專利名稱：選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的固體形態(tài)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)及其制備方法。
背景技術(shù)：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過其內(nèi)源性雄激素活性介導(dǎo)男性性發(fā)育和功能的誘導(dǎo)。雄激素通常被稱為男性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質(zhì)在體內(nèi)產(chǎn)生的類固醇，或者可以是在實驗室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起到重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量的產(chǎn)生和維持、前列腺生長、精子發(fā)生以及男性毛發(fā)分布(Matsumoto, Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75 (1994))。內(nèi)源性甾體雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇，并且是在男性血漿中發(fā)現(xiàn)的主要循環(huán)雄激素。在許多外周組織中，睪酮被酶5α-還原酶轉(zhuǎn)化為DHT。因此認(rèn)為，對于大多數(shù)雄激素作用而言，DHT起到胞內(nèi)介質(zhì)的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它甾體雄激素包括睪酮的酯，如環(huán)戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環(huán)戍基丙酸酯、異已酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其他合成雄激素,如7-甲基-去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等人，“7Alpha_Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception,，，Ann.Med.，25:199-205(1993) ( “Sundaram”))。由于在男性性發(fā)育與功能中涉及AR，所以AR很可能是實現(xiàn)男性避孕或其它形式的激素替代治療的靶點。在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平方面急需新的創(chuàng)新性方法來開發(fā)可用于以下的化合物:a)男性避孕；b)治療與激素有關(guān) 的多種病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、肌肉減少癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變及前列腺癌；c)治療與ADIF有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、肌肉減少癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f) 口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率、阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?。在文獻中記載了多種藥物的多晶型物、溶劑化物和鹽賦予藥物新的性質(zhì)。有機藥物小分子具有自組裝成為多種多晶型物形態(tài)的傾向，該多晶型物形態(tài)取決于促進自組裝的環(huán)境。熱介導(dǎo)效應(yīng)和溶劑介導(dǎo)效應(yīng)還可以導(dǎo)致將一種多晶型物形態(tài)轉(zhuǎn)化為另一種的變化。為了確保最終產(chǎn)物為其優(yōu)選的多晶型物形態(tài)，在導(dǎo)致多晶型物形態(tài)變化的每種作用條件及方法下確定何種多晶型物形態(tài)最為穩(wěn)定對于設(shè)計藥物制備方法是關(guān)鍵的?；钚运幬锝M分(API)的不同多晶型物形態(tài)可以導(dǎo)致藥物的溶解度、溶出速率、藥代動力學(xué)及其最終在患者中的生物利用度和療效的變化。發(fā)明概沭在一實施方案中，本發(fā)明涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)及其制備方法。在某些實施方案中，這種化合物由于它們的雄激素活性和合成代謝活性而有用。(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)，其可用于:a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關(guān)的病癥；c)治療與女性雄激素下降(ADIF)有關(guān)的病癥；d)治療和/或預(yù)防慢性肌肉消瘦；和/或；e)降低前列腺癌的發(fā)病率、阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫耍籪) 口服雄激素替代和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。在一實施方案中，本發(fā)明提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結(jié)晶形態(tài)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了(R)或⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的無水結(jié)晶形態(tài)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了·組合物，該組合物包含治療量的(R)或(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的無水結(jié)晶形態(tài)的結(jié)晶形態(tài)以及適合的載體或稀釋劑。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)的方法，所述方法包括在允許結(jié)晶的條件下，將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約-20°C至+5°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到所述結(jié)晶形態(tài)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了類結(jié)晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了組合物，該組合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基_3_( 二氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-輕基-2-甲基丙酰胺的類結(jié)晶形態(tài)以及適合的載體或稀釋劑。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備類結(jié)晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的方法，該方法包括在約20-30° C的環(huán)境溫度下，將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結(jié)晶的化合物。在一實施方案中，本發(fā)明提供了組合物，該組合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物的結(jié)晶固體形態(tài)及類結(jié)晶固體形態(tài)的混合物，以及適合的載體或稀釋劑。


在說明書的結(jié)尾部分特別指出并清楚地要求保護作為本發(fā)明的主題。然而，通過參考以下詳細說明同時閱讀附圖，可以最好地理解關(guān)于本發(fā)明的結(jié)構(gòu)和操作方法，及其目的、特征和優(yōu)點，其中:
圖1圖示了化合物I的外消旋混合物的合成。圖2圖示了化合物S-1的(S)-對映異構(gòu)體的合成。圖3圖示了化合物R-1的(R)-對映異構(gòu)體的合成。圖4A-4D表示化合物S-1的固體形態(tài)的XRPD圖。4A-化合物S-1的固體形態(tài)A-Pl批；4B-化合物S-1的固體形態(tài)A-P2批；4C_化合物S-1的固體形態(tài)A-P3批；4D_化合物S-1的固體形態(tài)B’ -P4批。圖5A- 分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的拉曼光譜。在2CHT1分辨率下的激光功率設(shè)定為100mW。圖6A-6D分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的TG-FTIR光譜。條件包括在N2氣氛中的25°C /10.0/250°C的動態(tài)模式的工作溫度范圍。圖7A-7D分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的DSC譜。星號表示沉降效應(yīng)，即所用機器的偽像(artifact)。圖8A、8B和8C分別為化合物S-1的P1、P2和P4批樣品的SEM顯微圖。圖9A、9B和9C分別為化合物S-1的P1、P2和P4批樣品的動態(tài)氣相吸附(DVS)譜。9A為形態(tài)A的DVS。9B為形態(tài)A的DVS。9C為形態(tài)B’的DVS。圖10表示在改變S-1在給定溶劑中的濃度、改變該溶劑，或者其組合之后得到的化合物的XRPD譜。A-表示108mg/2.0mL化合物S-1的形態(tài)A懸浮于正庚烷后的XRPD譜。B-表示8lmg/1.7mL化合物S-1的形態(tài)B’懸浮于l:2(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷后的XRPD譜。C-表示101mg/l.0mL化合物S-1的形態(tài)B’懸浮于l:2(v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD譜。D表示128mg/2.0mL化合物S-1的形態(tài)A懸浮于1:2 (v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD譜。E-表示112mg/2.0mL化合物S-1的形態(tài)A懸浮于1:2 (v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD譜。F-表示126mg/2.0mL化合物S-1的形態(tài)A懸浮于1:2 (v/v)的乙酸甲酯+正戊烷后的XRPD譜。圖11表示XRPD圖，該XRPD圖表示用化合物S_1實施的氣相擴散實驗的結(jié)果。A-表示在23°C下，化合物S-1在甲苯和正己烷中2天的XRH)譜。B-表示Pl批(形態(tài)A)的XRPD和圖1lA中得到的XRPD的疊加譜。C-表示在23° C下，化合物S-1在乙酸和水中7天得到的XRPD譜。D-表示Pl批(形態(tài)A)的XRPD和圖1lB中得到的XRPD的疊加譜。圖12表示XRPD圖，該XRPD圖表示蒸發(fā)實驗的結(jié)果，其中在沒有攪拌的情況下將化合物的溶液在室溫下(干燥N2流)干燥。12A-表示化合物S-1 (Pl批)在乙酸乙酯溶液中得到的XRPD圖。12B-表示Pl批(形態(tài)A)的XRPD和圖12A中得到的XRPD的疊加譜。12C-表示為了提供形態(tài)C，從THF中得到的化合物S-1 (Pl批)的XRPD圖。12D-表示如圖12C中提供的形態(tài)A (紅色，上圖)和形態(tài)C (藍色，下圖)的混合物的XRPD圖。 圖13表示XRro譜，該XRro譜表示從溶液實驗中重結(jié)晶的結(jié)果，其中將化合物S-1在室溫下溶于不同的溶劑體系，并冷卻到+5°C或-20°c。13A-表示化合物s-1 (Pl批)在1: 1(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRro譜。13B-表示Pl批(形態(tài)A)的XRTO和圖13A中得到的XRPD的疊加譜。13C-表示化合物S-1 (Pl批)在1: 3v/v的乙腈+甲苯中得到的XRPD譜。13D-表示Pl批(形態(tài)A)的XRPD和圖13B中得到的XRPD的疊加譜。圖14表示XRro譜，該XRro譜表示冷凍干燥實驗的結(jié)果。14A-表示化合物S-1 (P-1批)在1-4-二氧六環(huán)中并冷卻到-50°c所得到的XRro譜。14B-表示Pl批(形態(tài)A)的XRPD和圖14A中得到的XRPD的疊加譜。圖15表示DSC熱譜，該DSC熱譜表示當(dāng)將化合物S_1 (P4批)在干燥N2氣氛中干燥過夜時的干燥實驗的結(jié)果。星號表示沉降效應(yīng)，即所用機器的偽像。圖16表示XRPD譜，該XRPD譜表示相對穩(wěn)定性實驗的結(jié)果，其中用S_1的多個批次混合物實施懸浮實驗。16A-表示從130mg/2.0mL化合物S-1的多個批次(P1、P18、P24、P30、P37和P38，所有批次均具有形態(tài)A的XRPD特征)混合物在1:2 (v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRPD譜。16B表示Pl批(形態(tài)A)的XRPD和圖16A中得到的XRPD的疊加譜。16C-表示從(81+64)mg/2.0mL化合物S-1的多個批次(Pl和P52，其中Pl為形態(tài)A，而P52為形態(tài)A+C)混合物在l:2(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRI3D譜。16D表示Pl批(形態(tài)A)的XRPD和圖16B中得到的XRPD的疊加譜。圖17提供了表示水蒸汽吸附結(jié)果的DSC熱譜和XRPD圖，其中在96%r.h (相對濕度)及室溫下將S-1 (Pl批)保存在玻璃管中。17A-表示11周后得到的無溶劑的化合物S-1的Pl批的DSC結(jié)果。17B-表示在37°C下，化合物S-1的Pl批(形態(tài)A)在水中19h (導(dǎo)致形態(tài)B’的形成)后的XRPD。17C-表示在23°C下，化合物S-1的Pl批(形態(tài)A)在l:2(v/V)的乙酸+水中20h后的XRPD。17D-表示將形態(tài)A的樣品加熱(黑色)，在熔融后將該樣品冷卻(灰色)，并將該樣品再加熱(白色)的DSC熱譜。加熱速率為10° C/min，而冷卻速率為1° C/min。在超過熔點加熱形態(tài)A形成B”，其即使在將樣品冷卻回環(huán)境溫度時也不恢復(fù)成A。17E-形態(tài)A (灰色)、B”(黑色)、A和D的混合物(白色)以及B”和D的混合物(深灰色)的1° C/min DSC運行。A和B”可以結(jié)晶為D，但僅在D作為晶種而存在的情況下。17F-在環(huán)境溫度/100%RH下儲存7天(淺灰色)、在50° C/0%RH下儲存7天(深灰色)、以及在50° C/75%RH下儲存6小時(白色)的形態(tài)A的DSC圖，以及原始樣品(黑色)的DSC圖。17G- (a)用形態(tài)D引晶，并在50 ° C/75%RH下儲存的多晶型物A的DSC圖。(b)用形態(tài)D引晶，并在50° C下儲存于水中的形態(tài)A的DSC圖。圖18表示化合物S-1的形態(tài)A(上圖)和形態(tài)D (下圖)的XRPD疊加譜的XRPD`圖。圖19表示形態(tài)A和D的DSC熱譜。圖20甲苯溶劑化物(紅色)和形態(tài)D (黑色)的熱重分析(TGA)圖。發(fā)明詳沭在某些實施方案中，本發(fā)明提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)及其制備方法。本發(fā)明還提供了包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)的藥物組合物及其用途。(R)或(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)_3_ (4_氰基苯氧基)_2_羥基_2_甲基丙酰胺是顯示雄激素活性和合成代謝活性的雄激素受體靶向劑(ARTA)。在某些實施方案中，如本文所述的甲基丙酰胺為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，其在某些實施方案中可用于:a)男性避孕；b)治療與激素有關(guān)的多種病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、肌肉減少癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變和前列腺癌；c)治療與雌性雄激素下降(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、肌肉減少癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發(fā)病率、阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫?；f) 口服雄激素替代治療和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物的多晶型固體形態(tài)。在一實施方案中，術(shù)語“多晶型物”是指本發(fā)明的SARM化合物的特定形態(tài)，例如多晶型物可以表示例如在不同的結(jié)晶條件、環(huán)境條件、化合物的吸濕活性等條件下，一種形態(tài)和另一種形態(tài)之間藥物有關(guān)的物理性質(zhì)方面可不同的多種結(jié)晶形態(tài)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結(jié)晶形態(tài)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了無水(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結(jié)晶形態(tài)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了無水⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結(jié)晶形態(tài)。在另一實施方案中，(S)-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的結(jié)晶形態(tài)的特征在于:a.在約以下。2Θ (d值人)角包括峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9)，7.5(11.8),8.6 (10.3), 9.9 (8.9)，12.4 (7.1)，15.0 (5.9)，16.7 (5.3)，17.3 (5.1)，18.0 (4.9)，18.5 (4 8)，19.3 (4.6)，19.8 (4.5)，20.6 (4.3), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0)，23.4 (3.8)，23.9 (3.7)，24.6 (3.6)，24.9 (3.6)，25.4 (3.5)，26.0 (3.4)，26.5 (3.4)，27.8 (3.2)；以及b.約 80°C的熔點 。根據(jù)該方面以及在另一實施方案中，這種具有(a)和(b)中所列的全部或部分特征的化合物S-ι的結(jié)晶形態(tài)在本文中被稱為結(jié)晶形態(tài)A。在另一實施方案中，在22°C下形態(tài)A在水中的溶解度為20_30mg/L。在另一實施方案中，在22°C下形態(tài)A在水中的溶解度為23-27mg/L。在一實施方案中，本發(fā)明提供了(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物R-1)的結(jié)晶形態(tài)，其中所述結(jié)晶形態(tài)是通過與如本文所述的S異構(gòu)體的方法相類似的方法而得到的。在某些實施方案中，化合物R-1的這種結(jié)晶形態(tài)與化合物S-1的結(jié)晶形態(tài)在結(jié)構(gòu)上相關(guān)和/或具有類似的特征。在一實施方案中，本發(fā)明提供了類結(jié)晶的(R)或⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物。在一實施方案中，本發(fā)明提供了類結(jié)晶的⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物。在一實施方案中，⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的類結(jié)晶形態(tài)的特征在于:a.在15-25° 2 Θ之間顯示具有兩個諧振峰的延伸暈的X射線粉末衍射圖，以及b.約55°C的玻璃化點。根據(jù)該方面以及在另一實施方案中，這種具有(a)和(b)中所列的全部或部分特征的化合物S-ι的類結(jié)晶形態(tài)在本文中被稱為類結(jié)晶形態(tài)B’。在一實施方案中，術(shù)語“類結(jié)晶”是指表現(xiàn)短程有序而非長程有序的物質(zhì)狀態(tài)，如液晶或其它類型的層狀結(jié)構(gòu)。在一實施方案中，該類結(jié)晶形態(tài)為液晶。在另一實施方案中，化合物S-1的形態(tài)B’為類結(jié)晶。在另一實施方案中，S-1的形態(tài)A可以全部或部分地轉(zhuǎn)化為S-1的類結(jié)晶形態(tài)B’。在另一實施方案中，在22°C下形態(tài)B’在水中的溶解度為20_30mg/L。在另一實施方案中，在22°C下形態(tài)B’在水中的溶解度為23-27mg/L。在一實施方案中，本發(fā)明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的類結(jié)晶形態(tài)B”，其特征在于:a.在15-25° 2 Θ之間顯示具有兩個諧振峰的延伸暈的X射線粉末衍射圖，以及b.約55°C的玻璃化點。在一實施方案中，本發(fā)明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)C，其特征在于:a.在約以下。2 Θ ·(d值A(chǔ) )角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:6.9 (12.8),9.5(
9.3)，13.5 (6.6)，16.0 (5.6)，22.8 (3.9)。在另一實施方案中，通過從THF中蒸發(fā)出A而作為形態(tài)A和C的混合物得到化合物S-ι的結(jié)晶形態(tài)C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)D，其特征在于:a.在約以下。2 Θ (d值A(chǔ))角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:4.4 (19.9)，8.5(
10.4), 8.8(10.0), 11.3(7.8)，12.7(6.9)，13.8(6.4)，14.4(6.1), 14.6(6.0), 15.1(5.8)，I6.1 (5.5)，16.6 (5.3)，16.9 (5.2)，18.0 (4.9)，18.7 (4.7)，19.0 (4.6)，19.4 (4.55)，20.8 (4
25)，22.1 (4.0)，22.7 (3.9)，23.1 (3.8)，23.4 (3.8)，24.7 (3.6)，24.9 (3.56)，25.3 (3.51)，27.8(3.2), 29.3(3.0);以及，b.約 130°C 的熔點。在另一實施方案中，化合物S-1的結(jié)晶形態(tài)D在50° C/75%RH(相對濕度)下，以及在環(huán)境/75%RH、環(huán)境/100%RH、30° C/75%RH和50° C/0%RH的其它條件下是穩(wěn)定的。在另一實施方案中，在實施例2和圖4-20中提供了 S-1的不同固體形態(tài)的特征?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法分析本發(fā)明的固體形態(tài)，例如在一實施方案中，該方法為X射線粉末衍射。在另一實施方案中，對本發(fā)明的固體形態(tài)的分析可以包括拉曼光譜法。在另一實施方案中，對本發(fā)明的固體形態(tài)的分析可以包括TG-FTIR(熱重傅立葉變換紅外光譜)。在另一實施方案中，對本發(fā)明的固體形態(tài)的分析可以包括FT-拉曼(傅立葉變換-拉曼光譜)。在另一實施方案中，對本發(fā)明的固體形態(tài)的分析可以包括DSC(差示掃描量熱法)。在另一實施方案中，對本發(fā)明的固體形態(tài)的分析可以包括DVS(動態(tài)氣相吸附)。在另一實施方案中，對本發(fā)明的固體形態(tài)的分析可以包括SEM(掃描電鏡)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約95:5至85:15的結(jié)晶形態(tài)A和B’。在另一實施方案中，該比例分別為約85:15至75:25。在另一實施方案中，該比例分別為約75:25至65:35。在另一實施方案中，該比例分別為約95:5至90:10。在另一實施方案中，該比例分別為約90:10至85:15。在另一實施方案中，該比例分別為約97:3至93:7。在另一實施方案中，該比例分別為約85:15至80:20。在另一實施方案中，該比例分別為約70:20至60:20。在另一實施方案中，該比例分別% 50:50.
在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約90:5:5至80:10:10的結(jié)晶形態(tài)A、B’和C。在另一實施方案中，該比例分別為約80:10:10至75:15:10。在另一實施方案中，該比例分別為約95:3:2至90:7:3。在另一實施方案中，該比例分別為約75:15:10至65:20:15。在另一實施方案中，該比例分別為約70:20:10至60:20:20。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約5:5:90至10:10:80的結(jié)晶形態(tài)A、B’和D。在另一實施方案中，該比例分別為約10:10:80至10:15:75。在另一實施方案中，該比例分別為約2:3:95至3:7:90。在另一實施方案中，該比例分別為約10:15:75至15:20:65。在另一實施方案中，該比例分別為約10:20:70至20:20:60。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約98:2至95:5的結(jié)晶形態(tài)A和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約95:5至90:10的結(jié)晶形態(tài)A和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約90:10至85:15的結(jié)晶形態(tài)A和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約85:15至80:20的結(jié)晶形態(tài)A和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約 50:50的結(jié)晶形態(tài)A和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約2:98至5:95的結(jié)晶形態(tài)A和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約5:95至10:90的結(jié)晶形態(tài)A和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約10:90至15:85的結(jié)晶形態(tài)A和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約15:85至20:80的結(jié)晶形態(tài)A和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約50:50的結(jié)晶形態(tài)A和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約2:98至5:95的結(jié)晶形態(tài)B’和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約5:95至10:90的結(jié)晶形態(tài)B’和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約10:90至15:85的結(jié)晶形態(tài)B’和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約15:85至20:80的結(jié)晶形態(tài)B’和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約50:50的結(jié)晶形態(tài)B’和D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約98:2至95:5的結(jié)晶形態(tài)B’和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約95:5至90:10的結(jié)晶形態(tài)B’和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約90:10至85:15的結(jié)晶形態(tài)B’和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約85:15至80:20的結(jié)晶形態(tài)B ’和C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約50:50的結(jié)晶形態(tài)B’和C。在另一實施方案中，結(jié)晶形態(tài)A與結(jié)晶形態(tài)B’的比例為約95:5至85:15。在另一實施方案中，結(jié)晶形態(tài)A與結(jié)晶形態(tài)B’的比例為約98:2至95:5。在另一實施方案中，結(jié)晶形態(tài)A與結(jié)晶形態(tài)B’的比例為約85:15至75:25。在另一實施方案中，結(jié)晶形態(tài)A與結(jié)晶形態(tài)B，的比例分別為約75:25至65:35。在一實施方案中，⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的樣品可以包括固體形態(tài)A、B’、B”、C和D的混合物。在另一實施方案中，可以通過以下方法來測定幾種固體形態(tài)在樣品中的百分比(例如固體形態(tài)A和B在樣品中的百分比):在10°C至130°C下運行加熱速率為3°C /min的調(diào)制DSC(差示掃描量熱法)，隨后對固體形態(tài)A和/或固體形態(tài)B進行線性積分以得到每一形態(tài)的焓。在一實施方案中，SARM化合物的固體形態(tài)可以影響它的生物利用度、穩(wěn)定性、可加工性和制備難易，并且其用途被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)的方法，該方法包括在允許結(jié)晶的條件下，將非晶態(tài)的(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約_20°C至+30°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到該結(jié)晶形態(tài)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)A的方法，該方法包括在允許結(jié)晶的條件下，將非晶態(tài)的(S)-N-(4-氰基_3_( 二氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約_20°C至+30°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到該結(jié)晶形態(tài)。在另一實施方案中，⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶溫度為約5°C。在另一實施方案中，該溫度為約_20°C。在另一實施方案中，該溫度為約20°C。在另一實施方案中，該溫度為約20°C至50°C。在另一實施方案中，該溫度為約-10°C至0°C。在另一實施方案中，該溫度為約0°C至5°C。在另一實施方案中，該溫度為約-10°C至-20°C。
`
在另一實施方案中，通過從有機溶劑中結(jié)晶來制備(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的形態(tài)A，該有機溶劑包括溶劑混合物。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為l:2v/v的兩種溶劑。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為l:3v/v的兩種溶劑。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為l:4v/v的兩種溶劑。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為I: 2v/v的甲酸乙酯和戊烷。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為1: 2v/v的乙酸甲酯和戍燒。在另一實施方案中，該混合物包含乙酸乙酯和正己燒。在另一實施方案中，該混合物包含甲苯和正己烷。在另一實施方案中，該混合物包含二氯甲烷和正己烷。在另一實施方案中，該混合物包含比例為l:2v/v的乙酸和水。在另一實施方案中，通過在環(huán)境溫度下從溶劑/反溶劑混合物中結(jié)晶來制備形態(tài)A。在另一實施方案中，乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷或乙腈為溶劑，而正己烷、正戊烷、正庚烷和環(huán)己烷等則用作反溶劑。在另一實施方案中，溶劑/反溶劑的比例為1:2至1:3。在另一實施方案中，通過形成式S-1的化合物的類結(jié)晶形態(tài)在溶劑/反溶劑混合物中的懸浮液來制備化合物S-1的結(jié)晶形態(tài)A。在另一實施方案中，通過形成式S-1的化合物的類結(jié)晶形態(tài)在比例分別為l:2v/v的乙酸乙酯和庚烷混合物中的懸浮液來制備固體形態(tài)A。在另一實施方案中，通過形成式S-1的化合物的類結(jié)晶形態(tài)在比例分別為l:2v/v的乙酸乙酯和戊烷的混合物中的懸浮液來制備固體形態(tài)A。在另一實施方案中，通過以下方法制備化合物S-1的結(jié)晶形態(tài)A:在23° C下形成形態(tài)B’在濃度高于飽和極限的溶劑/反溶劑混合物中的懸浮液數(shù)小時，隨后進行干燥以得到形態(tài)A。在另一實施方案中，通過在50°C下從分別使用乙酸乙酯和環(huán)己烷作為溶劑和反溶劑的溶劑/反溶劑混合物中結(jié)晶來制備(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物I)的形態(tài)D。在另一實施方案中，通過以下方法從其它多晶型物形態(tài)制備形態(tài)D:用少量D “引晶”樣品，并在110° C/0%RH下儲存7天，或者在50° C下儲存于水中24小時，隨后進行干燥。在另一實施方案中，在D存在的情況下加熱形態(tài)A和/或B”導(dǎo)致形態(tài)A和B”重排成為形態(tài)D。在另一實施方案中，在濕氣存在的情況下，形態(tài)D在結(jié)晶過程中起到晶種的作用，并促進形態(tài)A和B’轉(zhuǎn)化為D。在另一實施方案中，圖17G表示在50° C/75%RH下用少量D引晶的多晶型物A的時間演化。最初加入到樣品中的多晶型物D的量非常微小，以至于其不可通過加熱速率為10° C/min的DSC進行檢測。24小時后，大多數(shù)多晶型物形態(tài)A已轉(zhuǎn)化為B’，而少量樣品也已轉(zhuǎn)化為D，并且D形態(tài)的樣品的量隨著時間的推移而增加。在圖17G中，通過在50°C下將樣品儲存于水中來加速轉(zhuǎn)化過程。6小時后，形態(tài)A已轉(zhuǎn)化為B’和D,而經(jīng)過24小時該樣品主要為形態(tài)D。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備類結(jié)晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-·2-羥基-2-甲基丙酰胺的方法，該方法包括在約20-30° C的環(huán)境溫度下將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結(jié)晶化合物。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-輕基-2-甲基丙酸胺的類結(jié)晶形態(tài)B’的方法，該方法包括在約20-30° C的環(huán)境溫度下將(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結(jié)晶化合物。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-輕基-2-甲基丙酸胺的類結(jié)晶形態(tài)B’的方法，該方法包括在約20-30° C的環(huán)境溫度下將(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)A在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結(jié)晶化合物。在另一實施方案中，通過在50° C下將結(jié)晶形態(tài)A在水中的懸浮液攪拌24h來制備類結(jié)晶形態(tài)B’。在另一實施方案中，通過以下方法制備類結(jié)晶形態(tài)B’:在37° C下將結(jié)晶形態(tài)A的懸浮液攪拌過夜以得到類結(jié)晶形態(tài)B’。在一實施方案中，通過將固體形態(tài)A在40°C和75%相對濕度(r.h.)下儲存l_2h來制備(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)B’。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在40°C和75%r.h.下儲存2_4h。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在40°C和75%r.h.下儲存4_10h。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在40°C和75%r.h.下儲存10_15h。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在40°C和75%r.h.下儲存15-24h。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在40和75%r.h.下儲存24h。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在40°C和75%r.h.下儲存30天。
在一實施方案中，通過將固體形態(tài)A在40°C和75%相對濕度(r.h.)下儲存來制備
(S)-N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)B’。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在約30-40°C的溫度范圍和約50-75%的相對濕度范圍下儲存。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在約40-50°C的溫度范圍和約60-80%的相對濕度下儲存。在另一實施方案中，將固體形態(tài)A在約40-50 V的溫度范圍和約60-80%的相對濕度下儲存。在一實施方案中，由于它的溶劑介導(dǎo)形成，形態(tài)B’被歸屬為溶致液晶形態(tài)。在一實施方案中，通過以下方法制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的液晶形態(tài)B”:將(S) -N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)A熔化或加熱到80°C，隨后進行冷卻。在一實施方案中，通過以下方法制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的形態(tài)B”:將(S)-N-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)D熔化或加熱到130°C，隨后進行冷卻。在一實施方案中，在沒有反溶劑的情況下將(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺從溶劑如乙醇中蒸發(fā)以得到形態(tài)B”。在一實施方案中，由于它的熱制備方法，形態(tài)B”被歸屬為熱致液晶形態(tài)。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)C的方法，該方法包括將
(S)-N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)A溶于THF，隨后進行蒸 發(fā)以得到固體形態(tài)C。在另一實施方案中，作為與形態(tài)A的混合物而得到形態(tài)C。在一實施方案中，本發(fā)明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的甲苯溶劑化物固體形態(tài)的方法，該方法包括使用任何使用甲苯作為反溶劑的溶劑/反溶劑結(jié)晶方法。在另一實施方案中，該甲苯溶劑化物固體形態(tài)的熔點為約100° C，熔化焓為70±5J/g。在另一實施方案中，圖20中的甲苯溶劑化物的熱重分析(TGA)圖顯示該溶劑化物中的甲苯含量為約7%，其相當(dāng)于對每三個S-1分子含一個甲苯分子。在另一實施方案中，甲苯分子存在于晶胞結(jié)構(gòu)內(nèi)部而非晶格外的通路或?qū)又?。在另一實施方案中，甲苯溶劑化物固體形態(tài)是在甲苯中最為穩(wěn)定的形態(tài)。在某些實施方案中，本發(fā)明的SARMs的結(jié)晶形態(tài)包括由給定結(jié)晶形態(tài)向與原形態(tài)結(jié)構(gòu)類似卻不相同的形態(tài)的變化。在一實施方案中，這種結(jié)晶形態(tài)方面的變化可以形成比原形態(tài)在結(jié)構(gòu)上更為穩(wěn)定的形態(tài)。在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)在單一制劑中包括變化的結(jié)晶形態(tài)以及原形態(tài)。在某些實施方案中，這種變化的結(jié)晶形態(tài)可以占全部SARM化合物制劑的一小部分，例如至多該制劑的1%，或者在另一實施方案中，至多該制劑的5%、或至多10%、或至多15%、或至多25%。在另一實施方案中，這種變化的形態(tài)可以占SARM化合物制劑的大部分，并可以占該SARM化合物制劑的55%，或者在另一實施方案中，占該SARM化合物制劑的75%、或80%、或85%、或90%、或95%或高達100%。在一實施方案中，有利的結(jié)晶形態(tài)是熱力學(xué)有利的。在另一實施方案中，結(jié)晶有利的形態(tài)是濕度變化的結(jié)果。在另一實施方案中，結(jié)晶有利的形態(tài)是溫度變化的結(jié)果。在另一實施方案中，結(jié)晶有利的形態(tài)是溶劑變化的結(jié)果。在某些實施方案中，(R)或⑶-N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4_氰基苯氧基)-2_羥基-2-甲基丙酰胺化合物的多晶型物的制備方法得到多種結(jié)晶形態(tài)。在一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)A、B’、C和D的混合物。在一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)A、B’、B”、C和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶形態(tài)A和C的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)A和B’的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶形態(tài)A和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)B’和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)B”和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶形態(tài)C和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)B’和C的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)A和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到類結(jié)晶形態(tài)B’和B”的混合物。在另一實施方案中，該方 法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)C和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)A、C和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)A、D和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)B’、B”和C的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)A、B’和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結(jié)晶/類結(jié)晶形態(tài)D、B’和B”的混合物。在一實施方案中，將本發(fā)明的固體形態(tài)化合物在室溫下從溶液中真空干燥，隨后逐漸提高溫度。在另一實施方案中，將本發(fā)明的固體形態(tài)化合物從溶液中過濾。在一實施方案中，術(shù)語“環(huán)境溫度”是指室溫。在另一實施方案中，術(shù)語“環(huán)境溫度”是指20-25°C。在另一實施方案中，術(shù)語“環(huán)境溫度”是指25-30°C。在另一實施方案中，在干燥條件以及在水的存在下，形態(tài)D是在環(huán)境溫度直到其熔點130° C下最為熱力學(xué)穩(wěn)定的多晶型物。在另一實施方案中，圖19表示形態(tài)A和形態(tài)D的差示掃描量熱(DSC)熱譜，其中形態(tài)A在約80°C下熔化，而形態(tài)D在約130°C下熔化。在另一實施方案中，形態(tài)A的熔化焓為40±5J/g，而形態(tài)D的熔化焓為75±5J/g。在另一實施方案中，在環(huán)境溫度/75%RH (相對濕度)、環(huán)境溫度/100%RH、30° C/75%RH和50° C/0%RH的儲藏條件下，形態(tài)A以其A形態(tài)穩(wěn)定至少7天。在另一實施方案中，當(dāng)在50° C/75%RH下儲存時，形態(tài)A轉(zhuǎn)化為B’。在另一實施方案中，當(dāng)在40° C/75%RH下儲存一個月以內(nèi)時，形態(tài)A轉(zhuǎn)化為B’。在另一實施方案中，在25° C/60%RH和30° C/65%RH下儲存的形態(tài)A分別穩(wěn)定36個月和9個月。在一實施方案中，通過手性合成來制備(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。在一實施方案中，可以通過根據(jù)以下合成路線的方法來制備⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺:
權(quán)利要求
1.結(jié)晶形態(tài)A，其中所述結(jié)晶形態(tài)A為無水⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_ (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)，其中所述形態(tài)的特征在于: a.在約以下。2Θ(d值人)角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9),9.9(8.9)，15.0 (5.9), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0);或者 b.約82°C的熔點。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形態(tài)A，其中所述形態(tài)的特征在于: a.在約以下。2Θ(d值A(chǔ))角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9),7.5(11.8),8.6 (10.3), 9.9 (8.9)，12.4 (7.1)，15.0 (5.9)，16.7 (5.3)，17.3 (5.1)，18.0 (4.9)，18.5 (4 8)，19.3 (4.6)，19.8 (4.5)，20.6 (4.3), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0)，23.4 (3.8)，23.9 (3.7)，24.6 (3.6)，24.9 (3.6)，25.4 (3.5)，26.0 (3.4)，26.5 (3.4)，27.8 (3.2);或者 b.約82°C的熔點。
3.如權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶形態(tài)，其中所述形態(tài)的特征在于(a)和(b)中所列的特征。
4.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形態(tài)，其中所述結(jié)晶形態(tài)的特征在于如圖18中上圖所示的X射線衍射圖。
5.組合物，其包含如權(quán)利要求1或2所述的無水(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)以及適合的載體或稀釋劑。
6.制備如權(quán)利要求1或2所述的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結(jié)晶形態(tài)A的方法，所述方法包括在允許結(jié)晶的條件下，將非晶態(tài)的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約_20°C至+5°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到所述結(jié)晶形態(tài)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述有機溶劑包括溶劑和反溶劑的混合物；其中所述混合物包含比例為l:2v/v的甲酸乙酯和戊烷或者比例為l:2v/v的乙酸甲酯和戊烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的固體形態(tài)。具體而言，本發(fā)明涉及(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態(tài)及其制備方法。
文檔編號A61P5/24GK103073450SQ20121053010
公開日2013年5月1日 申請日期2008年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月11日
發(fā)明者T·安, J·T·多爾頓, D·迪卡森, D·洪, T·G·伯德 申請人:田納西大學(xué)研究基金會