用于制備快速崩解的片劑的藥物配制物本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)快速崩解的片劑的顆粒形式的藥物配制物，其包含非成膜糖或糖醇、成膜糖或糖醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和水不溶性聚合物。在口中快速崩解和/或快速溶解的片劑對藥物的口服施用而言變得日益重要。這類片劑必須在短時間內(nèi)、最好在30秒內(nèi)在口腔中崩解，具有令人愉悅的味道，并且不應(yīng)該在后期留下沙礫感。此外，它們應(yīng)易于制備(直接壓片比濕法制粒具有明顯優(yōu)勢)，且具有高機(jī)械強(qiáng)度以便它們經(jīng)受得住包裝操作、運輸以及以未受損害的形式從包裝中擠出。迄今為止所描述的產(chǎn)品和方法不是完全不符合這些要求，就是僅以不足夠的程度符合這些要求。快速崩解的片劑常常由糖和糖醇、泡騰系統(tǒng)、微晶纖維素和其它水不溶性填充劑例如磷酸氫鈣、纖維素衍生物、玉米淀粉或多肽組成。此外，還使用水溶性聚合物、常規(guī)崩解劑(交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素的鈉和鈣鹽、羧甲基淀粉的鈉鹽、低度取代的羥丙基纖維素L-HPC)和基本無機(jī)的水不溶性組份(二氧化硅、硅酸鹽、無機(jī)色素)。此外，片劑還可包含表面活性劑。WO2003/051338描述了包含甘露醇和山梨醇的可直接壓片且可容易壓制的輔助配制物。首先，通過將甘露醇和山梨醇溶于水中并隨后噴霧干燥(常規(guī)噴霧干燥和SBD方法)來制備輔助預(yù)混合物?？闪硗鈱⒏事洞技尤氲皆摴布庸さ幕旌衔镏小Ａ硗獍澜鈩?、釋放劑(releaseagent)、色素和活性成分的片劑據(jù)報道在口腔中在60秒內(nèi)崩解。US2002/0071864A1描述了在口腔中在60秒內(nèi)崩解且主要由噴霧干燥的甘露醇、粗粒交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和有限選擇的活性成分的物理混合物配制的片劑。這些片劑具有約40N的斷裂強(qiáng)度(breakingstrength)并在口中產(chǎn)生令人不愉悅的沙礫感。根據(jù)US6,696,085B2，C型甲基丙烯酸共聚物被用作崩解劑。C型甲基丙烯酸共聚物是腸溶聚合物，其在酸性pH范圍內(nèi)不溶，但是在7的pH范圍內(nèi)可溶，所述7的pH范圍在口腔中存在。除了低斷裂強(qiáng)度(<20N)以外，所述片劑具有高脆碎度(>7%)，包括在15%重量區(qū)域中的高分?jǐn)?shù)的粗粒崩解劑。因此，它們具有低的機(jī)械強(qiáng)度，并且由于高分?jǐn)?shù)的粗粒崩解劑而在口中產(chǎn)生令人不愉悅的沙礫感。EP0839526A2描述了由活性成分、赤蘚醇、晶體纖維素和崩解劑組成的藥物施用形式。此外，還加入甘露醇并且所用的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，從而形成物理混合物。據(jù)說所述片劑在口腔中在60秒內(nèi)崩解。申請JP2004-265216描述了在口中在60秒內(nèi)崩解且由活性成分、水溶性聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解劑組成的片劑。WO2007071581描述了由與水不溶性聚合物的水性分散物一起附聚的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和糖或糖醇組成的制劑。這些制劑的缺點在于由此生產(chǎn)的片劑在升高的溫度和升高的濕度下貯存時經(jīng)歷崩解時間的明顯延長。此外，制劑在壓片過程中需要較大量的潤滑劑并且具有粘著沖頭的趨向。本發(fā)明的一個目的是找到在口中快速崩解的片劑，其后期在口中留下令人愉悅的感覺、機(jī)械上非常穩(wěn)定、在升高的濕度和溫度下貯存時不經(jīng)歷崩解時間延長并且在壓片過程中不顯示粘著趨向。相應(yīng)地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種藥物制劑，其由顆粒組成，所述顆粒包含a)60-96%重量的非成膜糖或糖醇，b)1-10%重量的成膜糖或糖醇，c)3-25%重量的崩解劑，d)0-10%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0-15重量%的其它藥物常規(guī)輔劑(auxiliary)，其中組分a)－e)的總和為100%重量。此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種制備這類顆粒形式的制劑的方法。所述顆粒特別適合用于生產(chǎn)在口中快速崩解的片劑。此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包含這類制劑的在口中快速崩解的片劑。所述片劑在口中或在水性環(huán)境中在40秒內(nèi)、優(yōu)選在30秒內(nèi)、特別優(yōu)選在20秒內(nèi)崩解。在本發(fā)明的上下文中，如果水溶液經(jīng)在45℃下干燥產(chǎn)生膜樣的光滑覆蓋物，則成膜用于指糖或糖醇。非成膜糖或糖醇在干燥后顯示粉狀或結(jié)晶結(jié)構(gòu)。所述藥物制劑包含60-96%重量的至少一種非成膜糖或糖醇、特別優(yōu)選80-90%重量的非成膜糖、糖醇或其混合物作為組分a)。適合的非成膜糖或糖醇是甘露醇、赤蘚醇或木糖醇。所述糖或糖醇組分優(yōu)選是平均粒度為5－100μm、優(yōu)選10－80μm的細(xì)粉。如果需要，可通過研磨調(diào)整粒度。優(yōu)選使用甘露醇、木糖醇、赤蘚醇或其混合物。非常特別優(yōu)選的是甘露醇。作為組分b)，使用1-10%重量的成膜糖或糖醇、特別優(yōu)選2-6%重量的成膜糖或糖醇或其混合物。成膜糖或糖醇包括：蔗糖、葡萄糖(例如葡萄糖糖漿形式的葡萄糖)、果糖、乳糖、海藻糖、山梨醇、麥芽糖醇、拉克替醇、(異麥芽糖醇)和葡萄糖糖漿。為了測定成膜性質(zhì)，首先，在23℃下，制備30.0g、15%重量濃度的糖或糖醇在水中的溶液。將該溶液傾倒在具有凹口的玻璃板(尺寸:20cm×6.5cm,凹口0.3cm)上，在45℃下干燥4小時，然后目測評估。測量在環(huán)境空氣中進(jìn)行。本文的環(huán)境空氣在23℃下具有40%的相對濕度。干燥可以例如在拉膜儀器的加熱板上進(jìn)行。適合的拉膜儀器是例如商購儀器，例如Coatmaster509MC。在干燥操作后以澄明的膜或覆蓋物形式存在的產(chǎn)品被稱為“成膜”。如果可見晶體且團(tuán)塊出現(xiàn)粉狀，則該物質(zhì)被分類為“非成膜”。因此，下列物質(zhì)形成例如澄明的膜/覆蓋物：山梨醇、拉克替醇、麥芽糖醇、Palatinit、乳糖、蔗糖、海藻糖或葡萄糖。晶體或粉狀結(jié)構(gòu)例如由甘露醇、木糖醇或赤蘚醇形成。作為組分c)，以3－25%重量、優(yōu)選4－20%重量、特別優(yōu)選5－15%重量的量使用崩解劑。適合的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或L-羥丙基纖維素(L-HPC)。L-HPC是低度取代的具有5－16%取代度的羥丙基纖維素(在105℃下干燥1h后)。還可以使用這些崩解劑的混合物。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。這類交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮是水不溶性的(在10000份溶劑中溶解小于1份)，但是是非成膜的。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮可具有2－60μm、優(yōu)選2－小于50μm、特別優(yōu)選2－小于30μm的平均粒度(體積平均值)。非常特別優(yōu)選的是具有大于6.5g/g水合容量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。此處，水合容量是按照下列方法測定的：將2g聚合物稱重入離心管中，用40ml水使其溶脹15分鐘。然后以2000rpm離心該混合物15分鐘，盡可能完全地傾倒出上清液。在20℃下進(jìn)行測量。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的高水合容量在配制物中導(dǎo)致非?？焖俚谋澜馇以诳谥挟a(chǎn)生特別柔和的感覺。作為組分d)，任選水不溶的成膜聚合物可以以0－10%重量、優(yōu)選0－6%重量、特別優(yōu)選1－5%重量的量使用。優(yōu)選的是在1－14的pH范圍內(nèi)不溶的聚合物，即，在每一pH下在水中具有不依賴于pH的水不溶性的聚合物。然而，另外，在6－14的pH范圍中的每一pH下在水中不溶的聚合物也是適合的。聚合物應(yīng)當(dāng)是成膜聚合物。在本文的上下文中，“成膜”意指水性分散物中的聚合物具有-20℃至+150℃、優(yōu)選0℃至100℃的最低成膜溫度。適合的聚合物是聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯三甲銨(trimethylammoniummethylmethacrylate)三元共聚物或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物。在歐洲藥典中以聚丙烯酸酯分散物30%(PolyacrylateDispersion30%)、在USP中以甲基丙烯酸銨共聚物(AmmonioMethacrylateCopolymer)、在JPE中以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Aminoalkyl-MethacrylateCoplymerE)更詳細(xì)地描述了丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。乙基纖維素被用作優(yōu)選的組分d)。適合的乙基纖維素通常具有45－50%的乙氧基含量。這類乙基纖維素以及乙氧基含量的測定在各種藥典、例如USP34(2011)中被描述。以在甲苯/乙醇8:2中的5%重量濃度的溶液形式測定的乙基纖維素的粘度為3－400mPas，優(yōu)選4－200mPas，特別優(yōu)選5－100mPas。此處所述的測量是在烏氏粘度計中在25℃下進(jìn)行的。如果需要，通過以0-15%重量的量加入藥物常規(guī)輔劑(組分e)例如酸化劑、緩沖物質(zhì)、甜味劑、香料(aroma)、風(fēng)味增強(qiáng)劑和染料，可進(jìn)一步改善由所述配制物獲得的片劑的風(fēng)味和外觀。在此下面的物質(zhì)是特別適合的：檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、磷酸二氫鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、糖精鈉、阿司帕坦、薄荷醇、薄荷香料、水果香料、香草香料、谷氨酸鹽或谷氨酸酯、核黃素、β-胡蘿卜素、水溶性染料、色淀細(xì)粉(finelydividedcoloredlake)。通過加入水溶性聚合物，可另外通過增加柔和性和體積感覺來改善在口中的感覺。適合的物質(zhì)是例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、角叉菜膠、果膠、黃原膠、藻酸鹽。此外，表面活性劑也可作為組分e)加入。適合的表面活性劑是例如十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、烷氧基化失水山梨醇酯如聚山梨酯80、蓖麻油或氫化蓖麻油的多烷氧基化衍生物例如RH40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羥基脂肪酸、烷氧基化脂肪醇、脂肪酸的堿金屬鹽和卵磷脂。此外，為了改善崩解，也可加入色素細(xì)粉(finelydividedpigment)，因為它們增加內(nèi)部界面，因此水可更快速地滲入片劑中。這些色素例如氧化鐵、二氧化鈦、膠態(tài)二氧化硅或沉淀二氧化硅、碳酸鈣、磷酸鈣當(dāng)然必須是非常細(xì)碎的，否則將再次產(chǎn)生顆粒感受。生產(chǎn)顆粒形式的本發(fā)明的配制物可通過在混合機(jī)、流化床設(shè)備、槳式干燥機(jī)或噴霧塔中累積附聚(build-upagglomeration)來進(jìn)行。為此，首先使固體原料和制粒液體相互接觸，然后將濕物料同時或依次干燥。根據(jù)本發(fā)明，所用的制粒液體是組分b)—成膜糖或糖醇—的水溶液。在于流化床中附聚得到顆粒的情況中，將成膜糖或糖醇的水溶液噴霧在粉末初始荷載物(initialcharge)上，作為結(jié)果細(xì)顆粒附聚，所述粉末初始荷載物是非成膜糖或糖醇和交聯(lián)PVP、還有任選的另外的聚合物或輔劑的流化混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，將崩解劑、優(yōu)選交聯(lián)PVP混懸在包含成膜糖或糖醇的水性制粒液體中。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，將不溶性成膜聚合物混懸在包含成膜糖或糖醇的水性制粒液體中。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，將崩解劑、優(yōu)選交聯(lián)PVP和不溶性成膜聚合物混懸在包含成膜糖或糖醇的水性制粒液體中。對于在噴霧塔中生產(chǎn)的情況，優(yōu)選使用所謂的FSD或SBD技術(shù)(FSD：流化噴霧干燥；SBD：噴霧床干燥)。在此，首先將非成膜糖或糖醇在水中的溶液噴霧干燥，在噴霧干燥器的較低部分中或在連接的流化床中加入交聯(lián)PVP并噴入作為噴霧溶液的成膜糖或糖醇的水溶液，作為結(jié)果顆粒附聚。也可以在糖或糖醇溶液的噴嘴前再吹一次細(xì)顆粒并另外使其附聚。在噴霧塔中，也可以使用FSD或SBD，從非成膜糖或非成膜糖醇的晶形開始的方法操作。在此，所述結(jié)晶性糖或糖醇在噴霧塔的頂部或者在細(xì)原料再循環(huán)流中被加入。通過噴霧成膜糖或糖醇的水溶液，非成膜糖(醇)的結(jié)晶性固體在塔中附聚成顆粒。非成膜糖(醇)的噴霧干燥通常由具有10－50%重量濃度的水溶液進(jìn)行。成膜糖醇通常以具有1－40%重量濃度的水溶液的形式使用。還可以在兩個或更多個方法步驟中改變成膜糖醇在噴霧水溶液中的濃度。對于所有所述的制粒方法的實施方案而言，具有決定性的是選擇方法條件，以便得到大于85%、優(yōu)選大于90%、特別優(yōu)選大于95%、上限為99.5%的相對出口空氣濕度。通過調(diào)整噴霧速度、入口空氣溫度、入口空氣量和入口空氣濕度建立大于85%的相對出口空氣濕度。兩個主要調(diào)整參數(shù)是噴霧速度和入口空氣溫度。噴霧速度的增加以及還有入口空氣溫度的降低導(dǎo)致出口空氣濕度的增加。噴霧速度可以在3g-35g/min/kg粉末初始荷載物、優(yōu)選5g-30g/min/kg粉末初始荷載物范圍內(nèi)選擇。入口空氣溫度為20℃－80℃，優(yōu)選30℃－60℃。出口空氣溫度為10℃－60℃，優(yōu)選10℃－40℃，特別優(yōu)選15℃－30℃。優(yōu)選地，制粒可以以5g-30g/min/kg粉末初始荷載物的噴霧速度結(jié)合30℃－60℃的入口空氣溫度和10℃－40℃的出口空氣溫度進(jìn)行。制粒特別優(yōu)選以6g－18g/min/kg粉末初始荷載物的噴霧速度結(jié)合35℃－50℃的入口空氣溫度和15℃－25℃的出口空氣溫度進(jìn)行。在所有具體給出的實施方案中，入口空氣濕度可以為至多99.5%的相對濕度。就制粒方法而言，可以證實運行多階段噴霧方法是有利的。在此，成膜糖或糖醇的噴霧水溶液的濃度在兩個或更多個階段中不同。在開始時，保持濃度非常低—其可以甚至為0%重量(噴入水)—以便于將初始荷載物材料潤濕并建立高的出口空氣濕度。在此期間，不開始附聚成顆粒。然后，增加成膜糖或糖醇的噴霧水溶液的濃度，作為結(jié)果初始荷載物材料附聚成顆粒。在各階段中，方法條件可以在上述限度內(nèi)變化。優(yōu)選的是兩階段方法，其中在第一個階段中噴霧速度是第二個階段中噴霧速度的1.5－3倍。特別優(yōu)選的是上述2步方法，其中，在第一個階段中，將純水用作噴霧溶液。第一個階段的噴霧溶液與第二個階段的噴霧溶液的質(zhì)量比可以從1:5至5:1、優(yōu)選從1:2至2:1變化?？梢酝ㄟ^產(chǎn)品中成膜糖或糖醇的量控制粒度。被導(dǎo)入的該物質(zhì)越多，顆粒越大。粒度的另外的調(diào)整參數(shù)可以被視為粘合劑溶液的噴霧液滴細(xì)度(可通過霧化氣體的壓力調(diào)整)、噴嘴幾何形狀和噴嘴與產(chǎn)物床之間的距離。噴霧越細(xì)且越均勻，所得的顆粒越細(xì)且越均勻。噴嘴離產(chǎn)物床越遠(yuǎn)，附聚行為越差。通常，霧化氣體的壓力在0.5－5巴、優(yōu)選1.0－3.0巴范圍內(nèi)。所用的噴嘴一般是兩物質(zhì)噴嘴。噴嘴直徑通常在0.5－4.0mm、優(yōu)選0.8－3.0mm范圍內(nèi)。噴嘴與產(chǎn)物床之間的距離由霧化裝置的大小控制。在各情況中何種距離適合可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過幾次常規(guī)實驗來確定。當(dāng)噴霧過程完成時，干燥濕材料。為此，增加入口空氣溫度，以加速干燥過程。此處常規(guī)溫度為30-100℃。在干燥階段期間，可有利地減少入口空氣的量并且由此防止高機(jī)械應(yīng)力對顆粒的磨損。在用槳式干燥機(jī)生產(chǎn)的情況中，用成膜糖或糖醇在水中的溶液噴霧初始荷載物材料并且同時或依次干燥。此外，還可以在干燥機(jī)中通過連續(xù)操作的混合聚集來生產(chǎn)顆粒。一種這類連續(xù)操作形式的混合聚集是所謂的“Schugi制?！薄Ｆ渲?，在連續(xù)操作的垂直排列的高速混合機(jī)中，將固體原料和包含成膜糖或糖醇的制粒液體一起劇烈混合(還參見M.Bohnet,“MechanischeVerfahrens-technik”[機(jī)械方法工程學(xué)],WileyVCHVerlag,Weinheim2004,p.198ff.)。以這種方式生產(chǎn)的顆粒具有100-600μm、優(yōu)選120-500μm、特別優(yōu)選140-400μm的平均粒度(體積平均值)。成膜糖或糖醇在本文中用作附聚劑以使非成膜糖或糖醇細(xì)晶體和交聯(lián)PVP顆粒附聚。可以用少量潤滑劑對本發(fā)明的顆粒進(jìn)行壓片；這不導(dǎo)致對崩解時間的任何顯著影響。此外，本發(fā)明的顆粒不粘著沖頭，作為結(jié)果，實現(xiàn)了更高的壓片速度和更短的壓片過程。本發(fā)明的配制物優(yōu)選適合用于生產(chǎn)在口中快速崩解的片劑。本發(fā)明的配制物還可以有利地用于生產(chǎn)在使用前在一杯水中崩解的片劑。當(dāng)然也可以生產(chǎn)被完整吞咽的片劑。為了生產(chǎn)片劑，可以使用常規(guī)方法，其中直接壓片和滾壓(rollcompaction)提供了特定的優(yōu)勢。由于本發(fā)明的配制物的特殊性質(zhì)，通常僅需要活性成分、本發(fā)明的配制物和潤滑劑。因此片劑配制非常簡單、非?？芍噩F(xiàn)，并且方法可以容易地被驗證。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，成膜糖或糖醇可以在適宜的方法控制中用作非常有效的粘合劑；這還大大增加片劑的分解速度。以這種方式，可生產(chǎn)既不包含水溶性聚合物、也不包含水不溶性聚合物作為粘合劑的顆粒。使用水溶性聚合物導(dǎo)致顯著更長的片劑崩解時間，使用水不溶性聚合物，盡管它確實產(chǎn)生快速崩解的片劑，但它們在升高的溫度和/或增加的濕度下貯存時具有明顯的崩解時間延長。本發(fā)明的制劑的崩解時間不受增加的溫度和濕度影響。此外，本發(fā)明的制劑具有格外良好的流動性和可壓性，這產(chǎn)生機(jī)械上非常穩(wěn)定的片劑。借助本發(fā)明的藥物配制物生產(chǎn)的片劑的斷裂強(qiáng)度>50N。斷裂強(qiáng)度經(jīng)常高于80N，甚至使用難以壓制的活性成分也是如此。脆碎度<0.2%。因此，在常規(guī)片劑操作過程中不發(fā)生損壞。由于細(xì)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，片劑在潮濕條件下貯存時片劑表面實際上不顯示出變化。與粗交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮相反，因顆粒嚴(yán)重溶脹而不存在麻點形成(pimpling)。因此，本發(fā)明的配制物經(jīng)貯存非常穩(wěn)定且保持其富有吸引力的外觀。如所提及的那樣，在至少85%相對濕度的出口空氣濕度下生產(chǎn)顆粒。這種出口空氣濕度完全是非常規(guī)的，因為常規(guī)的配制物在這種出口空氣濕度下完全凝塊在一起，不能再被流化和加工。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，低于85%的相對濕度，則不發(fā)生令人滿意的制粒，但是高于85%，則形成非常均勻的顆粒，方法可以沒有問題地運行。實施例成膜試驗：為了測定成膜性質(zhì)，首先，在23℃下，制備30.0g15%重量濃度的糖或糖醇在水中的溶液。將該溶液傾倒在帶有凹口的玻璃板上(尺寸:20cm×6.5cm，凹口0.3cm)，在45℃下干燥4小時，然后進(jìn)行目測評估。此處的環(huán)境空氣在23℃下具有40%的相對濕度。在用拉膜儀器Coatmaster509MC(Erichsen)的加熱板上進(jìn)行干燥。糖(醇)澄明的膜注釋麥芽糖醇是成膜拉替克醇是成膜山梨醇是成膜Palatinit是成膜葡萄糖糖漿DE61是成膜木糖醇否晶體;非成膜甘露醇否晶體;非成膜赤蘚醇否晶體;非成膜下面列出的粒度測定是使用MalvernMastersizer進(jìn)行的。實施例A-H顯示了成膜糖或糖醇的附聚作用。將非成膜糖/糖醇和交聯(lián)PVP、還有另外的輔劑作為初始荷載物導(dǎo)入流化床并且與3%重量濃度的成膜糖或糖醇水溶液一起附聚，所述3%重量濃度的成膜糖或糖醇水溶液通過頂部噴霧方法(topspraymethod)噴入流化床制粒機(jī)(Glatt,GPCG3.1)中。使用了如下生產(chǎn)條件：在所有情況中，均實現(xiàn)了大于90%的出口空氣相對濕度。表1：以%重量計的顆粒A－H的配制物組成MAE100P：粉末，97%重量的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、2.3%重量的聚山梨酯80、0.7%重量的十二烷基硫酸鈉乙基纖維素：7mPas，乙氧基含量48.0-49.5%IR：25%重量的PEG6000和75%重量的聚乙烯醇側(cè)鏈的接枝共聚物，MW45000D所生產(chǎn)的顆粒具有如下性質(zhì)：平均粒度[μm]休止角(angleofrepose)[°]A26931B24131C25431D23531E28430F34029G30130H24831I26731通過光散射測定粒度，所用的平均粒度(體積平均值)是D(4,3)值。將以該方式生產(chǎn)的顆粒與2.0%重量的潤滑劑(硬脂酰醇富馬酸鈉)在Turbula混合器中混合5min。然后將這些混合物在完全裝配好的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(KorschXL100/8)上以40rpm的轉(zhuǎn)速壓片。所述旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)配備有8個沖頭(10mm，雙平面，有刻面)。將片重調(diào)整至300mg。調(diào)整壓力，使得片劑的斷裂強(qiáng)度為50N。分析片劑的斷裂強(qiáng)度(片劑檢測儀HT-TMB-Cl-12F，Kraemer)、脆碎度(Roche脆碎度測定儀，Erweka)和在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中的崩解時間(崩解檢測儀ZT74，Erweka)。表2：配制物A－I的片劑性質(zhì)對比例實施例J(B的對比例)甘露醇與非成膜糖的附聚與實施例B類似地進(jìn)行制備，但是使用木糖醇溶液代替山梨醇溶液。實際上沒有發(fā)生附聚。平均粒度為97μm，休止角為44°。由于流動性差而不可能壓片。實施例K(B的對比例)在70%(小于85%)的相對濕度下的附聚與實施例B類似地進(jìn)行制備，不同之處在于調(diào)整噴霧速度，使得相對出口空氣濕度為70%。實際上沒有發(fā)生附聚。平均粒度為89μm，休止角為43°。由于流動性差而不可能壓片。實施例L(WO2007/071581的實施例H的對比例)甘露醇與非水溶性成膜聚合物的附聚與上述未審公開(laid-open)說明書的實施例H類似地進(jìn)行制備。在制備后立即測定的片劑崩解時間為30s。然后將片劑在40℃/75%r.h.下和在60℃下貯存4周。在此段時間過程中，崩解時間分別增加至180s和204s。實施例M-P實施例M－P顯示了快速崩解輔劑在活性成分配制物中的適合性。與實施例C類似地通過在流化床中附聚制備了快速崩解輔劑。將以該方式生產(chǎn)的直接壓片組合物與活性成分和0.5－1.0%重量的潤滑劑(硬脂酸鎂)混合，然后在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(KorschPH100/6)上壓制，得到具有50N的斷裂強(qiáng)度的片劑。表3：活性成分配制物M-P的活性成分、活性成分的量、片重和直徑活性成分活性成分的量片重直徑M法莫替丁20mg250mg8mmN地氯雷他定2mg100mg6mmO舒馬曲坦25mg280mg10mmP昂丹司瓊4mg120mg7mm研究片劑的斷裂強(qiáng)度(片劑檢測儀HT-TMB-Cl-12F，Kraemer)、脆碎度(Roche脆碎度測定儀，Erweka)和在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中的崩解時間(崩解檢測儀ZT74，Erweka)。表4:配制物J－M的片劑性質(zhì)斷裂強(qiáng)度[N]脆碎度[%]崩解時間[s]M51<0.2030N50<0.2018O52<0.2021P50<0.2020實施例Q－S將非成膜糖/糖醇和交聯(lián)PVP、還有另外的輔劑作為初始荷載物導(dǎo)入流化床中，首先與軟化水一起附聚，然后與6%重量濃度的成膜糖或糖醇水溶液一起附聚，所述6%重量濃度的成膜糖或糖醇水溶液通過頂部噴霧方法被噴入流化床制粒機(jī)(Glatt,GPCG3.1)中。使用如下生產(chǎn)條件：在所有情況中，實現(xiàn)了大于90%的出口空氣相對濕度。表1：以%重量計的顆粒Q－S的配制物組成所生產(chǎn)的顆粒具有如下性質(zhì)：平均粒度[μm]休止角[°]Q28330R30530S32531通過光散射測定了粒度，所用的平均粒度(體積平均值)為D(4,3)值。