表面活性劑。優(yōu)選地，在本發(fā)明的親水相和/或疏水相中存在至少一種非離子型表面活性劑。多微泡分散體可以進(jìn)一步包括非離子型和/或離子型表面活性劑。
[0078]適合的表面活性劑包含烷基聚二醇醚、烷基聚二醇酯、乙氧基化醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、離子型或非離子型表面活性劑、含有25至60個(gè)乙氧基的氫化蓖麻油/聚氧乙烯二醇加合物、含有25至45個(gè)乙氧基的蓖麻油/聚氧乙烯二醇加合物、山梨聚糖脂肪酸酯(例如，司盤20或司盤80)、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(例如，普流尼克(Pluronic) L121或普流尼克F68)，或它們的混合物。
[0079]適合的非離子型表面活性劑包含泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、山梨聚糖酯、和它們的兩種以上的混合物。
[0080]適合的陽離子型表面活性劑包括十六烷基三甲基溴化銨、CTAB和它們兩種以上的混合物。
[0081]適合的陰離子型表面活性劑包括十二烷基醚硫酸鈉(SLES)、十二烷基硫酸鈉、和它們兩種以上的混合物。
[0082]適合的兩性離子型表面活性劑包括:如磷脂，例如，卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DpPC )，和它們兩種以上的混合物。
[0083]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物不包含氟化的表面活性劑。優(yōu)選地，組合物不包括含有氟原子的表面活性劑。還更優(yōu)選地，本文描述的組合物不包括根據(jù)通式制備的氟化的表面活性劑=Rf-Rixj1，其中Rf代表具有超過5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的全氟化烷基基團(tuán)，Rlrol代表極性烴類殘基，其包括至少一個(gè)選自以下系列中的官能團(tuán):C0-NH(R)、CO-NH (R) 2、C00-、C00R、SO3-> SO2-N (R)2, CH2-O-' R、P02H、PO3H2，其中 R 代表烷基。
[0084]優(yōu)選的表面活性劑是非離子型、非鹵化的表面活性劑。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合物在眼睛的適合位置時(shí)，在由眼皮的眨動(dòng)引起的剪切應(yīng)力(引起多微泡的不可逆分解)下，可以分解包括非離子鹵化的表面活性劑(具體地，上述提到的那些)的多微泡分散體。當(dāng)通過氣體泡沫中間物形成多微泡分散體時(shí)，特別地產(chǎn)生此種情況。與此形成對(duì)比，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合物在眼睛的適合位置時(shí)，在由眼皮的眨動(dòng)引起的剪切應(yīng)力下，通常不分解利用下面描述的方法制備的非離子型非鹵化的表面活性劑和/或多微泡分散體，其中所述方法不需要?dú)怏w泡沫中間物的形成。這在圖1中顯示。在某些情況下，有利的是，組合物和表面活性劑在眼睛產(chǎn)生的剪切應(yīng)力條件下保持完整。當(dāng)組合物包括藥物活性劑時(shí)，特別產(chǎn)生這種情況。當(dāng)組合物包括藥物活性劑時(shí)，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，可以以受控的方式，例如，通過從多微泡分散體擴(kuò)散(典型地通過從疏水的，優(yōu)選地油相擴(kuò)散)從眼用組合物釋放活性劑。如果多微泡分散體在眼睛產(chǎn)生的剪切條件下分解，藥物活性劑不以受控的方式隨時(shí)間遞送。 相反，因?yàn)槎辔⑴莘稚Ⅲw不可逆地分解，突然將活性物釋放到眼內(nèi)。與此形成對(duì)比，以受控的方式隨時(shí)間釋放活性物是優(yōu)選的。多微泡在剪切下不分解的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，降低在運(yùn)輸和儲(chǔ)存期間對(duì)組合物破壞的風(fēng)險(xiǎn)。
[0085]在眼睛產(chǎn)生的條件下不分解(或基本不分解)的多微泡分散體的進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)是， 降低其中溶解和/或分散的任何藥物活性劑沉淀的風(fēng)險(xiǎn)。例如，如果在組合物的不連續(xù)相 (優(yōu)選地疏水相(優(yōu)選地油相))中溶解和/或分散藥物活性劑，在眼睛產(chǎn)生的剪切條件下分解組合物和多微泡，由于藥物活性劑快速地從多微泡分散體流入眼睛，其可能會(huì)沉淀。通過藥物活性劑從多微泡分散體的可控釋放降低沉淀的風(fēng)險(xiǎn)，其中所述活性劑在眼睛內(nèi)保持完整。[0086]在本發(fā)明中特別有用的表面活性劑的種類的實(shí)例包括:聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(吐溫，例如，吐溫20 (聚乙二醇(20)單月桂酸酯)、吐溫60 (聚乙二醇(20)單硬脂酸酯)、吐溫80 (聚乙二醇(20)單油酸酯))；山梨聚糖脂肪酸酯(司盤類，例如，司盤20 (山梨聚糖單月桂酸酯)、司盤40 (山梨聚糖單棕櫚酸酯)、司盤80 (山梨聚糖單油酸酯))；聚乙二醇脂肪酸酯(布里杰類(Brij)，例如，布里杰35 (聚氧乙烯(20)月桂基醚)、布里杰58 (聚氧乙烯(20)鯨臘基醚));聚乙二醇硬脂酸酯(Mryj,例如,Mryj S40 (聚氧乙烯(40)硬脂酸 Ih )> Myrj S50 (聚氧乙烯(50)硬脂酸酯));聚氧乙烯二醇(polyoxyethylene glycol)-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚氧乙烯二醇-嵌段(泊洛沙姆類，如聚氧乙烯二醇(80)-聚丙二醇
(27)-聚氧乙烯二醇(80)(泊洛沙姆188)和聚氧乙烯二醇(101)-聚丙二醇(56)-聚氧乙烯二醇(101)(泊洛沙姆407))聚乙二醇月桂醇酯(月桂醇聚乙二醇醚，例如，聚乙二醇(4) 月桂醇酯(月桂醇聚乙二醇醚4)和聚乙二醇(23)月桂醇酯(月桂醇聚乙二醇醚23))，和它們兩種以上的混合物?？梢栽诮M合物中存在每一種類型的一種或多種表面活性劑。另外或可替代地，可以在組合物中存在不同類型的表面活性劑的混合物。特別優(yōu)選這些表面活性劑的一個(gè)原因是因?yàn)樗鼈兊牡痛碳ば?。本發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，上述表面活性劑提供相對(duì)于其它已知表面活性劑的良好剪切穩(wěn)定性。
[0087]應(yīng)理解，可以使用其它適合的表面活性劑。
[0088]優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包括總組合物的按重量計(jì)少于0.5%的表面活性劑，更優(yōu)選地少于0.25%，還更優(yōu)選地按重量計(jì)少于0.1%?；诳偨M合物的重量，本文描述的組合物可以包括按重量計(jì)少于0.075%或按重量計(jì)少于0.05%或按重量計(jì)0.01%的表面活性劑。
[0089]優(yōu)選地，基于多微泡分散體的總重量，描述的組合物中使用的多微泡分散體包括按重量計(jì)少于5%的表面活性劑。更優(yōu)選地，基于多微泡分散體的總重量，多微泡分散體包括按重量計(jì)少于3%、少于2%、或少于1%的表面活性劑。通常，為了形成描述的組合物，例如，通過從基于總組合物(此處，其是多微泡分散體)的按重量計(jì)約80%、90%、或95%的不連續(xù)相(優(yōu)選地油相)至基于總組合物的按重量計(jì)約I %、2%、或5%的不連續(xù)相(優(yōu)選地油相)稀釋多微泡分散體。因而，最終的組合物中的表面活性劑水平通常較低。
[0090]如上述指出的，期望在組合物中存在低水平的表面活性劑，因?yàn)樵谑褂糜谘劬χ螅砻婊钚詣┛梢猿洚?dāng)對(duì)最終使用者的刺激物。
[0091]優(yōu)選地，組合物中的不連續(xù)相(優(yōu)選地，其是疏水相)與組合物中的總表面活性劑的重量比是40至180。更優(yōu)選地，組合物中的不連續(xù)相(優(yōu)選地，其是疏水相)與組合物中的總表面活性劑的重量比是50至120。還更優(yōu)選地，組合物中的不連續(xù)相(優(yōu)選地，其是疏水相)與組合物中的總的表面活性劑的重量比是60至90。
[0092]至少由于以下原因，使用低水平的表面活性劑是有利的:
[0093]1.在使用過程中，不太可能引起對(duì)眼睛本身以及對(duì)接觸制劑的眼睛周圍區(qū)域的刺激；
[0094]2.組合物中存在更有效的任何防腐劑的應(yīng)用，因?yàn)槠洳槐挥蛇^量的表面活性劑所形成的膠束包封。進(jìn)而，這產(chǎn)生較少的眼睛刺激性(防腐劑具有大量可能的刺激物);和/或
[0095]3.不太可能引起油溶性的藥物活性劑進(jìn)入表面活性劑膠束的分離和遞送，避免與溶解性相關(guān)的事件以及與易變性的藥物活性劑相關(guān)的穩(wěn)定性。
[0096]優(yōu)選地，眼用組合物包含藥物活性劑。優(yōu)選地，藥物活性劑選自抗組胺、(6-阻斷劑、皮質(zhì)類固醇、前列腺素、非類固醇消炎藥(NSAID)、免疫調(diào)節(jié)劑、麻醉劑、抗生素、碳酸酐酶抑制劑、血管收縮劑、和它`們兩種以上的混合物?？梢栽诮M合物中存在每一種類型的一種或多種藥物學(xué)活性劑。另外或可替代地，可以在組合物中存在不同類型的藥物學(xué)活性劑的混合物。
[0097]除了上述列出的藥物活性劑，另外和/或可替代地，藥物學(xué)活性劑可選自由以下各項(xiàng)組成的組中:抗真菌劑、眼科藥物、抗感染劑、消炎劑、抗青光眼劑、抗青光眼縮瞳劑、散瞳劑、睫狀肌麻痹劑、解充血藥、抗過敏劑、局部麻醉劑、診斷劑、外科助劑、眼部血管紊亂劑、和它們的兩種以上的混合物?？梢栽诮M合物中存在每一種類型的一種或多種藥物學(xué)活性劑。另外或可替代地，可以在組合物中存在不同類型的藥物學(xué)活性劑的混合物。
[0098]可選地，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含至少一種另外的藥物活性物質(zhì)或藥物活性劑。
[0099]組合物可以包含兩種以上由不同的組分，例如，由不同的油類構(gòu)成的特定不連續(xù)相。在特定不連續(xù)相中，組合物可以包括一種或多種藥物活性物質(zhì)或藥物活性劑。
[0100]藥物活性劑可以存在于多微泡分散體的親水相和/或疏水相中。在一個(gè)實(shí)施方式中，在組合物中存在的按重量計(jì)至少50%、至少80%、或至少90%的藥物活性劑在親水相中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在組合物中存在的按重量計(jì)至少50%、至少80%、或至少90%的藥物活性劑在疏水相中。
[0101]優(yōu)選地，眼用組合物包括環(huán)孢菌素。這樣的組合物可以是有利的，因?yàn)榭梢耘渲瞥蔁o刺激性的組合物。這樣的組合物適合用于與角膜結(jié)膜炎干燥癥(重度干眼)相關(guān)的病癥的治療。[0102]環(huán)孢菌素是一組具有已知的免疫抑制劑活性的非極性環(huán)狀寡肽。已經(jīng)識(shí)別了環(huán)孢菌素A,和一些其它較小的代謝物，以及環(huán)孢菌素B、C、D、E、F、G、H、1、J、K、L、M、N、O、P、Q、 R、S、T、U、V、W、X、Y、和Z。另外，已經(jīng)制備了這樣的環(huán)孢菌素的衍生物、鹽等以及許多合成類似物，并且可以用于本發(fā)明。
[0103]通常，商用的環(huán)孢菌素可以含有幾種單獨(dú)的環(huán)孢菌素的混合物，這幾種單獨(dú)的環(huán)孢菌素全部都具有由十一個(gè)氨基酸殘基組成的環(huán)肽結(jié)構(gòu)，具有約1，200的總分子量，但是具有某些氨基酸的不同的取代或結(jié)構(gòu)。
[0104]如此處使用的，“環(huán)孢菌素”包括環(huán)孢菌素組中的任何個(gè)體成員、其鹽、其衍生物、 其類似物和其混合物，以及它們的兩種以上個(gè)體環(huán)孢菌素的混合物、其鹽、其衍生物、其類似物和其混合物。
[0105]在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)孢菌素包括環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素A的衍生物、環(huán)孢菌素A的鹽、和/或它們的混合物。
[0106]環(huán)孢菌素A具有以下化學(xué)名稱:環(huán)[[(E)-(2S，3R，4R)-3-羥基-4-甲基_2_(甲基氨基)-6_辛烯?；?0Cten0yl)]-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘氨?；?N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰基-D-丙氨?；?N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰]。化學(xué)式I代表環(huán)孢菌素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
【權(quán)利要求】
1.一種眼用組合物，包含多微泡分散體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用組合物，其為液體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的眼用組合物，其為滴眼劑的形式。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，包含藥物活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑選自由以下各項(xiàng)組成的組中:抗組胺、(6-阻斷劑、皮質(zhì)類固醇、前列腺素、非類固醇抗炎藥(NSAID)、免疫調(diào)節(jié)劑、麻醉劑、抗生素、碳酸酐酶抑制劑、血管收縮劑，和它們兩種以上的混合物。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，其中所述藥物活性劑包含環(huán)孢菌素。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，其中所述組合物具有200至 600m0sm/kg的同滲重摩。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，包含張度劑，優(yōu)先選自糖、糖醇、二醇、脲，和它們兩種以上的混合物。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，包含Q-3脂肪酸。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，其中所述組合物具有3.5至9，優(yōu)選地5至8，更優(yōu)選地6至7.5的pH。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，包含膠凝劑。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，在Is—1的剪切速率下具有I至 50Pas的粘度。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，其中所述表面活性劑選自以下各項(xiàng)中的一種或多種:非離子型表面活性、陽離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、兩性`離子型表面活性劑，和它們兩種以上的混合物。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，包含藥用油，選自由蓖麻油、長鏈甘油三酸酯、中鏈甘油三酸酯、礦物油、硅酮、磷脂、甘油單酸酯和甘油二酸酯，以及它們兩種以上的混合物組成的組。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，包含表面活性劑，選自由以下各項(xiàng)組成的組中:聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚氧乙烯二醇-嵌段、聚乙二醇月桂醇酯，和它們兩種以上的混合物。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，為施用于眼睛的凝膠形式。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，其中微泡沫的液滴的平均直徑是 0.5 至 50 u m。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，用于通過局部施用治療人類和/ 或動(dòng)物眼睛。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，用于通過局部施用治療人類和 /或動(dòng)物眼睛，其中直接將所述組合物給予所述眼睛的表面。
20.一種制備根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物的方法，包括下列步驟:(i)提供親水溶劑；(ii)提供疏水溶劑；(iii)在適當(dāng)?shù)臈l件下將所述親水溶劑與所述疏水溶劑混合，以形成包含多微泡分散體的所述組合物； 其中所述親水溶劑和/或所述疏水溶劑包含表面活性劑； 以及其中，所述親水溶劑和/或所述疏水溶劑可選地包含藥物活性劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，在無菌和/或經(jīng)滅菌條件下進(jìn)行所述方法。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，進(jìn)一步包括高壓蒸汽滅菌所述眼用組合物。
23.一種用于組合物的逐滴分配的裝置，所述裝置包括盛放前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的所述組合物的容器。`
【文檔編號(hào)】A61K31/59GK103533962SQ201280013225
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月14日
【發(fā)明者】法拉斯·斯蒂爾 申請(qǐng)人:藥品配送方案有限公司