專利名稱：新型嘧啶類化合物、其制備方法、包含此類化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及作為受體酷氨酸激酶MET抑制劑的嘧啶類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及用途。
背景技術(shù)：
靶向治療無疑對癌癥治療產(chǎn)生了重大影響。腫瘤的發(fā)生、演化、擴散及腫瘤血管的發(fā)生依賴于各種信號轉(zhuǎn)導通路。通過靶向這些信號通路來達到治療腫瘤的日的已取得了顯著進展，并有不少藥物已成功上市。例如，基于ABL酪氨酸激酶開發(fā)的抗癌藥物伊馬替尼(imatinib)對慢性髓細胞性白血病(CML)有較好的療效。近年來，Met原癌基因家族的成員受到了廣泛關注。所述Met家族包括Met (也叫作c-Met)和Ron受體。酪氨酸蛋白激酶c-Met是一種細胞表面受體即肝細胞生長因子受體(HGFR)，由Met原癌基因編碼。與多數(shù)其他受體酷氨酸激酶不同，成熟的Met由一條胞外的α鏈(50kDa)和跨膜的β鏈(140kDa，將含激酶區(qū)的胞內(nèi)段錨定在細胞膜上)組成異二聚體的結(jié)構(gòu)發(fā)揮功能。HGF是Met的配體，作為一個多功能的細胞因子，能夠發(fā)揮促遷移，抗凋亡以及促有絲分裂的作用(FerraciniR, Olivero M, Di Renzo MF, et al. Retrogenicexpression of the MET proto-oncogenecorrelates with the invasive phenotype of humanrhabdomyosarcomas[j]. Oncogene,1996,12 :1697—1705 ;Bacco FD, Fassetta M, Rasola A. Receptortyrosine kinases astargets for cancer therapy[j]. Cancer Therapy,2004,2,317-328)。c-Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中具有高表達且和預后差緊密相關，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等。c-Met通過與其配體HGF/SF相互作用或者通過其他途徑激活胞內(nèi)段的酪氨酸激酶，誘導細胞增殖、侵襲、遷移，抑制細胞凋亡，促進血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。在腫瘤中，c-Met激酶的異常活化機制主要有Met基因擴增、Met基因突變、c_M et轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)、配體依賴性的自分泌和旁分泌環(huán)路。Met基因擴增以及隨之產(chǎn)生的蛋白過表達和組成型活化存在于眾多人類原發(fā)癌中，包括胃癌及食管癌、對EGFR抑制劑獲得性耐藥的非小細胞肺癌及成神經(jīng)管細胞瘤中。Met基因也可以攜帶活化性突變。各種Met種系及體細胞突變與腫瘤的發(fā)病率相關性較低。在人類腫瘤中最常見的Met組成型活化是非基因擴增的Met轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而導致蛋白表達增加。另外，HGF自身能夠激活Met的轉(zhuǎn)錄，并且也可以通過旁分泌的方式正反饋促進癌細胞的分散。HGF也能夠以自分泌的形式異常活化Met，多見于膠質(zhì)細胞瘤，乳腺癌，橫絞肌肉瘤以及骨肉瘤。不同于其他激酶，c-Met可以與細胞表面其他腫瘤相關分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相關受體、其他受體酷氨酸激酶等，從而交聯(lián)激活放大腫瘤相關效應，極大地促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中c-Met起到了樞紐的作用，抑制它就可以抑制多個腫瘤靶點發(fā)揮的效應。尤其是值得注意的是，臨床應用的EGFR受體酷氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)獲得性耐藥正是由于Met基因激活ERBB3信號傳導通路而引起的。同時進行的體外試驗顯示，當阻斷c-Met信號后，易瑞沙可以恢復療效。因此c-Met抑制劑與EGFR抑制劑的聯(lián)合用藥，能夠延緩EGFR-TKIs獲得性耐藥的產(chǎn)生，延長其臨床使用壽命，其具有重要的臨床意義。如前所述，阻斷HGF-c-Met的信號轉(zhuǎn)導可作為抗腫瘤治療的策略之一。選擇性阻斷該通路不僅能夠抑制腫瘤生長，還能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。目前主要通過3種策略進行針對HGF-c-Met信號通路的靶向c-Met抑制劑研究HGF與c-Met的生物拮抗劑、抑制PTK催化活性的小分子抑制劑以及針對HGF與c-Met的特異性抗體。其中大部分處于臨床前研究階段，少數(shù)進入臨床研究階段。例如 ，Amgen公司研發(fā)的注射化人源單抗Rilotumumab已處于臨床二期階段，其適應癥包括非小細胞肺癌、大腸癌、前列腺癌、消化道癌等。Exelixis公司研發(fā)的Foretinib和Cabozantinib小分子抑制劑分別處于臨床二期和三期階段，Exelixis公司已經(jīng)向FDA提交了 Cabozantinib的NDA申請。由于c-Met抑制劑類，尤其是小分子抑制劑類抗腫瘤藥物多處于臨床研究，尚未進入市場，而抗體藥物往往比較昂貴，給該類藥物的研發(fā)提供了廣闊的空間。因此，c-Met激酶是一個富有前景的抗腫瘤藥物研究的靶標。

發(fā)明內(nèi)容
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前
藥
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥
2.如權(quán)利要求I所述的化合物或其立體異構(gòu)體，及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，R1和R2獨立選自氫、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基、C4-C8環(huán)烷基、取代的C4-C8環(huán)烷基； X選自0，N;Y選自 NH，NCH3, O, S ； A選自N; B選自0，S ; R3選自氫； R4和R5獨立選自氫、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基； R6和R7獨立選自氧、齒素、氣基、輕基、竣基、酷基； m 為 0-1 ； G選自:
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其立體異構(gòu)體，及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，R1和R2獨立選自氫、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基、C4-C8環(huán)烷基、取代的C4-C8環(huán)烷基； X選自0，N;Y 選自 NH，NCH3, O，S ； A選自N; B選自O ; R3選自氫； R4和R5獨立選自氫； R6和R7獨立選自鹵素； m為I ; G選自
4.如權(quán)利要求I中所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，所述化合物選自下述化合物中 N-{4-{6-氨基-5-[(羥亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(I-I) N-{4-{6-氨基-5-[(甲氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-2) N-{4-{6-氨基-5-[(乙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-3) N-{4-{6-氨基-5-[(異丙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-4) N-{4-{6-氨基-5-[( 丁氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-5) N-{4-{6-氨基-5-[(異丁氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-6) N-{4-{6-氨基-5-[(丙烯氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-7) N-{4-{6-氨基-5-[(丙炔氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-8) N-{4-{6-氨基-5-[(環(huán)戊基氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-9) N-{4-{6-氨基-5-[(芐氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(I-IO) N-{4-{6-氨基-5-[(環(huán)己基氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(I-Il) N-{4-{6-氨基-5-[(2-羥乙基氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-12) N-{4-{6-氨基-5-[(2-羥丙基氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-13) N-{4-{6-氨基-5-[(3-羥丙基氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-14) N- {4- {6-氨基-5- [ (3-甲氧丙基氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧} -3-氟苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I- 二甲酰胺(1-15) N-{4-{6-氨基-5-[(2-乙氧基-2-氧-乙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3_氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-16) N-{4-{6-氨基_5-[ (2-吡咯烷-I-基-乙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-17) N- {4- {6-氨基-5- [ (2-嗎啉-2-氧-乙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧} _3_氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-18) N-{4-{6-氨基-5-[(2-羥基-3-嗎啉-丙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3_氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-19) N-{4-{6-氨基-5-[(3- 二甲氨基丙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3_氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-20) N-{4-{6-氨基_5-[ (3-吡咯烷-I-基-丙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-21) N-{4-{6-氨基-5-[(3嗎啉-丙氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-22) N-{4-[6-氨基-5-(亞肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基_1，I-二甲酰胺(1-23) N- {4-[6-氨基-5-(叔丁氧羰基亞肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基} -N- (4-氟苯基)環(huán)丙基-I，I-二甲酰胺(1-24) N-{4-{6-甲胺基-5-[(甲氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-25) N-{4-{6-二甲胺基-5-[(甲氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-26) N-{4-{6-甲氧胺基-5-[(甲氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-27) N-{4-{6-甲氧基-5-[(甲氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-28) N-{4-{6-甲硫基-5-[(甲氧亞胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)環(huán)丙基-1，I-二甲酰胺(1-29)。
5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I的通式(I)化合物或其鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦形劑。
6.通式(I)化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I所示的嘧啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥。本發(fā)明還涉及通式I的化合物具有強的抑制c-Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物，其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及用途。
文檔編號A61P35/00GK102964308SQ20121051326
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者黃文龍, 錢海, 黃丹丹, 鄧欣, 楊寶衛(wèi), 邱波 申請人:中國藥科大學