專利名稱：一種鹽酸表柔比星凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的醫(yī)藥制劑，特別是注射用鹽酸表柔比星凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
表柔比星是阿霉素的同分異構(gòu)體，作用機(jī)制是直接嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，鹽酸表柔比星對(duì)拓樸異構(gòu)酶
II也有抑制作用，為一細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)多種移植性腫瘤均有效。與阿霉素相比，療效相等或略高，但對(duì)心臟的毒性較小。
目前國內(nèi)外上市的鹽酸表柔比星均為注射劑，有凍干粉針(規(guī)格IOmg和50mg)和注射液，注射液滅菌和長期存放期間易降解，市場常用劑型為凍干粉針劑。注射用鹽酸表柔比星未見有制劑專利，原研處方為鹽酸表柔比星、乳糖、羥苯甲酯，乳糖為賦形劑，羥苯甲酯為防腐劑，按此工藝制備的樣品，存在以下問題①所用賦形劑為乳糖，但目前全球尚無注射級(jí)別的乳糖。乳糖從牛奶中提取，含多種微量蛋白，易使人過敏，導(dǎo)致腹瀉、嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)，特別是亞洲人群更易過敏。藥品生產(chǎn)企業(yè)大多將乳糖精制后用做注射劑輔料，但仍存在一定的安全隱患，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)乳糖用于注射劑持謹(jǐn)慎態(tài)度。②所用防腐劑為羥苯甲酯，中國藥典2010年版已明確規(guī)定，防腐劑禁用于靜脈用藥，原因是防腐劑靜脈用藥會(huì)對(duì)人造成器質(zhì)性傷害。注射用鹽酸表柔比星不用羥苯甲酯做防腐劑，長期存放期間亦能保持產(chǎn)品的無菌性，故本專利申請(qǐng)中，不使用羥苯甲酯。針對(duì)市售品存在的以上問題，本發(fā)明用甘露醇為賦形劑，生產(chǎn)過程中嚴(yán)格無菌控制，產(chǎn)品長期放置無菌性和穩(wěn)定性均能達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，有效避免了乳糖及羥苯甲酯對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)，提高了產(chǎn)品的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種鹽酸表柔比星注射用凍干粉針?biāo)幱弥苿?。凍干粉針是在真空低溫的環(huán)境下制備而成的粉末狀注射劑，所得的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，復(fù)溶迅速，水分含量低，避免了藥物長期存放遇水降解的潛在風(fēng)險(xiǎn)，貨架期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。經(jīng)過大量試驗(yàn)摸索，我們發(fā)現(xiàn)采用甘露醇替代乳糖作為賦形劑，并且不再使用羥苯甲酯做防腐劑，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，貨架期內(nèi)本品質(zhì)量與國外原研制劑及國內(nèi)上市制劑未有明顯差異，規(guī)避了乳糖易使過敏的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免了羥苯甲酯對(duì)人體的傷害，大大提高了患者的用藥安全性，取得了意想不到的技術(shù)效果。本發(fā)明所提供的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供的鹽酸表柔比星凍干粉針劑，優(yōu)選的配方組成為鹽酸表柔比星IOg
賦形劑20g IOOgpH 調(diào)節(jié)劑調(diào) pH 至4.5~6.0
注射用水加至IOOOmi
凍干共制成1000瓶其中賦形劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，優(yōu)選為甘露醇；pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸的一種。如上表所述的處方，按照如下的制備工藝(I)稱取處方量鹽酸表柔比星、賦形劑，溶于約60%配制體積的注射用水中，加入O. 1% (w/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。(2)加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值至4. 5飛.O，藥液經(jīng)O. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾后罐裝于西林瓶中，半加塞，放入凍干箱中；(3)開啟凍干機(jī)，將凍干擱板降至-40°C _50°C，待產(chǎn)品溫度降至-40°C，保溫約2飛小時(shí)；開始抽真空，然后逐步提高擱板溫度至_15°C，保持2(Γ40小時(shí)；再次提高擱板溫度至40°C，保持2 4小時(shí)，真空度維持在(TlOPa，直至制品水分合格凍干結(jié)束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。本發(fā)明經(jīng)過影響因素試驗(yàn)表明質(zhì)量穩(wěn)定，完全達(dá)到車間規(guī)?；a(chǎn)的工藝質(zhì)量要求。本發(fā)明的有益效果(I)本發(fā)明所述的鹽酸表柔比星凍干粉針采用甘露醇為賦形劑，無防腐劑成分，相 對(duì)市售產(chǎn)品而言，避免了乳糖的過敏性及防腐劑羥苯甲酯對(duì)人體的危害，提高了用藥的安全性。(2)藥物的穩(wěn)定性好，復(fù)溶性良好。( 3 )制備過程適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1注射用鹽酸表柔比星凍干粉的制備
鹽酸表柔比星IOg
甘露醇20g
O.1M鹽酸/氫氧化鈉溶液適量
注射用水加至I OOOml制備工藝稱取處方量的鹽酸表柔比星、甘露醇，溶于約60%配制體積的注射用水中，按質(zhì)量體積比加入O. 1% (w/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。加注射用水至全量，攪拌均勻，用預(yù)先配制好的O.1M鹽酸/氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4. 5，藥液依次經(jīng)過O. 45 μ m及O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過檢測(cè)后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約1ml，半加塞，放入凍干箱中。凍干開啟凍干機(jī)，將凍干擱板降至_40°C '50°C，待產(chǎn)品溫度降至_40°C，預(yù)凍保溫約2小時(shí)；開始抽真空，然后逐步提高溫度至_15°C，緩慢升溫真空干燥20小時(shí)；再次提高擱板溫度至40°C，保持2小時(shí)，真空度維持在(TlOPa，直至制品水分合格凍干結(jié)束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。實(shí)施例2注射用鹽酸表柔比星凍干粉的制備
鹽酸表柔比星IOg
甘露醇50g
O.1M鹽酸/氫氧化鈉溶液適量 注射用水加至IOOOml制備工藝 稱取處方量的鹽酸表柔比星、甘露醇，溶于約60%配制體積的注射用水中，按質(zhì)量體積比加入O. 1% (w/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。加注射用水至全量，攪拌均勻，用預(yù)先配制好的O.1M鹽酸/氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5. 2，藥液依次經(jīng)過O. 45 μ m及O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過檢測(cè)后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約1ml，半加塞，放入凍干箱中。凍干開啟凍干機(jī)，將凍干擱板降至_40°C '50°C，待產(chǎn)品溫度降至_40°C，預(yù)凍保溫約4小時(shí)；開始抽真空，然后逐步提高溫度至_15°C，緩慢升溫真空干燥30小時(shí)；再次提高擱板溫度至40°C，保持3小時(shí)，真空度維持在(TlOPa，直至制品水分合格凍干結(jié)束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。實(shí)施例3注射用鹽酸表柔比星凍干粉的制備
鹽酸表柔比星IOg
甘露醇IOOg
O.1M鹽酸/氫氧化鈉溶液適量 注射用水加至IOOOml制備工藝稱取處方量的鹽酸表柔比星、甘露醇，溶于約60%配制體積的注射用水中，按質(zhì)量體積比加入O. 1% (w/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。加入注射用水至全量，攪拌均勻，用預(yù)先配制好的O.1M鹽酸/氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6. 0，藥液依次經(jīng)過O. 45 μ m及O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過檢測(cè)后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約1ml，半加塞，放入凍干箱中。凍干開啟凍干機(jī)，將凍干擱板降至_40°C _50°C，待產(chǎn)品溫度降至_40°C，預(yù)凍保溫約5小時(shí)；開始抽真空，然后逐步提高溫度至_15°C，緩慢升溫真空干燥40小時(shí)；再次提高擱板溫度至40°C，保持4小時(shí)，真空度維持在(TlOPa，直至制品水分合格凍干結(jié)束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。試驗(yàn)例I 將實(shí)施例1、2、3與國產(chǎn)注射用鹽酸表柔比星(浙江海正藥業(yè))和原研產(chǎn)品(美國輝瑞制藥)表I加速試驗(yàn)對(duì)注射用表柔比星的的影響
權(quán)利要求
1.一種注射用鹽酸表柔比星凍干粉針劑，其特征在于含有活性成分鹽酸表柔比星和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，其組分如下 鹽酸表柔比星1%賦形劑20g IOOg pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至 4. O 6. 5注射用水加至IOOOmi
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸表柔比星凍干粉針劑，其特征在于所述的賦形劑為山梨醇或甘露醇。
3.權(quán)利要求1或2所述的鹽酸表柔比星凍干粉針劑，其特征在于所述的賦形劑為甘露醇。
4.權(quán)利要求1所述的鹽酸表柔比星凍干粉針劑，其特征在于活性成分與賦形劑的重量比為1:2 1:10。
5.權(quán)利要求1所述的鹽酸表柔比星凍干粉針劑，其特征在于其制備方法如下 (1)稱取處方量鹽酸表柔比星、賦形劑,溶于約60%配制體積的注射用水中，加入O.1%(w. V)針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清； (2)加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值至4.5飛.0，藥液經(jīng)O. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾后罐裝于西林瓶中，半加塞，放入凍干箱中； (3)開啟凍干機(jī)，將凍干擱板降至-40°C'50°C，待產(chǎn)品溫度降至_40°C，保溫約2飛小時(shí)；開始抽真空，然后逐步提高擱板溫度至_15°C，保持2(Γ40小時(shí)；再次提高擱板溫度至40°C，保持2 4小時(shí)，真空度維持在(TlOPa，直至制品水分合格凍干結(jié)束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種鹽酸表柔比星的凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明在鹽酸表柔比星凍干粉針制備過程中采用甘露醇作為支撐劑，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值在4.5～6.0之間，抑制了主藥的水解，提高了主藥的穩(wěn)定性，將預(yù)凍溫度控制在-40℃以下，凍干過程中升華溫度控制在-15℃，以改善藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明得到一種穩(wěn)定的鹽酸表柔比星凍干粉針劑，該粉針劑避免了原研制劑中乳糖的過敏性及防腐劑羥苯甲酯對(duì)人體的危害，提高了產(chǎn)品的安全性。
文檔編號(hào)A61K47/26GK103006586SQ20121059474
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者趙志全, 石其德, 孫建合 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司