專利名稱：6-(5-吡啶基)-1,2,4-三唑并吡啶類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤化合物技術(shù)領(lǐng)域，涉及6- (5-吡啶基)-1，2，4-三唑并吡啶類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性疾病之一。近20年來，我國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷上升，腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例達(dá)220萬人以上，死亡約160多萬，在治患者600萬人以上。目前腫瘤的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療及藥物治療，但在很大程 度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有重要意義。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理有了更多的認(rèn)識(shí)，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新的成就，如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、PI3K抑制劑，mTOR抑制劑等。在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，一些激酶呈現(xiàn)高表達(dá)或過度激活。針對(duì)這一特點(diǎn)，已經(jīng)開發(fā)了吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗腫瘤藥物。但是，有些藥物應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，有些作用于單一靶點(diǎn)的藥物容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研發(fā)新的抗腫瘤藥物或同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物具有重要意義。文獻(xiàn)J. Med. Chem. 2011，54，1789-1811 報(bào)道，2_ 乙酰氨基 ~5~ (3~ 吡啶基)苯并噻唑類化合物具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其具有很好的抗腫瘤活性，但是其2-位乙酰基在體內(nèi)不穩(wěn)定，易水解，使化合物的活性下降。此外，苯并噻唑類
化合物有一定毒性。文獻(xiàn)J. Med. Chem. 2011, 54，5174-5184報(bào)道，用咪唑并噠嗪代替苯并噻唑，合成的化合物具有很好的抗腫瘤活性的同時(shí)，也具有很好的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性。但是，咪唑并噠嗪衍生物合成困難，生產(chǎn)成本高，溶解性也不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物及其制備方法和用途。該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性，可應(yīng)用于抗腫瘤的制備，而且其合成原料易得、合成方法容易實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種6-(5-吡啶基)-1，2，4_三唑并吡啶類化合物，該類化合物的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種6- (5-吡啶基)-1，2，4-三唑并吡啶類化合物，其特征在于，該類化合物的結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求I所述的6-(5-吡啶基)-1，2，4-三唑并吡啶類化合物，其特征在于，所述的R1為氫、乙?；颦h(huán)丙甲?；?，R2為甲氧基或氯。
3.如權(quán)利要求I所述的6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物，其特征在于，所述的取代苯基為單取代或雙取代的苯基，取代基為鹵素或甲基。
4.一種6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 中間體A與中間體B通過鈴木反應(yīng)得到6- (5-吡啶基)-1，2，4-三唑并吡啶類化合物，其反應(yīng)式如下
5.如權(quán)利要求4所述的6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物的制備方法，其特征在于，在PdCl2(pddf)催化下，將中間體A、中間體B與堿金屬鹽在溶劑中混合，其中中間體A與中間體B的摩爾比為1:1 I. 3，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌回流反應(yīng)I 5h，蒸出溶齊U，從反應(yīng)混合物中分離得到6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物； 所述的中間體A為2-甲氧基-3-磺酰胺基-5-溴吡啶或2-氯-3-磺酰胺基-5-溴吡啶；所述的中間體B為2-乙酰基-6-[1，2，4-三唑[1，5_α]并吡啶基]硼酸頻哪醇酯或2-環(huán)丙甲?；?6-[1，2，4-三唑[1，5_α]并吡啶基]硼酸頻哪醇酯。
6.如權(quán)利要求5所述的6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物的制備方法，其特征在于，所述的堿金屬鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或醋酸鈉，其與中間體A的摩爾比為1:1 5:1。
7.如權(quán)利要求5所述的6-(5-吡啶基)-1，2，4-三唑并吡啶類化合物的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、乙醇、水中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求5所述的6-(5-吡啶基)-1，2，4-三唑并吡啶類化合物的制備方法，其特征在于，所述的I摩爾的中間體A加入到5 IOL的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
9.權(quán)利要求I所述的6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物添加輔料制成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑或注射劑，其中每片或粒或支制劑中含有10 500mg的6-(5-吡啶基)_1，2，4-三唑并吡啶類化合物； 所述的輔料包括添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、潤滑劑、崩解劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6-(5-吡啶基)-1,2,4-三唑并吡啶類化合物及其制備方法和用途。該類藥物化合物結(jié)構(gòu)新穎、合成方法容易實(shí)現(xiàn)。該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性，可應(yīng)用于抗腫瘤的制備?？鼓[瘤細(xì)胞增殖活性測(cè)定表明，合成的化合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87的增殖具有明顯的抑制作用。
文檔編號(hào)A61K31/444GK102924450SQ20121043080
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月1日
發(fā)明者張三奇, 王曉朦, 梅其炳, 楊廣德, 呂社民, 邵藤, 陳建剛 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)