專利名稱：丹參酮ⅱa或其藥物學上可接受的鹽在提高肺血管疾病患者活動耐量中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丹參酮II A的新應(yīng)用，尤其是涉及丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽在提高肺血管疾病患者活動耐量中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丹參為唇形科植物丹參Radix Salvia Miltiorrhiza bge.的干燥根及根莖,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦，性微寒，具有破癥除瘕，止煩滿，益氣等功效，列為上品，歸心、肝二經(jīng)，歷代本草均有收載。丹參酮II A，是從中藥丹參中提取出的有效單體，其分子式是C19H18O3,目前臨床主要應(yīng)用于治療心血管疾病方面，具有抗動脈粥樣硬化、抑制左心室肥厚、抗心律失常等作 用。肺血管疾病是指肺循環(huán)疾病的總稱，是指由于肺動脈、肺靜脈及肺毛細血管的功能障礙和病理改變引起的疾病，包括肺動脈高壓、肺靜脈高壓及肺栓塞等疾病。肺高血壓具有病因復(fù)雜、發(fā)病率高、誤診率高、危害性強、死亡率高的特點，其主要臨床表現(xiàn)為平均肺動脈大于或等于25mmHg。肺血管疾病包括疾病種類多，病因復(fù)雜，但往往有著相似病發(fā)過程及疾病轉(zhuǎn)歸。但多會出現(xiàn)氣急、乏力、呼吸困難、活動受限或活動耐量下降等癥狀，影響病人的預(yù)后和生活質(zhì)量。目前臨床上對于肺血管的治療是一個難點，可用于肺血管治療的藥物種類少且療效有限。因此臨床上急需一種安全、有效可以提高肺血管疾病患者活動耐量，改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽的新用途，即丹參酮II A及其衍生物在制藥中的新應(yīng)用。具體地，本發(fā)明目的在于提供丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽作為制備可提高肺血管疾病患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。實際上，本發(fā)明涉及丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺血管疾病患者活動耐量藥物中的應(yīng)用。涉及丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺動脈高壓病患者活動耐量藥物中的應(yīng)用。涉及丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺靜脈高壓疾病患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。涉及丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺栓塞患者(慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者)活動耐量的藥物中的應(yīng)用。涉及丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺血管疾病引起的右心衰患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽可單獨使用或以藥物組合物的形式使用，所述的藥物組合物包括活性成分丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽類以及藥物載體。所述的藥物組合物中還可以包括丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽類以及藥物載體與前列環(huán)素及其類似物(如依前列醇)、內(nèi)皮素-I受體拮抗劑(如波生坦)、磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)及抗凝藥物(如低分子肝素)中的一種或多種組成的治療肺血管疾病的藥物組合。所述的丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽的治療有效量是為個體給藥后產(chǎn)生提高肺血管病人活動耐量、改善其生活質(zhì)量等活性作用的劑量。而給予個體單劑或多劑量時，給藥劑量根據(jù)多種因素而不同，包括丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽的藥代動力學性質(zhì)、給藥途徑、患者情況何特性(性別、年齡、體重、健康情況、體型)、癥狀程度、并存的治療、治療頻率和期望的效果。
通常情況下，所述的丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽單獨用藥即可達到治療的效果。所述的丹參酮II A或其衍生物對于個體的活性成分的每次劑量為4(T80 mg/次，一天一次，治療周期為41周，就可達到顯著提高病人的活動耐量、改善生活質(zhì)量的有效治療效果。丹參酮II A或其衍生物與其他治療肺血管疾病的藥物進行合用時，合用劑量及用法為I.丹參酮II A活性成分的每次劑量為4(T80 mg/次，一天一次，伊洛前列素吸入劑量為2. 5 5. Oug/次，一天6、次，每次用藥至少間隔兩小時。治療周期41周，2.丹參酮II A活性成分的每次劑量為4(T80 mg/次，一天一次，波生坦一天2次，每次62. 5mg，持續(xù)4周，隨后增加至維持劑量125mg。治療周期為4-12周。3.丹參酮II A活性成分的每次劑量為40 80 mg/次，一天一次，西地那非，2(T80mg/天，一天三次。治療周期為8 12周。因臨床上抗凝劑使用劑量計用法十分復(fù)雜，推薦與丹參酮II A或其衍生物合用時，以臨床具體指標設(shè)定合用方案。丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽與其他藥物的合用并不局限于此處列舉出的合用方案，并不局限于兩種藥物合用，有循證醫(yī)學證據(jù)的三藥及多藥合用也在此專利的保護范圍內(nèi)。所述的丹參酮II A及其藥物學上可接受的鹽可由多種途徑進行個體給藥，給藥途徑包括口服、靜脈注射等。相應(yīng)地，所述的丹參酮II A或其衍生物可以與可藥用載體制備成口服制劑和注射劑。其中，口服制劑包括片劑、膠囊劑、微膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液和散劑。注射劑包括靜脈注射劑和粉針劑。還可以根據(jù)劑型需要可配以不同的可藥用載體，同時可加入抗氧化劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防霉劑。本發(fā)明的有益效果如下
I.本發(fā)明對已知化合物丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域。2.丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽能安全有效的提高肺血管疾病患者活動耐量的藥物，而丹參酮II A及其藥物學上可接受的鹽類與目前臨床上常用的治療肺血管疾病的常用藥物都可以合用，安全有效，價格便宜，極具市場前景。


圖I是丹參酮II A磺酸鈉注射液治療四周后肺動脈高壓患者平均六分鐘步行距離明顯增加，P <0.01，有統(tǒng)計學意義。圖中不同的直線代表不同病人治療前后六分鐘步行距離的變化，N=IO。圖2是用丹參酮II A磺酸鈉注射液治療四周后肺動脈高壓患者Borg評分顯著改善，P < O. 01，有統(tǒng)計學意義。圖3是丹參酮II A磺酸鈉注射液治療四周后慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者平均六分鐘步行距離明顯增加，P <0.05，有統(tǒng)計學意義。圖中不同的直線代表不同病人治療前后六分鐘步行距離的變化，N=30圖4是丹參酮II A磺酸鈉注射液聯(lián)合西地那非治療四周后肺動脈高壓患者平均六分鐘步行距離明顯增加，P <0.01，有統(tǒng)計學意義。圖中不同的直線代表不同病人治療前后六分鐘步行距離的變化，N=5o
具體實施方式
以下通過實施例進行說明丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域中的新用途，但是以下實施例僅用于說明本發(fā)明的目的，并不限制本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明中丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽單獨用藥即可達到治療的效果。所述的丹參酮II A或其衍生物對于個體的活性成分的每次劑量為4(T80 mg/次，一天一次，治療周期為41周，就可達到顯著提高病人的活動耐量、改善生活質(zhì)量的有效治療效果。丹參酮II A或其衍生物與其他治療肺血管疾病的藥物進行合用時，合用劑量及用法為1.丹參酮II A活性成分的每次劑量為4(T80 mg/次,一天一次,伊洛前列素吸入劑量為2. 5-5. Oug/次，一天6、次，每次用藥至少間隔兩小時。治療周期4-8周，2.丹參酮II A活性成分的每次劑量為4(T80 mg/次，一天一次，波生坦一天2次，每次62. 5mg，持續(xù)4周，隨后增加至維持劑量125mg。治療周期為4-12周。3.丹參酮II A活性成分的每次劑量為4(T80 mg/次，一天一次，西地那非，2(T80mg/天，一天三次。治療周期為8 12周。因臨床上抗凝劑使用劑量計用法十分復(fù)雜，推薦與丹參酮II A或其衍生物合用時，以臨床具體指標設(shè)定合用方案。丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽與其他藥物的合用并不局限于此處列舉出的合用方案，并不局限于兩種藥物合用，有循證醫(yī)學證據(jù)的三藥及多藥合用也在此專利的保護范圍內(nèi)。丹參酮II A及其藥物學上可接受的鹽可由多種途徑進行個體給藥，給藥途徑包括口服、靜脈注射等。相應(yīng)地，所述的丹參酮II A或其衍生物可以與可藥用載體制備成口服制劑和注射劑。其中，口服制劑包括片劑、膠囊劑、微膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、滴丸、口服液和散劑。注射劑包括靜脈注射劑和粉針劑。還可以根據(jù)劑型需要可配以不同的可藥用載體，同時可加入抗氧化劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防霉劑。實施例一丹參酮II A治療四周后可以顯著增加肺動脈高壓患者平均六分鐘步行距離
一、病人信息
病人共10例，其中男性4例，女性6例，年齡17 62歲。二、入組標準
全部入組病人按照《ESC2009肺高血壓診治治療指南》診斷為肺動脈高壓患者，全部病人治療前超聲心動圖檢查肺動脈收縮壓均大于40mmHg。三、實驗方案
病人入組后進行六分鐘步行實驗(6MWT)，記錄實驗前平均六分鐘步行距離，然后根據(jù)病情進行常規(guī)治療，并給與丹參酮II A磺酸鈉注射液lmg/Kg 體重，加5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，一天一次，治療周期為4周。再進行六分鐘步行實驗，記錄治療后平均六分鐘步行距離。試驗結(jié)果如圖I所示,治療前病人的平均六分鐘步行距離為260±45m,治療后病人的平均六分鐘步行距離為424±31m，P < 0. 01，有統(tǒng)計學意義。結(jié)論丹參酮II A治療四周能夠顯著提高肺動脈高壓病人六分鐘步行距離，明顯改善病人活動能力。實施例二 丹參酮II A治療四周后可以顯著改善肺動脈高壓患者呼吸困難及疲勞評分
一、病人信息
病人共10例，其中男性4例，女性6例，年齡17 62歲。二、入組標準
全部入組病人按照《ESC2009肺高血壓診治治療指南》診斷為肺動脈高壓患者，全部病人治療前超聲心動圖檢查肺動脈收縮壓均大于40mmHg。三、實驗方案
病人入組后讓病人利用Borg呼吸困難與疲勞評分表進行呼吸困難與疲勞評分(Borg評分)，記錄實驗前分值，然后根據(jù)病情進行常規(guī)治療，并給與丹參酮II A磺酸鈉注射液lmg/Kg 體重，加5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，一天一次，治療周期為4周。再進行呼吸困難與疲勞評分，記錄其分值。試驗結(jié)果如圖2所示,治療前病人的呼吸困難與疲勞評分為4. 9±0. 8m,治療后病人的病人的呼吸困難與疲勞評分為I. 1±0. 4m, P < 0. 01，有統(tǒng)計學意義。結(jié)論丹參酮II A治療四周能夠顯著改善肺動脈高壓病人呼吸困難與疲勞評分(Borg評分)，明顯改善病人活動能力，提高病人生活質(zhì)量。實施例三丹參酮II A治療四周后可以顯著增加慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者平均六分鐘步行距離
一、病人信息
病人共3例，均為女性，年齡46-62歲。二、入組標準
全部入組病人按照《ESC2009肺高血壓診治治療指南》診斷為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者，全部病人治療前超聲心動圖檢查肺動脈收縮壓均大于40mmHg。三、實驗方案
病人入組后進行六分鐘步行實驗(6MWT)，記錄實驗前平均六分鐘步行距離，然后根據(jù)病情進行常規(guī)治療，并給與丹參酮II A磺酸鈉注射液lmg/Kg 體重，加5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，一天一次，治療周期為4周。再進行六分鐘步行實驗，記錄治療后平均六分鐘步行距離。試驗結(jié)果如圖3所示,治療前病人的平均六分鐘步行距離為128 ± 25m,治療后病人的平均六分鐘步行距離為408±16m，P < 0. 01，有統(tǒng)計學意義。結(jié)論丹參酮II A治療四周能夠顯著提高肺動脈高壓病人六分鐘步行距離，明顯改善病人活動能力。
實施例四丹參酮II A聯(lián)合西地那非治療四周后可以顯著增加肺動脈高壓患者平均六分鐘步行距離
一、病人信息
病人共5例，男性2名，女性3名，年齡18飛I歲。二、入組標準
全部入組病人按照《ESC2009肺高血壓診治治療指南》診斷為肺動脈高壓患者，全部病人治療前超聲心動圖檢查肺動脈收縮壓均大于40mmHg。三、實驗方案 病人入組后進行六分鐘步行實驗(6MWT)，記錄實驗前平均六分鐘步行距離，然后根據(jù)病情進行常規(guī)治療，并給與丹參酮II A磺酸鈉注射液lmg/Kg 體重，加5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，一天一次。合用西地那非25mg/次，一天三次，治療周期為4周。再進行六分鐘步行實驗，記錄治療后平均六分鐘步行距離。觀察合用后病人藥物不良反應(yīng)。試驗結(jié)果如圖3所示,治療前病人的平均六分鐘步行距離為161 ± 36m,治療后病人的平均六分鐘步行距離為415±llm，P < O. 01，有統(tǒng)計學意義。病人無不良藥物反應(yīng)。結(jié)論丹參酮II A聯(lián)合西地那非治療四周能夠顯著提高肺動脈高壓病人六分鐘步行距離，明顯改善病人活動能力。無明顯不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽作為制備可提高肺血管疾病患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。
2.丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺血管疾病患者活動耐量藥物中的應(yīng)用。
3.丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺動脈高壓病患者活動耐量藥物中的應(yīng)用。
4.丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺靜脈高壓疾病患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。
5.丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺栓塞患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。
6.丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽作為制備提高肺血管疾病引起的右心衰患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求Γ6任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征是，所述的丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽單獨使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求Γ6任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征是，所述的丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽以藥物組合物的形式使用，所述的藥物組合物包括丹參酮II A或其藥物學上可接受的鹽以及藥物載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征是，所述的藥物組合物中還包括前列環(huán)素、內(nèi)皮素-I受體拮抗劑及磷酸二酯酶抑制劑及抗凝藥物中的一種或兩種以上的組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求Γ6任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征是，所述的丹參酮IIA或其藥物學上可接受的鹽與可藥用載體制備成口服制劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了丹參酮ⅡA或其藥物學上可接受的鹽作為制備可提高肺血管疾病患者活動耐量的藥物中的應(yīng)用。丹參酮ⅡA或其藥物學上可接受的鹽能安全有效的提高肺血管疾病患者活動耐量的藥物，而丹參酮ⅡA及其藥物學上可接受的鹽類與目前臨床上常用的治療肺血管疾病的常用藥物都可以合用，安全有效，價格便宜，極具市場前景。
文檔編號A61K31/58GK102961383SQ20121046280
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者王健, 陳豫欽, 盧文菊, 江倩 申請人:廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院, 廣州呼吸疾病研究所