專利名稱：一種載辣椒素殼聚糖微球腸溶片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及ー種載辣椒素殼聚糖微球腸溶片及其制備方法。
背景技術：
肥胖是ー種嚴重的慢性病，它與基因、飲食、環(huán)境、傳統(tǒng)等多種因素有夫。世界衛(wèi)生組織公布，世界65%人口所居住的國家，死于超重和肥胖的人數大于體重不足的人數；2010年，4000多萬5歲以下兒童超重。肥胖不僅僅是發(fā)達國家面臨的問題，它已經向發(fā)展中國家蔓延，而且趨于兒童化。肥胖與代謝異常密切相關，是動脈粥樣硬化(AS)、II型糖尿病、心血管疾病、腫瘤、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等多種疾病的易感因素，人們已經逐步認識到肥胖是ー種不健康的身體狀態(tài)。全世界肥胖的嚴重化已是不能逃避的現實，然而針對肥胖的化學減肥藥物卻是鳳毛麟角，曾經口碑一度較好的西布曲明、芬氟拉明、苯丙胺等都由于嚴重的副作用而退出歷史舞臺，殘存的奧利司他近年來也被發(fā)現了ー些副作用，如導致油性便、脂溶性維生素缺乏以及肝損傷等。而中藥減肥藥因為活性成分不明確、作用機制不清楚，阻礙了其進ー步的應用和發(fā)展。目前的減肥藥物市場幾近空缺。本發(fā)明人經過長期大量的研究，在公開號為CN201110247678. 6的授權專利中提供了一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)的制備方法，并提出了所述微球在減肥降脂以及降糖方面的優(yōu)良應用效果。所述微球具有良好的緩釋性能，實現了殼聚糖和辣椒素的協(xié)同增效作用，克服了傳統(tǒng)制備載藥微球產量不足、包封率和載藥量不佳等缺陷，具有良好的エ業(yè)應用意義。

本發(fā)明提出的CCMS的減肥效果通過藥效學實驗已經得到證實。但是，該微球粉末易吸潮，不易保存；另外，雖然通過成功的二次包覆顯著減小了辣椒素刺激性，但是緩釋過程中，CAP對胃所具有的強烈的刺激性仍舊沒有得到很好地解決，如果將其設計成腸溶片就可以既減少藥物對胃的傷害。但是因為有效藥物成分突出的新穎性，要將CCMS成功制備成為理想的腸溶片，減少藥物對胃的傷害，既要保證藥物有效的應用效果，又要解決CCMS的防潮問題，并保證整體配方的安全性，關鍵是針對全新的有效藥物成分尋找合理適宜的配方和制備エ藝，這其中需要解決的技術難題非常之多，并不能簡單參考現有的腸溶片常規(guī)制備方法，也未見現有研究報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的ー個目的是填補現有技術的空白，提供一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片。本發(fā)明的另ー個目的是提供所述腸溶片的制備方法。
本發(fā)明的發(fā)明目的通過以下技術方案予以實現
提供一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片，按重量百分比含量計，包括以下組分 CCMS 片芯96 98% ；
包衣膜2 4%。
所述的CCMS片芯，按重量百分比含量計，由以下組分組成
CCMS9T95. 5% ；
潤滑劑0. 5 2. 0% ；
崩解劑3 5% ；
黏合劑廣2%。優(yōu)選地，所述的黏合劑為羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉，更為優(yōu)選的是羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選地，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉，更為優(yōu)選的是硬脂酸鎂。優(yōu)選地，所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明提供一種最為優(yōu)選的CCMS片芯組成方案，具體是按重量百分比含量計，由以下組分組成
CCMS93. 3% ； 硬脂酸鎂1. 0% ；
羧甲淀粉鈉3.8%;
羧甲基纖維素鈉1.9%。在本發(fā)明中，羧甲基纖維素鈉作為黏合劑，壓制出來的片質量高，很好地解決了本發(fā)明腸溶片制備過程中黏沖和裂片的現象，而且相比羥丙甲纖維素，羧甲基纖維素鈉作為本發(fā)明腸溶片的黏合劑，壓出來的片更加亮白，沒有麻點，故優(yōu)選羧甲基纖維素鈉為黏合齊U。由于濃度為3%，即用量為1. 9%時羧甲基纖維素鈉崩解時間快，所以優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的用量為1.9%。在潤滑劑的選擇中，合理用量的硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉可以保證本發(fā)明腸溶片的成功制備，綜合考慮十二烷基硫酸鈉是陰離子表面活性剤，不能與陽離子化合物配伍，且在濕熱空氣中易分解，過量易溶血，所以本發(fā)明更為優(yōu)選的是硬脂酸鎂作為潤滑剤。本發(fā)明崩解劑選用羧甲淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉，都能獲得較好的效果。本發(fā)明人經過大量長期的實驗仔細研究和對比，總結發(fā)現CCMS具有吸濕性，而交聯羧甲基纖維素鈉遇到吸濕的原料藥時，會降低其本身的崩解速率性能，在本發(fā)明中，選用羧甲淀粉鈉與交聯羧甲基纖維素鈉相比，整體效果更優(yōu)。羧甲淀粉鈉的用量3. 8%時能使自身快速吸水，達到顯著的膨脹效果，故崩解劑的用量為3. 8%。本發(fā)明所述的包衣膜包括以下重量百分比含量的各組分
甲基丙烯酸共聚物5 6% ；
增塑劑0. 5 1. 8% ；
抗黏劑0. 5 2. 4% ；
溶劑89. 8 94%。優(yōu)選地，所述包衣膜包括以下重量百分比含量的各組分甲基丙烯酸共聚物5. 7% ；
增塑劑1. 2% ；
抗黏劑1. 4% ；
溶劑91. 7%。優(yōu)選地,所述的甲基丙烯酸共聚物為Eudragit LlOO0 Eudragit LlOO是一種pH依賴型的包衣材料，由于活性功能基團是-C00H，所以在胃中不溶解，而在pH>6的腸液中成鹽溶解，具有穩(wěn)定、惰性、安全及無刺激等優(yōu)點，與本發(fā)明腸溶片的有益效果更加相得益彰。優(yōu)選地，所述的增塑劑優(yōu)選檸檬酸三こ酯(TEC)。優(yōu)選地，所述的抗黏劑優(yōu)選滑石粉。優(yōu)選地，所述的溶劑優(yōu)選體積百分比濃度為95%的こ醇。本發(fā)明同時提供了所述CCMS腸溶片的制備方法，包括以下步驟
a)制備CCMS片芯；
b)制備包衣液；
c)將步驟a)制備得到的CCMS片芯置于進風溫度為35 55°C的包衣鍋中預熱；` d)調節(jié)包衣鍋轉速至l(T35r/min,在噴涂壓カ為0.5 5kg/cm2的條件下,將步驟b)制備得到的包衣液噴涂到CCMS片芯上；
e)將步驟d)噴涂好的產品干燥即得。所述的步驟a)中，腸溶片CCMS片芯的制備是
將原料藥殼聚糖載辣椒素微球和其他輔料分別過篩。將黏合劑與原料藥混合制軟材，將軟材以擠壓的方式過篩制粒，制得的濕顆粒干燥后整粒，加入崩解劑和潤滑劑，將其混勻后壓片。優(yōu)選地，所述片芯壓制成深弧圓形片，有利于包衣均勻，邊緣包衣完整。所述的步驟b)中，制備包衣液是
把Eudragit LlOO放在適量的95%こ醇中溶脹12小時，然后加入增塑劑。另外將滑石粉倒入剰余溶劑中，用勻漿機充分攪勻。然后將制得的滑石粉混懸液緩緩倒入EudragitLlOO溶液中，注意不要混入過多的空氣，過40目篩。所述的步驟c)中，預熱的時間為6 8min。
所述的步驟d)中，在噴涂的前期，采用熱風干燥與噴涂交替進行，進風溫度控制在35^55°C，待表面形成包衣膜后，進行連續(xù)噴涂，直至包衣膜增重到指定重量。所述包衣鍋轉速優(yōu)選為25r/min，所述的噴涂壓カ優(yōu)選為2 3kg/cm2，所述的熱風干燥的進風溫度優(yōu)選為4(T45°C。本發(fā)明具有以下有益效果
(I)本發(fā)明成功地將CCMS壓制成片，并基于CCMS片制備得到腸溶片，克服了藥物的吸濕性，有效減小了 CAP對胃的刺激。(2)CCMS是ー種極易吸潮的物質，所以制劑時要注意防潮。20世紀70年代以前主要采用包糖衣防潮，糖衣的防潮效果不及薄膜衣，包衣過程復雜，耗時長；同時本藥品是針對肥胖病人開發(fā)的，大多數肥胖病人都患有糖尿病并發(fā)癥，糖衣膜中的蔗糖給肥胖病人帶來了較大的危害，本發(fā)明采用薄膜包衣，保證了安全性，與本發(fā)明腸溶片的應用領域非常相適合。
薄膜包衣是ー種廣泛應用的包衣技術，相對于糖包衣，薄膜包衣片重增加較少。但是衣膜較薄，對包衣片的要求就較高，所以雖然薄膜包衣是ー種廣泛應用的包衣技木，但具體操作中，針對不同的藥物組成。若エ藝不適宜，硬度和脆碎度達不到要求，包衣過程中就容易致使片芯磨損，包衣鍋內沉積的藥粉和片表面殘留的藥粉將阻礙片芯與包衣液的接觸，増加了包衣困難。本發(fā)明成功提供了所述腸溶片的薄膜包衣エ藝，操作簡單，包衣效率和效果得到顯著提高。(3)本發(fā)明采用通過濕法制粒壓片制備CCMS腸溶片，増加了 CCMS的流動性，減少了藥物的填充差異，從而減小片重差異，保證了有效成分CAP的含量。其壓片エ藝合理可行，重復性好。(4)本發(fā)明對每ー種組份的精確選擇都是基于與有效藥物成分的相配以及技術方案的整體綜合考慮，腸溶片藥效顯著、穩(wěn)定，減小了對胃的刺激，體外釋藥測定方法重現性好，能準確地實現藥物的釋放。(5)本發(fā)明制備得到的載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片是ー種針對肥胖病人開發(fā)的藥物，其藥效成分CAP是從辣椒中提取的ー種天然產物，能促進人體內脂質代謝，減少脂肪在體內的蓄積，與殼聚糖具有增效的減肥和降血脂作用。制備成為腸溶片以后，不僅減少藥物對胃的傷害，又實現防潮效果，而且保證了 CAP與殼聚糖具有增效的減肥和降血脂作用的效果，很好地發(fā)揮CCMS輔助降血脂和防動脈粥樣硬化的作用，具有作用廣泛、生物相容性好、可降解等優(yōu)點。便于肥胖病人服用，攜帯方便，順應性強。


圖1不同增塑劑TEC、DEP對包衣片藥物釋放的影響 圖2增塑劑TEC用量對藥物釋放的影響
圖3包衣增重對藥物釋放的影響
具體實施例方式下面結合附圖和具體實施例進ー步詳細說明本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑原料和設備為本技術領域常規(guī)的試劑原料和設備。實施例1 :CCMS片芯的優(yōu)化
原料藥載辣椒素殼聚糖微球的制備可參考公開號為CN201110247678. 6的授權專利以及公開號為CN201110247679. 0的授權專利。CCMS片芯的制備方法通過大量實驗比較了不同的片芯制備方法和條件。尤其是針對粉末直接壓片法和濕法制粒壓片法進行了實驗研究和總結，本發(fā)明采用濕法制粒壓片法來壓片，有效增加顆粒流動性，易于填充，減少裂片現象和片重差異，改善壓片環(huán)境。具體制備過程為將原料藥(載辣椒素殼聚糖微球)過80目篩、其他輔料過100目篩。用粘合劑與原料藥混合制軟材，將軟材以擠壓的方式過24目篩制粒，制得的濕顆粒放置在60°C烘箱中干燥至含水量為2%左右，整粒，除去粗大塊狀物、粘連在一起的顆粒和細粉，加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，將其混勻，使用直徑為10_的圓形沖模進行壓片。1.黏合劑種類的確定
為了增加物料的壓縮成形性，選用體積比濃度為5%的黏合劑水溶液來制軟材，具體配方為400mg干燥后的CCMS軟材顆粒、1%硬脂酸鎂(占CCMS軟材顆粒的重量百分比)、黏合劑的濃度為5%。本實施例以羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為黏合劑代表，綜合考慮后期的包衣，控制片劑的硬度范圍5(T60N。以硬度、崩解時限和外觀作為考察指標，結果見表I所示
表I黏合劑種類的確定
權利要求
1.一種載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，按重量比計，包括以下組分載辣椒素殼聚糖微球片芯96、8% ；包衣膜2 4%。
2.如權利要求1所述的載辣椒素殼聚糖微球的腸溶片，其特征在于，所述的載辣椒素 殼聚糖微球片芯，按重量比計，由以下組分組成載辣椒素殼聚糖微球91、5. 5% ；潤滑劑0. 5 2. 0% ；崩解劑3 5% ；黏合劑廣2%。
3.如權利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的黏合劑為羥 丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉。
4.如權利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的潤滑劑為硬 脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉。
5.如權利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的崩解劑為羧 甲淀粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉。
6.如權利要求2所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的載辣椒素殼 聚糖微球片芯，按重量比計，由以下組分組成載辣椒素殼聚糖微球93. 3% ；硬脂酸鎂1. 0% ；羧甲淀粉鈉3.8%;交聯羧甲基纖維素鈉1.9%。
7.如權利要求1所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，按重量比計，所述的 包衣液包括以下組分甲基丙烯酸共聚物5 6% ；增塑劑0. 5 1. 8% ；抗黏劑0. 5 2. 4% ；溶劑89. 8 94%。
8.如權利要求7所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片，其特征在于，所述的甲基丙烯酸 共聚物為Eudragit L100，所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯(TEC)或癸二酸二丁酯(DEP)，所 述的抗黏劑為滑石粉，所述的溶劑為95%乙醇。
9.如權利要求1、任一所述的載辣椒素殼聚糖微球腸溶片的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟a)腸溶片載辣椒素殼聚糖微球片芯的制備；b)制備包衣液；c)將所述的載辣椒素殼聚糖微球片芯置于進風溫度為35 55°C的包衣鍋中預熱；d)調節(jié)包衣鍋轉速至l(T35r/min，在噴涂壓力為0.5^5kg/cm2的條件下，將包衣液噴 涂到載辣椒素殼聚糖微球片芯上；e)干燥即得。
10.如權利要求9所述載辣椒素殼聚糖微球腸溶片的制備方法，其特征在于，步驟d)中，在噴涂的前期，采用熱風干燥與噴涂交替進行，進風溫度控制在35飛5°C，待片芯表面成膜后，進行連續(xù)噴涂，直至`包衣膜增重到指定重量。
全文摘要
本發(fā)明提供一種載辣椒素殼聚糖微球(CCMS)腸溶片，包括CCMS片芯和包衣膜，其中CCMS片芯包括CCMS、黏合劑、潤滑劑和崩解劑，包衣膜包括EudragitL100、增塑劑、滑石粉和95%的乙醇。辣椒素(CAP)是從辣椒中提取的一種天然產物，能促進人體內脂質代謝，減少脂肪在體內的蓄積，達到較好的減肥降血脂作用。然而CAP對胃有強烈的刺激性，將其制成殼聚糖微球可以減少CAP用量，從而減少對胃的刺激性，并采用薄膜包衣技術，將藥物定位在小腸中釋放，增加了患者的順應性。另外提供一種CCMS腸溶片的制備方法，主要在制作包衣的過程進行了改進，使制備工藝簡單合理。
文檔編號A61P3/06GK103027901SQ20121053095
公開日2013年4月10日 申請日期2012年12月11日 優(yōu)先權日2012年12月11日
發(fā)明者蘇政權, 陳健, 黃貴東, 高冰, 譚思榮 申請人:廣東藥學院