專(zhuān)利名稱(chēng)：一種塞來(lái)昔布咀嚼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種塞來(lái)昔布咀嚼片及其制備方法。
背景技術(shù)：
塞來(lái)昔布是輝瑞公司開(kāi)發(fā)銷(xiāo)售的一個(gè)重磅炸彈藥物，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎，也用于治療急性疼痛、痛經(jīng)、結(jié)腸直腸息肉和手術(shù)后鎮(zhèn)痛等，是當(dāng)前國(guó)際上最暢銷(xiāo)的治療關(guān)節(jié)炎的藥物之一，年銷(xiāo)售額超過(guò)25億美元。2007年塞來(lái)昔布又被批準(zhǔn)用于下背疼痛、肩周炎和腱鞘炎。將塞來(lái)昔布用于外傷性疼痛、撥牙后疼痛正在III期臨床，用于治療各種腫瘤包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等也在研究之中。這些適應(yīng)癥的擴(kuò)大，將為塞來(lái)昔布帶來(lái)更大的市場(chǎng)，產(chǎn)生更大的需求。
塞來(lái)昔布作用機(jī)理為選擇性作用于環(huán)氧合酶-2(C0X_2)，屬選擇性C0X-2抑制劑。一般認(rèn)為選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，由于不作用于環(huán)氧合酶-I (C0X-1)，不影響對(duì)胃腸道及腎臟有保護(hù)作用的前列環(huán)素(PGI2)的合成，胃腸道副作用及腎毒性均比一般非留體抗炎藥小。但是由于同類(lèi)產(chǎn)品羅非昔布的撤回，又認(rèn)為其心血管副作用較大。不過(guò)，塞來(lái)昔布是較特別的一個(gè)。涉及8059名患者的長(zhǎng)期的安全性研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布比其他非選擇性非留體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)有更高的心血管疾病發(fā)生率。在另一項(xiàng)更大規(guī)模樣本的研究中表明服用塞來(lái)昔布組充血性心力衰竭和高血壓發(fā)病率，也不比服用非選擇性NSAIDs高。不過(guò)確實(shí)發(fā)現(xiàn)服用羅非昔布組充血性心力衰竭和高血壓發(fā)病率比服用非選擇性NSAIDs和塞來(lái)昔布組高。食品和藥物管理局(FDA)專(zhuān)家和官員經(jīng)過(guò)仔細(xì)評(píng)價(jià)塞來(lái)昔布的臨床試驗(yàn)資料后，決定在塞來(lái)昔布的使用說(shuō)明書(shū)上加注黑框警示“有心血管不良反應(yīng)”后，允許其繼續(xù)留在市場(chǎng)。塞來(lái)昔布與羅非昔布心血管副作用不同的原因?yàn)?、塞來(lái)昔布是磺胺類(lèi)藥物，羅非昔布是砜類(lèi)化合物。研究證實(shí)，低密度脂蛋白的氧化修飾與細(xì)胞的形成、內(nèi)皮損傷、以及血栓的形成有關(guān)，砜類(lèi)選擇性C0X-2抑制劑如羅非昔布，對(duì)血漿低密度脂蛋白有促氧化作用，而磺胺類(lèi)藥物塞來(lái)昔布和其他非選擇性NSAIDs則沒(méi)有此作用；2、在動(dòng)物和人體臨床實(shí)驗(yàn)中，塞來(lái)昔布可以顯著改善內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張，而羅非昔布則沒(méi)有這方面的作用，在VIGOR實(shí)驗(yàn)中，羅非昔布引起心臟收縮壓平均增長(zhǎng)4. 6mmHg,舒張壓平均增長(zhǎng)I. 7mmHg,而萘普生組收縮壓增長(zhǎng)平均僅為ImmHg，舒張壓增長(zhǎng)平均僅為O. ImmHg，沒(méi)有觀察到塞來(lái)昔布會(huì)引起患者血壓變化；3、塞來(lái)昔布能改善腎小球、腎間質(zhì)和腎血管的高血壓病理性改變(腎小球硬化和腎系膜硬化)，防止巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在腎血管聚集，降低腎臟CRP的水平，從而預(yù)防蛋白尿出現(xiàn)，但羅非昔布則不能；4、血管平滑肌細(xì)胞的增殖是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，在高濃度時(shí)，甚至可以引起細(xì)胞的調(diào)亡，而羅非昔布即使在高濃度下也不會(huì)抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，更不會(huì)引起細(xì)胞的調(diào)亡。有了這些研究結(jié)果，明白了塞來(lái)昔布與其它選擇性C0X-2抑制劑不同后，塞來(lái)昔布的銷(xiāo)售額從2005年開(kāi)始又大幅反彈。塞來(lái)昔布2005、2006、2007和2008年銷(xiāo)售額分別為17. 3,20. 9,22. 9和25億美元。隨著其適應(yīng)癥的進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)塞來(lái)昔布的需求量不斷擴(kuò)大。
據(jù)資料報(bào)道，我國(guó)關(guān)節(jié)炎患者超過(guò)I億，以10%的患者服用塞來(lái)昔布，每人每年服用20克計(jì)算，我國(guó)僅關(guān)節(jié)炎患者塞來(lái)昔布需求量就在200噸以上。加上其它鎮(zhèn)痛用藥，預(yù)計(jì)我國(guó)塞來(lái)昔布年需求量在500噸以上。塞來(lái)昔布國(guó)內(nèi)只有進(jìn)口產(chǎn)品，商品名西樂(lè)葆，沒(méi)有國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品。西樂(lè)葆每片(200mg)9元多，價(jià)格昂貴。且由于塞來(lái)昔布為難溶化合物，質(zhì)量輕，易粘結(jié)，一般工藝和劑型，用D90大于200 μ m的塞來(lái)昔布原料藥制備固體制劑，生物利用度很差。為進(jìn)一步提高塞來(lái)昔布的吸收，對(duì)塞來(lái)昔布進(jìn)行了很多研究，授權(quán)公告號(hào)為CN1154490C的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種藥物組合物，包括一個(gè)或多個(gè)分離的固體形式的可口服釋放的劑量單位，每個(gè)劑量單位包含IOmg到IOOOmg塞來(lái)昔布顆粒與一種或多種可藥用賦形劑的致密混合物，并且塞來(lái)昔布的粒度分布使得所述顆粒最大范圍的D90小于200 μ m ;公開(kāi)號(hào)為CN102000018A的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種含塞來(lái)昔布和固體聚乙二醇的固體分散物，固體分散物中塞來(lái)昔布和固體聚乙二醇的重量比為1:0. 5 10，但上述的塞來(lái)昔布原料藥多被制成硬膠囊、包衣片等，膠囊劑、包衣片對(duì)吞服不便的病人如兒童及老年人來(lái)說(shuō)普遍存在懼怕感，服用不方便，且崩解程度小，起效慢
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種服用更方便，崩解快、藥物溶出迅速，吸收快、生物利用度高且成本低的塞來(lái)昔布咀嚼片。一種塞來(lái)昔布咀嚼片，由以下重量百分配比的原料組成
荇布 5 30%
崩解劑5-20%
墳+充劑20 80%
粘介劑5 30%
助流劑0.5 5%
表面活性劑 0.5 3%所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述的填充劑為糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、無(wú)水磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉、碳酸氫鈣、淀粉中的一種或幾種。所述的粘合劑為乙醇，所述的乙醇的體積濃度為2(Γ70%，優(yōu)選為30%。所述的助流劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉、硬石蠟中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鎂或微粉硅膠。所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉或吐溫-80 (聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。
本發(fā)明還提供了上述塞來(lái)昔布咀嚼片的制備方法，包括(I)將塞來(lái)昔布過(guò)100目篩，崩解劑、填充劑過(guò)80目篩，備用；(2)按上述重量配比準(zhǔn)確稱(chēng)取各原料，將塞來(lái)昔布、崩解劑、填充劑與表面活性劑混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過(guò)18 20目篩制顆粒，顆粒在50 70°C烘箱中干燥；(3)將干燥后得到的顆粒過(guò)20目篩整粒，加入助流劑混勻，壓片，包裝即得塞來(lái)昔布咀嚼片。本發(fā)明中所采用的微粉硅膠為輕質(zhì)的白色粉末，無(wú)臭、無(wú)味，不溶于水和酸，溶于氫氟酸及熱堿溶液，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，有良好的流動(dòng)性，對(duì)藥物有較大的吸附力，親水性強(qiáng)，常用作片劑助流劑，以促進(jìn)物料的流動(dòng)性，用量I. O %以上可加速片劑崩解；硬脂酸鎂為白色粉末，有良好的附著性，與顆?；旌虾蠓植季鶆蚨灰追蛛x，僅用少量即能顯示出良好的潤(rùn)滑性能，且片劑表面光滑美觀，為廣泛應(yīng)用的潤(rùn)滑劑。本發(fā)明是在充分考慮了吞服不便的病人如老年人與兒童對(duì)用藥普遍存在懼怕感，因此將其制成咀嚼片；本發(fā)明塞來(lái)昔布咀嚼片，兼有片劑和流體制劑的優(yōu)點(diǎn)，分散均勻，崩解時(shí)限極短，藥物溶出快、生物利用度高、服用更加方便等特點(diǎn)，尤其適合老年人、吞咽困難的患者；本發(fā)明塞來(lái)昔布咀嚼片，經(jīng)檢驗(yàn)，其含量、性狀、鑒別、崩解時(shí)限、溶出度等質(zhì)量指標(biāo)符合《中國(guó)藥典2010年版》及有關(guān)規(guī)定；本發(fā)明塞來(lái)昔布咀嚼片的生物利用度高于現(xiàn)有上市片劑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
寒來(lái)荇布20 g
淀粉50 g
乳糖40 g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷_(kāi) 25 g 30%乙醇35 g
十二傷基靡酸輸3.5 g
硬騰酸鎂3.5g
制成1000片制備方法將塞來(lái)昔布過(guò)100目篩，淀粉、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過(guò)80目篩，備用；準(zhǔn)確稱(chēng)取塞來(lái)昔布20g、淀粉50g、乳糖40g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g、十二烷基硫酸鈉3. 5g混合均勻；再加入體積濃度為30%的乙醇35g制成軟材，過(guò)18 20目篩制顆粒，顆粒在55°C烘箱中干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂3. 5g混勻。半成品檢驗(yàn)后，壓片。成品檢驗(yàn)后，包裝，即得。本實(shí)施例制備得到的塞來(lái)昔布咀嚼片經(jīng)檢驗(yàn)，其含量、性狀、鑒別、崩解時(shí)限、溶出度、分散均勻性等質(zhì)量指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典2010年版》及有關(guān)規(guī)定，而且崩解時(shí)間低于I分鐘，溶出度高于80%，超過(guò)上市藥物(輝瑞的進(jìn)口藥“西樂(lè)葆”)。實(shí)施例2
塞來(lái)昔布20 g 淀粉60 g
數(shù)MMi纖40 g
交聯(lián)羧「P基纖維素鈉 26 g30%乙醇SOg
十二烷基硫酸鈉2.0 g
11 脂酸《2.0 g
制成1000片制備方法將塞來(lái)昔布過(guò)100目篩，淀粉、纖維素粉、羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩，備用；準(zhǔn)確稱(chēng)取塞來(lái)昔布20g、微晶纖維素50g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40g混合均勻；再加入體積濃度為30%的乙醇50g制成軟材，過(guò)18 20目篩制顆粒，顆粒在65°C烘箱中干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2. Og混勻。半成品檢驗(yàn)后，壓片。成品檢驗(yàn)后，包裝，即得。本實(shí)施例制備得到的塞來(lái)昔布咀嚼片，經(jīng)檢驗(yàn)，其含量、性狀、鑒別、崩解時(shí)限、溶出度、分散均勻性等質(zhì)量指標(biāo)不僅符合《中國(guó)藥典2010年版》及有關(guān)規(guī)定，而且崩解時(shí)間低于I分鐘，溶出度高于80%，超過(guò)上市藥物(輝瑞的進(jìn)口藥“西樂(lè)葆”)。實(shí)施例3塞來(lái)荇布20.0 g
微晶纖維素30.0 g
乳糖75.0 g
%ΜΧ涵概懸 25.0 g 30%乙醇44 g
十二緣基薇酸鋪4.0 g
硬膽_鎂2.0 g
劍成1000片 制備方法將塞來(lái)昔布過(guò)100目篩，淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩，備用；準(zhǔn)確稱(chēng)取塞來(lái)昔布20g、微晶纖維素30g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40g、低取代羥丙基纖維素25. Og,混合均勻；再加入體積濃度為30%的乙醇44g制成軟材,過(guò)18 20目篩制顆粒,顆粒在70°C烘箱中干燥；干顆粒過(guò)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2. Og混勻。半成品檢驗(yàn)后，壓片。成品檢驗(yàn)后，包裝，即得。本實(shí)施例制備得到的塞來(lái)昔布咀嚼片經(jīng)檢驗(yàn)，其含量、性狀、鑒別、崩解時(shí)限、溶出度、分散均勻性等質(zhì)量指標(biāo)不僅符合《中國(guó)藥典2010年版》及有關(guān)規(guī)定，而且崩解時(shí)間低于I分鐘，溶出度高于80 %，超過(guò)上市藥物(輝瑞的進(jìn)口藥“西樂(lè)葆”)。實(shí)驗(yàn)例4生物利用度的比較試驗(yàn)對(duì)4只比格犬(均為雄性通行口服給藥，對(duì)它們分別喂以西樂(lè)葆片劑(現(xiàn)有市售產(chǎn)品)以及本發(fā)明實(shí)施例I、實(shí)施例2、實(shí)施例3制得的塞來(lái)昔布咀嚼片，劑量均為200mg/只，每次給藥的間隔時(shí)間為7天。每次給予藥物后，在不同時(shí)間下采集血樣，并進(jìn)行塞來(lái)昔布最大血液濃度(Cfflax)與生物利用度(AUC)的計(jì)算。采集時(shí)間點(diǎn)為 Oh,O. 25h、0. 5h、lh、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。下表提供了對(duì)4只比格犬給予西樂(lè)葆片劑、本發(fā)明的實(shí)施例I、實(shí)施例2、實(shí)施例3制得的片劑所得的平均結(jié)果。由表可知，本發(fā)明塞來(lái)昔布咀嚼片(實(shí)施例I、實(shí)施例2、實(shí)施例3)，塞來(lái)昔布最大血液濃度和生物利用度明顯高于市售產(chǎn)品西樂(lè)葆片劑。表I生物利用度的比較
權(quán)利要求
1.一種塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，由以下重量百分配比的原料組成塞來(lái)荇布 5 30%崩解劑5 20%填充劑20 80%粘介劑5 30%助流劑0.5 5%農(nóng)_'活性劑 0.5'1%c
2.如權(quán)利要求I所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
4.如權(quán)利要求I所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的填充劑為糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、無(wú)水磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉、碳酸氫鈣、淀粉中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求I所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的粘合劑為乙醇，所述的乙醇的體積濃度為20 70%。
6.如權(quán)利要求5所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的乙醇的體積濃度為30%。
7.如權(quán)利要求I所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的助流劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉、硬石蠟中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求7所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的助流劑為硬脂酸鎂或微 粉硅膠。
9.如權(quán)利要求I所述的塞來(lái)昔布咀嚼片，其特征在于，所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉或吐溫-80。
10.如權(quán)利要求I、任一權(quán)利要求所述的塞來(lái)昔布咀嚼片的制備方法，其特征在于，包括 (1)將過(guò)100目篩的塞來(lái)昔布，分別過(guò)80目篩的崩解劑、填充劑與表面活性劑混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過(guò)18 20目篩制顆粒，顆粒在50 70°C烘箱中干燥； (2)將干燥后得到的顆粒過(guò)20目篩整粒，加入助流劑混勻，壓片，包裝即得塞來(lái)昔布咀口爵片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種塞來(lái)昔布咀嚼片及其制備方法，該塞來(lái)昔布咀嚼片由以下重量百分配比的原料組成塞來(lái)昔布5~30%，崩解劑5~20%，填充劑20~80%，粘合劑5~30%，助流劑0.5~5%，表面活性劑0.5~3%。本發(fā)明塞來(lái)昔布咀嚼片，兼有片劑和流體制劑的優(yōu)點(diǎn)，分散均勻，崩解時(shí)限極短，藥物溶出快、生物利用度高、服用更加方便等特點(diǎn)，尤其適合老年人、吞咽困難的患者；本發(fā)明塞來(lái)昔布咀嚼片，經(jīng)檢驗(yàn)，其含量、性狀、鑒別、崩解時(shí)限、溶出度等質(zhì)量指標(biāo)符合《中國(guó)藥典2010年版》及有關(guān)規(guī)定；本發(fā)明塞來(lái)昔布咀嚼片的生物利用度高于現(xiàn)有上市片劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102920676SQ20121051234
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者曹艷花 申請(qǐng)人:山東省立醫(yī)院