專利名稱：一種奧沙利鉑長循環(huán)脂質(zhì)體及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物脂質(zhì)體領(lǐng)域，尤其涉及一種奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
奧沙利鉬是第三代鉬類抗癌藥物。2004年FDA批準(zhǔn)注射用奧沙利鉬與5_氟脲嘧啶和亞葉酸聯(lián)合用于進展期結(jié)腸直腸癌的一線治療。現(xiàn)已上市的奧沙利鉬制劑有水針劑和凍干粉針。奧沙利鉬對中晚期結(jié)腸直腸癌療效顯著，也可治療胃癌等其他消化道腫瘤。但隨著奧沙利鉬在臨床上的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)也被不斷發(fā)現(xiàn)和報告。神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制是其常見的不良反應(yīng)。脂質(zhì)體是一種生物相容性好的給藥系統(tǒng)，作為抗腫瘤藥物的輸送載體，可提高藥物的腫瘤靶向性，降低藥物毒性，因此受到人們的關(guān)注。將奧沙利鉬制成脂質(zhì)體輸送至體內(nèi)，可將藥物更好的輸送至腫瘤部位，提高藥物的抗腫瘤作用，降低其毒性反應(yīng)。奧沙利鉬為水溶性藥物，制備成脂質(zhì)體之后，包封率不高且容易發(fā)生滲漏。既要保持脂質(zhì)體較高的包封率，又不能因此降低脂質(zhì)體中的藥物濃度，這是制備奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體的一個主要難點。中國專利200310124776.6和W0/2007/099377中公開了奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，
但它們要么采用的原料昂貴，要么工藝要求很高，要么包封率較低，較難用于工業(yè)化大生產(chǎn)。中國專利200710025130.0中陳祥峰等采用過濾柱分離精制，提高包封率，但該法較難用于工業(yè)化大生產(chǎn)。楊美燕的博士論文《奧沙利鉬長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體研究》采用凍融循環(huán)工藝提高脂質(zhì)體的包封率，但結(jié)果僅將包封率提高至30%，包封率仍較低。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種價廉、工藝簡單、適宜工業(yè)化大生產(chǎn)的制備奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體的方法，并要求所獲得的脂質(zhì)體粒徑小、包封率高、具有長循環(huán)性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，以提高奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體的包封率，減小粒徑，工藝簡單，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其制備原料包括奧沙利鉬、磷脂、膽固酸、泊洛沙姆F68和聚乙二醇單硬脂酸酯。本發(fā)明所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法進行制備，本發(fā)明具體推薦通過反相蒸發(fā)-高壓均質(zhì)法進行制備。本發(fā)明的原料組分中，所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任選一種或幾種的混合。本發(fā)明的原料組分中，所述的聚乙二醇單硬脂酸酯中聚乙二醇分子量為2000 6000，優(yōu)選為 4000。本發(fā)明各原料組分中，磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為3 8:1，優(yōu)選為6:1。奧沙利鉬與磷脂的質(zhì)量比為1:30 60，優(yōu)選為1:50。泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為1:5 15，優(yōu)選為1:10。聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2 15:100，優(yōu)選為5。具體的，所述奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體的制備包括如下步驟:取磷脂、膽固醇溶于有機溶劑中，然后加入奧沙利鉬的水溶液，攪拌，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，待凝膠塌陷后，加入含聚乙二醇單硬脂酸酯、泊洛沙姆F68的水溶液，繼續(xù)蒸發(fā)，高壓均質(zhì)，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾，調(diào)整混懸液體積即得奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體。有機溶劑可為氯仿、二氯甲烷、乙醚，優(yōu)選為二氯甲烷。有機溶劑與奧沙利鉬水溶液的體積比為2 4:1，優(yōu)選為3:1。所述的高壓均質(zhì)條件為:壓力200 800 bar,時間2 8 min ;優(yōu)選的高壓均質(zhì)條件為:壓力400 bar,時間5 min。超濾膜包分子量為3K 50K，優(yōu)選為10K。本發(fā)明優(yōu)選所述奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體按照如下步驟制備:原料配比為:優(yōu)選比例為卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為6:1，奧沙利鉬與磷脂的質(zhì)量比為1:50，泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為1:10。取卵磷脂、膽固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奧沙利鉬的水溶液，二氯甲烷與奧沙利鉬水溶液的體積比為3:1。攪拌,超聲,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，待凝膠塌陷 后，加入含泊洛沙姆F68、聚乙二醇單硬脂酸酯的水溶液，繼續(xù)蒸發(fā)，于400 bar條件下高壓均質(zhì)5 min，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾，調(diào)整混懸液體積即得奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體。本發(fā)明制得的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體可應(yīng)用于制備治療消化道腫瘤藥物中的應(yīng)用，例如以注射制劑的形式用于治療消化道腫瘤。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所獲得的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體粒徑小、包封率高，具有長循環(huán)性，并且原料價廉，工藝較簡單，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為實施例1所得奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑分布圖。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例或份數(shù)按重量計。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。實施例1奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體取卵磷脂4 g，膽固醇667 mg溶于二氯甲烷60 mL中，加入20 mL含80 mg奧沙利鉬的水溶液，攪拌30 min，超聲20 min，40°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，待凝膠塌陷后，按組分加入含聚乙二醇(4000)單硬脂酸酯1.14 g，F(xiàn)68 400mg的水溶液50 mL，繼續(xù)蒸發(fā)30min,高壓均質(zhì)400 bar, 5min,用水定容至100 mL,然后采用切向流超濾法分離游離奧沙利鉬，用分子截留量為IOK的切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾3次，用超濾離心管法測其包封率和高效液相色譜法測定最后藥物濃度，包封率為95.12%，粒徑為(124±42) nm。加水調(diào)整脂質(zhì)體混懸液中藥物濃度至500 yg* mL—1即得。其粒徑分布圖見附圖1 。
權(quán)利要求
1.一種奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于所述奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體的制備原料包括奧沙利鉬、磷脂、膽固酸、泊洛沙姆F68和聚乙二醇單硬脂酸酯。
2.如權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于:磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為3 8:1，奧沙利鉬與磷脂的質(zhì)量比為1:30 60，泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為1:5 15，聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2 15:100。
3.如權(quán)利要求2所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于所述奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體的制備包括如下步驟: 取磷脂、膽固醇溶于有機溶劑中，然后加入奧沙利鉬的水溶液，攪拌，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，待凝膠塌陷后，加入含泊洛沙姆F68、聚乙二醇單硬脂酸酯的水溶液，繼續(xù)蒸發(fā)，高壓均質(zhì)，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾，調(diào)整混懸液體積即得。
4.如權(quán)利要求1 3之一所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于:所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任選一種或幾種的混合。
5.如權(quán)利要求1 3之一所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于:所述的聚乙二醇單硬脂酸酯中聚乙二醇分子量為2000 6000。
6.如權(quán)利要求1 3之一所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于:所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷或乙醚。
7.如權(quán)利要求3所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于:有機溶劑與奧沙利鉬水溶液的體積比為2 4:1。
8.如權(quán)利要求3所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于所述的高壓均質(zhì)條件為:壓力200 800 bar,時間2 8 min。
9.如權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體，其特征在于磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為6:1，奧沙利鉬與磷脂的質(zhì)量比為1:50，泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為1:10，聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為5:100，所述奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體按照如下步驟制備: 取卵磷脂、膽固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奧沙利鉬的水溶液，二氯甲烷與奧沙利鉬水溶液的體積比為3:1，攪拌，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，待凝膠塌陷后，加入含泊洛沙姆F68、聚乙二醇單硬脂酸酯的水溶液,繼續(xù)蒸發(fā)，于400bar條件下高壓均質(zhì)5min,用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重復(fù)超濾3次，調(diào)整混懸液體積即得奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體。
10.如權(quán)利要求1所述的奧沙利鉬長循環(huán)脂質(zhì)體在制備治療消化道腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧沙利鉑長循環(huán)脂質(zhì)體及其應(yīng)用。所述奧沙利鉑長循環(huán)脂質(zhì)體，含有奧沙利鉑、磷脂、膽固酸、泊洛沙姆F68和聚乙二醇單硬脂酸酯。磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為3～81，奧沙利鉑與磷脂的質(zhì)量比為130～60，泊洛沙姆F68與磷脂的質(zhì)量比為15～15，聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2～15100。本發(fā)明所獲得的奧沙利鉑長循環(huán)脂質(zhì)體粒徑小、包封率高，具有長循環(huán)性，并且原料價廉，工藝較簡單，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/282GK103169659SQ20121048558
公開日2013年6月26日 申請日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者曾昭武, 肖人鐘, 謝恬, 王小麗, 王俊潔, 周廣林, 劉星言 申請人:杭州師范大學(xué)