可消除hs15起曇現(xiàn)象的組合物及其在藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明是一種可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物。組合物中包括脂溶性藥物、HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羥基化合物和水；組合物中HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：難溶性藥物:HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羥基化合物的重量比為0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量為水。將此組合物用于常見(jiàn)難溶性藥物注射液的制備時(shí)，所得制劑可經(jīng)受住100℃、30min及121℃8min滅菌，而未見(jiàn)起曇現(xiàn)象，確保了整個(gè)制備過(guò)程的可控性，避免了制劑滅菌時(shí)因?yàn)槠饡椰F(xiàn)象所帶來(lái)的一切負(fù)面結(jié)果；本發(fā)明公開(kāi)的組合消除了HS15的起曇現(xiàn)象，解決了HS15應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)中所存在的嚴(yán)重問(wèn)題。
【專(zhuān)利說(shuō)明】可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物及其在藥物制劑中的
應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，確切地說(shuō)是可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合及其在藥物制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]表面活性劑(surfactant),是指具有固定的親水親油基團(tuán),在溶液的表面能定向排列，并能使表面張力顯著下降的物質(zhì)。按極性基團(tuán)的解離性質(zhì)可以分為陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑。
[0003]在不同類(lèi)型的表面活性劑中，非離子表面活性劑在藥學(xué)中的應(yīng)用更為突出，尤其是聚氧乙烯型非離子表面活性劑，它的性能在很多方面都優(yōu)于其他類(lèi)型的表面活性齊?，其穩(wěn)定性高，不受強(qiáng)電解質(zhì)、酸、堿、鹽的影響，與其他表面活性劑相容性好；特別重要的是非離子表面活性劑毒性和溶血作用小，能與大多數(shù)藥物配伍。
[0004]然而，某些含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑存在溶解度開(kāi)始隨溫度上升而加大，到某一溫度后其溶解度急劇下降，使溶液變混濁，甚至產(chǎn)生分層的現(xiàn)象。這種由澄明變混濁的現(xiàn)象稱(chēng)為起曇，這個(gè)轉(zhuǎn)變溫度稱(chēng)為曇點(diǎn)。
[0005]這是由它本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)所決定的。在無(wú)水狀態(tài)下，聚乙二醇型非離子表面活性劑中的聚氧乙烯鏈呈鋸齒形狀態(tài)，溶于水化后醚鍵上的氧原子與水中的氫原子形成微弱的氫鍵，分子鏈呈曲折狀，親水性的氧原子位于鏈的外側(cè)，而次乙基(一CH2CH2—)位于鏈的內(nèi)側(cè)，因而鏈周?chē)∷埔粋€(gè)親水的整體。
`[0006]因?yàn)樾纬蓺滏I的反應(yīng)是放熱的，而且這種氫鍵結(jié)合力較弱，所以聚氧乙烯型非離子表面活性劑水溶液在溫度升高時(shí)，由于結(jié)合的氫鍵被破壞，使其親水性減弱，因而由原來(lái)的透明溶液變成白色混濁的乳濁液。
Solutol? HS 15，一種由BASF公司研發(fā)的極低毒性的現(xiàn)代高效能增溶劑，且已通過(guò)注射藥物應(yīng)用驗(yàn)證，該品已被收錄在德國(guó)藥典中。其優(yōu)勢(shì)總結(jié)如下:
低組胺釋放一術(shù)前無(wú)需使用抗組胺劑和類(lèi)皮質(zhì)激素；
低溶血作用；較高的生理耐受性；
高增溶能力一使低容量高劑量的注射成為可能；
低粘度，即使在高濃度時(shí)，亦可無(wú)痛給藥。
[0007]雖然Solutol? HS 15有著上述諸多優(yōu)點(diǎn)，但它也存在著極為嚴(yán)重的缺點(diǎn)，即將其用于需高溫滅菌的制劑中時(shí)，會(huì)產(chǎn)生起曇現(xiàn)象。因?yàn)閺幕瘜W(xué)角度講，HS15是一種聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，屬于聚氧乙烯型非離子表面活性劑，由于其自身結(jié)構(gòu)的原因，勢(shì)必會(huì)有起曇現(xiàn)象。
[0008]如果是工業(yè)化大生產(chǎn)中，HS15起曇現(xiàn)象可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果是:一批甚至連續(xù)幾批HS15相關(guān)制劑的報(bào)廢，不但造成企業(yè)人力、物力、財(cái)力等的多重不必要的損失，而且還導(dǎo)致HS15相關(guān)制劑制備過(guò)程中工藝的不可控性及合格制劑的隨機(jī)性。[0009]另外，HS15起曇現(xiàn)象還可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果是其應(yīng)用前景大打折扣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]針對(duì)HS15存在的上述嚴(yán)重問(wèn)題-起曇現(xiàn)象，本發(fā)明的目的是篩選可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物并將此組合用于以HS15為增溶劑的難溶性藥物滅菌制劑的制備。
[0011]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人提供如下技術(shù)方案:
一種可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合及其在以HS15為增溶劑的難溶性藥物滅菌制劑中的應(yīng)用。
[0012]本發(fā)明所提供的可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合，包括難溶性藥物、HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羥基化合物和水。
[0013]本發(fā)明所述組合中的難溶性藥物應(yīng)包括輔酶Qltl、脂溶性維生素(A、D、E、K)、尼莫地平、人參皂苷、前列地爾、環(huán)磷腺苷、阿昔洛韋、紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜樹(shù)堿、利巴韋林、葫蘆素等在內(nèi)的水溶性差，可以用HS15增容的藥物。
[0014]發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，采用此組合制備的輔酶Qltl、脂溶性維生素(A、D、E、K)、人參皂苷、前列地爾、環(huán)磷腺苷、阿昔洛韋、紫杉醇、多西紫杉醇、利巴韋林、尼莫地平、葫蘆素等注射液，將這些注射液分別經(jīng)100°c 30 min和121°C 8 min滅菌時(shí)，均未出現(xiàn)起曇現(xiàn)象。
[0015]本發(fā)明所述組合物，其中難溶性藥物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚 物:多羥基化合物的重量比為 0.001-2:1:0.5-5:2-20，余量為水。
[0016]作為優(yōu)選，難溶性藥物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:多羥基化合物的重量比為0.001-2:1:1-4:3-15，余量為水，作為更優(yōu)選，難溶性藥物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:多羥基化合物:水的重量比為0.001-2:1:1.5-4:3-10，余量為水。
[0017]本發(fā)明所述的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，其結(jié)構(gòu)式為EOn-POm-EOn，其為ABA型三嵌段共聚物，是一類(lèi)新型的高分子非離子表面活性劑。理論上，此類(lèi)基本結(jié)構(gòu)的化合物可以有無(wú)數(shù)種，其分子量從1000到7000以上不等，由適當(dāng)量的聚氧丙烯與適當(dāng)量的聚氧乙烯共聚成親水親油平衡值不同的化合物。作為優(yōu)選，定為EO76-PO3tl-EO76，即Pluronic 188(F68)。
[0018]本發(fā)明所述的多羥基化合物，包括葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麥芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000等中的一種或是幾種的混合物；作為優(yōu)選，所述組合物中的多羥基化合物定為木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600 ;作為更優(yōu)選，所述組合物中的多羥基化合物定為丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400 。
[0019]本發(fā)明所述的水可以是純化水、蒸餾水、注射用水、滅菌純化水、滅菌注射用水等中的一種。作為優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的水定為滅菌純化水或滅菌注射用水。
[0020]發(fā)明人研究還發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)采用本發(fā)明所述組合中的多羥基化合物或單獨(dú)使用聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物與HS15 —起制備的輔酶Qltl、脂溶性維生素、人參皂苷、前列地爾、環(huán)磷腺苷、阿昔洛韋、紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜樹(shù)堿、利巴韋林、尼莫地平、葫蘆素等注射液，經(jīng)100 0C 30 min及121°C 8 min滅菌時(shí)，制劑均會(huì)變渾濁，部分制劑中還會(huì)析出膠狀沉淀，即表現(xiàn)出非常明顯的起曇現(xiàn)象。而只有當(dāng)將本發(fā)明所述組合中的多羥基化合物與聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物合用時(shí)，用以制備的以HS15為增溶劑的上述注射液，經(jīng)100 V 30min及121°C 8 min滅菌時(shí)，未出現(xiàn)起曇現(xiàn)象。
[0021]本發(fā)明還提供上述可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合在以HS15為增溶劑的難溶性藥物口服液中的應(yīng)用。
[0022]本發(fā)明還提供上述可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合在以HS15為乳化劑的難溶性藥物注射用乳劑中的應(yīng)用。
[0023]本發(fā)明還提供上述可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合在以HS15為乳化劑的難溶性藥物口服乳劑中的應(yīng)用。
[0024]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:首次提出了消除HS15起曇現(xiàn)象的方案，關(guān)注了 HS15在實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用中易被大家忽視卻存在極大風(fēng)險(xiǎn)的起曇現(xiàn)象，使得與HS15相關(guān)的需要滅菌的藥物制劑在工業(yè)化生產(chǎn)中，切實(shí)符合了每一步工藝的可控性及制劑的均一性和安全性，避免了因起曇現(xiàn)象可能引起的一批甚至幾批制劑完全不可用、滅菌前后制劑含量、粒徑及粒徑分布變化巨大等的各種負(fù)面結(jié)果的出現(xiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0025]為了更清楚的理解本發(fā)明，以下結(jié)合發(fā)明人給出的依本發(fā)明的技術(shù)方案所完成的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0026]以下是本發(fā)明人給出的實(shí)施例，本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明保護(hù)范圍。
[0027]實(shí)施例1:以HS15增溶的無(wú)起曇現(xiàn)象的輔酶Qltl注射劑的制備(固定HS15:F68=1:
2(m/m)，多羥基化合物選擇不同量的丙二醇)
【權(quán)利要求】
1.一種可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物，包括難溶性藥物、HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羥基化合物和水，其特征在于:難溶性藥物:HS15:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:多羥基化合物的重量比
為 0.001-2:1:0.5-5:2-20，余量為水。
2.如權(quán)利要求1所述一種可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物，其特征在于:難溶性藥物包括輔酶Q10、脂溶性維生素、尼莫地平、人參皂苷、前列地爾、環(huán)磷腺苷、阿昔洛韋、紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜樹(shù)堿、利巴韋林、葫蘆素在內(nèi)的水溶性差，可以用HS15增容的藥物。
3.如權(quán)利要求1所述一種可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物，其特征在于:組合物中的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物是EOn-POm-EOn。
4.如權(quán)利要求1所述一種可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物，其特征在于:組合物中的多羥基化合物是葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000中的一種或是幾種的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述一種可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物，其特征在于:組合物中的水是純化水、蒸餾水、注射用水、滅菌純化水、滅菌注射用水中的一種。
6.一種如權(quán)力要求I所述的可消除HS15起曇現(xiàn)象的組合物的制備方法，其特征在于:稱(chēng)取處方量的輔酶Q1(l、HS15組成油相；量取處方量的F68、丙二醇和注射用水作為水相，兩相分別加熱至55°C ;待兩相中物質(zhì)完全溶解后，在磁力攪拌的條件下，將水相緩慢加入油相中，繼續(xù)攪拌20 min，注射用水 稀釋至30 mL，過(guò)0.22 μ m微孔濾膜，分裝，充氮?dú)?，加塞，密封，各處方的一半制劑?00°C、30 min的條件滅菌，另一半以121°C、8 min滅菌，即得。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK103800909SQ201210455793
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月14日
【發(fā)明者】鄧意輝, 程曉波, 王春玲, 王宇, 付強(qiáng) 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)