專利名稱：新型阿莫西林克拉維酸組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗生素藥物，尤其涉及一種新型阿莫西林克拉維酸組合物。
背景技術(shù)：
克拉維酸與阿莫西林聯(lián)合形成的阿莫西林克拉維酸屬于β -內(nèi)酰胺類復合抗生素，最初由葛蘭素史克制藥公司研究開發(fā)，于1984年8月6日獲FDA批準上市，連續(xù)多年位列于世界暢銷藥排名中，居世界抗感染藥首位，已被中國藥典收載。其可抑制葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌、軍團菌、脆弱擬桿菌等微生物產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶對阿莫西林的破壞，因此對上述病原菌的產(chǎn)酶或不產(chǎn)酶菌株有效。本品還對不產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等也有抗菌作用。目前，國內(nèi)上市的劑型有注射劑、片劑、膠囊、咀嚼片、顆粒劑和混懸劑等等，其中注射劑是主要的劑型，占有一半的市場份額。阿莫西林與克拉維酸的配比有2:1、4:1、5:1、7:1、10:1等，注射劑只有5:1配比，口服制劑配比眾多，其中7:1的臨床效果最好。
注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀復方制劑含有的兩種活性成分中，阿莫西林分子不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，且水溶性差，注射劑中多用其鈉鹽；克拉維酸僅有微弱的抗菌活性，但可與多數(shù)的β_內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，具有強力而廣譜的抑制β_內(nèi)酰胺酶的作用，不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且對多種革蘭氏陰性菌所產(chǎn)生的酶也有作用， 因此為一有效的β_內(nèi)酰胺酶抑制藥，但克拉維酸水溶性不好，注射劑中常用其鉀鹽，而且克拉維酸也存在一定不穩(wěn)定性問題，其吸濕性強，遇水極易分解，易氧化，制劑在保質(zhì)期內(nèi)易變色。這主要是由于受pH、溫度、濕度、氧化等因素影響，其β_內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)易開環(huán)，導致整個分子被破壞，含量下降，有關(guān)物增加。兩者合用后，克拉維酸鉀可保護阿莫西林不會被 β -內(nèi)酰胺酶水解，提高阿莫西林的抗菌·活性，降低耐藥性，因而臨床應(yīng)用較廣泛。但是兩種原料的混粉極具吸濕性，導致流動性差，不易混合均勻，在制劑工藝中要控制加工時環(huán)境相對濕度< 33%，以保證加工順利。目前上市口服制劑產(chǎn)品主要采取添加抗氧劑、緊密壓片、包衣處理及隔絕空氣密封包裝等方法解決穩(wěn)定性問題，效果并不顯著。注射劑處方單一，工藝簡單，也不易控制其穩(wěn)定性。
另外在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，上市品普遍存在溶解、稀釋時變色和沉淀等不穩(wěn)定性問題。應(yīng)密閉在陰涼干燥處((20°C )保存，并且在溶解、稀釋和輸注過程中也盡可能在陰涼處并避光。在pH值6. 5以下的溶液中可能出現(xiàn)沉淀，使用O. 9%氯化鈉注射液(NS) (pH 值6. 5 7. O)為溶媒較為穩(wěn)定。NS配伍液濃度越高分解越快。因此在用NS (pH值6. 5 7. O)溶解后，應(yīng)立即稀釋至1. 2g/100mL,30min內(nèi)完成靜脈滴注，整個輸液過程最好控制在 2h內(nèi)(20°C以下暗處)，這給醫(yī)患帶來了極大地不便，因此急迫需要通過改良工藝或開發(fā)新型制劑來改善以上臨床使用及實際生產(chǎn)中所出現(xiàn)的問題。
中國專利CN101647779公開了一種通過重結(jié)晶來純化原料混粉的方法，從而提供了一種7:1配比的注射級原料及制劑，提高了穩(wěn)定性。但是粉針劑用溶媒溶解之后及輸注過程中，阿莫西林鈉在水中還是存在不穩(wěn)定性問題，使得臨床應(yīng)用中尚存在安全性隱患，并沒有完全從本質(zhì)上解決問題。
阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的常規(guī)生產(chǎn)在混合設(shè)備中進行(如多向混合機)，由于克拉維酸鉀容易分解，應(yīng)在充氮的條件下進行混合。中國專利CN1850074公開了一種采用二氧化碳超臨界技術(shù)制備阿莫西林鈉和克拉維酸鉀藥物混合物的方法，該方案在一定程度上提高了藥物混合物的均一性和流動性，但未從根本上改善阿莫西林鈉的不穩(wěn)定性，在后期儲存運輸過程中，藥物還是容易變質(zhì)。
中國專利CN1698604公開了一種β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物與克拉維酸鉀的藥物組合物，是將阿莫西林先用β -環(huán)糊精進行包合，而后再與克拉維酸鉀混合為藥物組合物，從而可以提高阿莫西林的穩(wěn)定性。但所用輔料環(huán)糊精非腸道給藥可能造成腎臟損害、引起溶血及注射部位壞死等毒副反應(yīng)，而無法滿足靜脈給藥的需求。而其衍生物羥丙基_β -環(huán)糊精的安全性相對較高，但也不應(yīng)作為一種常規(guī)輔料應(yīng)用于注射劑中，國家僅限其用于某些危重疾病。所以該方案不適合廣泛應(yīng)用于注射劑。
中國專利CN101804051和CN101890007分別公開了一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀藥物組合物的脂質(zhì)體注射劑和微球注射劑，可在一定程度上改觀普通注射劑穩(wěn)定性差的問題。這些新型的注射制劑(脂質(zhì)體注射劑、微球注射劑)，與傳統(tǒng)的注射給藥相比具有一定優(yōu)越性，但也存在著包封率低、易粘連聚集、易破裂、突釋效應(yīng)、可能引起免疫反應(yīng)等問題。 另外，這些新劑型在國內(nèi)放大生產(chǎn)的成熟度尚不夠，對制備工藝條件要求很苛刻，生產(chǎn)難度大，工藝重現(xiàn)性差，生產(chǎn)成本高，這無形中增大了患者的經(jīng)濟負擔，因而也并不是理想的選擇。
聚乙二醇(PEG)，以其良好的水溶性、無毒、良好的生物相容性等其他高分子無法比擬的優(yōu)點，使其成為一種重要的生物修飾材料，是被美國FDA 批準的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一。在增強各種藥物(蛋白質(zhì)、抗腫瘤藥和抗生素等)的療效和擴大臨床應(yīng)用范圍方面具有非常誘人的發(fā)展前景。
葡萄糖醛酸是糖生物代謝的中間體，是人體本體物質(zhì)，無毒害，不會產(chǎn)生副作用。 肝細胞以葡萄糖醛酸與肝臟內(nèi)的膽紅素、代謝廢物、藥物、毒素結(jié)合后經(jīng)腎臟排泄體外，因而具有保護肝臟及解毒作用。發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種新型阿莫西林克拉維酸組合物，在提高了藥物水溶性和流動性的同時，還確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性，并在此基礎(chǔ)上降低了給藥量。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯分子結(jié)構(gòu)式分別為
權(quán)利要求
1.一種新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于其包括阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯，所述的阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的分子結(jié)構(gòu)式分別為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于按活性成分為阿莫西林和克拉維酸的重量份數(shù)計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的配比為8 32:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于按活性成分為阿莫西林和克拉維酸的重量份數(shù)計，所述阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的配比為16 20:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于 所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物為片劑、普通粉針劑或凍干粉針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物為凍干粉針劑，其中添加了支架劑-甘露醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的新型阿莫西林克拉維酸組合物，其特征在于所述的甘露醇與阿莫西林-單甲氧基聚乙二醇和克拉維酸-葡萄糖醛酸酯的總量之比為O. 043 O.125:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型阿莫西林克拉維酸組合物，對阿莫西林進行聚乙二醇化，在提高藥物水溶性的同時，保證了其具有良好的穩(wěn)定性；克拉維酸通過采用葡萄糖醛酸進行修飾，改善了原有吸濕性強的特性，避免了由于吸濕性強而引起的流動性差、與阿莫西林混合不均勻、易變色和變質(zhì)降解等問題；因而將兩種活性成分分別進行分子修飾后，不但改善了藥物的理化性質(zhì)，還大大提高了穩(wěn)定性，保證了進入體內(nèi)后的有效含量，解決了已上市的普通制劑產(chǎn)品在配置成輸液后含量大幅下降、有關(guān)物增加等問題，從根本上解決了該新型組合物在生產(chǎn)、儲存、配制和輸注過程中的質(zhì)量穩(wěn)定性問題，還大大減少了克拉維酸的用量。
文檔編號A61K31/7056GK103040858SQ20121058586
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者馬慧麗, 王 忠, 王榮端, 董朝蓬, 申翠美 申請人:石藥集團中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司